新版《药品注册管理办法》对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析

新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉中国医学科学院医药生物技术研究所药品注册管理办法国家食品药品监督管理局28号令2007年6月7B杂质B降解和工艺杂质结构A杂质A来源分子结构化学名称ID编号原料药的质量控制QBR包括以下几个问题原料药的质量标准是什么质量标准包括了所有影响药物制剂质量和生产工艺的药物属性测试吗质量标准中的分析方法适合其预定用途吗若有需要，是否经过验证可被接受标准限度的接受理由是什么原料药合成厂家应提供原料药质量标准包括测试项目，分析方法和标准限度）分析方法研究及验证的资料检测报告一般来说，原料药成分的鉴定至少需要一种专属性测试（红外光谱）或两种非专属性测试（紫外光谱,高效液相色谱）以确定其相同性干燥失重，炽灼残渣，重金属等测试需达到美国药典要求原料药的含量应控制在980B购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备；C委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备。美国FDA要求要用这样的化合物进行原料药的合成，必须以药品主卷（DMF）的形式，提供其质量控制数据、杂质种类及含量等信息。对原料药合成路线长短的相关要求FDA认为在制备工艺中，拟定的起始原料应当与原料药的最后中间体间隔多步反应；并且，在间隔的反应中应当有分离纯化的中间体。这样可以有效降低由于起始原料之前的制备工艺变更可能对原料药质量带来的负面影响。应当注意一个反应可能包括多个纯化步骤，但应当视为一步反应。如果工艺中对最后中间体进行分离纯化处理，那么合成最后中间体的反应可以看作一步反应，而游离酸（或游离碱）与盐之间的相互转化则不应看作一步反应。欧盟要求至少有一步化学反应（不包括成盐或精制）是在申报的企业生产，并且要在起始原料中确定一个关键原料，该原料也应在符合GMP条件的车间进行生产。化学药品技术标准规定对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准采用市售原料药粗品精制制备原料药采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的特别注意对于合成步骤较少，所用起始原料的结构复杂、合成和质控难度大的品种应提供充分、详细的起始原料生产工艺和过程控制资料。专注之二对关键中间体的质量控制提供的资料应能够表明如何通过研究确定了关键中间体、一般中间体，如何通过对中间体的不同控制实现过程控制，从而更好的保证终产品的质量包括中间体的纯化方法、内控质量标准、检验结果、对杂质谱的分析实例恩替卡韦恩替卡韦ENTECAVIR,商品名博路定是由百时美施贵宝公司研发的一种核苷类抗乙肝药物。该药于2005年3月29日在美国上市。2005年B、外周神经毒性可能聚乙烯类杂质可能会造成囊状细胞的退化外周神经毒性C、抗肿瘤效应油酸抑制体内过氧化物的产生干扰肿瘤细胞的生长（多西他赛等）D、抑制P糖蛋白活性影响药物转运E、少有发现肝毒性及肾、肺等不良反应高浓度、大剂量使用应关注各国药典对吐温80的质量控制部分项目油酸不得少于600,含量为标示量的900B20杂质A，C，E，F，G，H，I，L,M，N，O，P05杂质D和J之和05杂质B20杂质A，C，E,F,G，H，I，L，M，N，O,P05杂质D和J之和05未控制3N,NDIDEMETHYL3NFORMYLAZITHROMYCIN0303NDEMETHYL3NFORMYLAZITHROMYCINROTAMERB0503NDEMETHYL3N4METHYLPHENYLSULFONYLAZITHROMYCIN050其他任一杂质（非特定杂质）B20，杂质A、C、E、F、G、H、I、L、M、N、O、P05，杂质D和J之和05，其它任一杂质02；BP07和08均收载原料药标准，BP07标准与EP60相同，BP08标准做了很大改进，测定方法由等度洗脱改为梯度洗脱，B,阿奇霉素B杂质B0B敏感细菌引起的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作。C肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体所致的肺炎。D沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宫颈炎。E敏感细菌引起的皮肤软组织感染。缓释制剂急性中耳炎B本品达到B）CMAX/MIC10；（C）MIC值过大则难以达到上述要求；（D）峰浓度尽量在防“突变浓度”（MPC）以上。环丙沙星缓释片（CIPROXR开发商德国拜耳公司2002年12月13日美FDA批准环丙沙星缓释片（500MG规格）上市2003年8月27日又批准该公司环丙沙星缓释片（1000MG规格）上市。制剂学特点CIPROXR是一双层薄膜衣片含有速释（IMMEDIATERELEASE）和控释（CONTROLLEDRELEASE）两层。其中速释部分约占总剂量的35，迅速溶解并在上消化道吸收。控释部分约占总剂量的65，延长释放达到稳定的血浆水平。含有两种类型的环丙沙星，即盐酸环丙沙星和水合环丙沙星，这两种类型的环丙沙星在每一层的比例不同。每片CIPROXR规格为500MG含有500MG环丙沙星，其中2875MG为盐酸环丙沙星形式，2126MG为环丙沙星形式。药代动力学特点（人体药代参数）201420053563107256608916835651704479311108206041CIPROXR1000MGQDCIPROXR500MGBID15102510052566144806797187825215159043114023CIPROXR500MGQDCIPROXR250MGBIDTMAXHT1/2HAUC024HMGH/LCMAXMG/L结论达稳态时，缓释制剂CMAX高于普通制剂，TMAX相当，AUC等效。临床适应症环丙沙星缓释片500MG（CIPROXR【用法用量】口服500MG,每日一次,连服3天【适应证】用于治疗急性单纯性尿路感染。氟喹诺酮类缓控释制剂立题合理性的建议关注PK/PD模型的研究对于浓度依赖性的抗生素药效学参数为AUC/MIC和CMAX/MIC，一般要求前者大于或等于125，后者大于或等于10，如该类抗生素被开发成为缓释制剂，药效学参数即发生变化，特别是CMAX/MIC值会降低，结果可导致疗效降低而选择性压力增大，所以该类抗生素不适宜开发成为缓释制剂。耐药性缓释制剂的释放行为和体内药物代谢过程明显不同于普通制剂，组织内药物浓度较低，不能达到临床治疗所需要的冲击浓度和/或杀菌浓度，而是长期处于抑菌浓度的范围，易于诱导耐药性的产生。在开发一种抗生素的缓释制剂之前，建议检索相关文献或进行相应的临床研究确认普通剂型临床应用中的耐药情况。若该普通制剂在临床应用中耐药现象已经较为严重，则不宜开发其缓释制剂。适应症缓释制剂与普通制剂的药代动力学行为明显不同，局部组织器官的药物浓度差异较大，而临床上要求其局部组织器官的药物浓度必须达到治疗所需要的药物浓度。不能简单地将普通制剂的适应症全部转变为缓释制剂的适应症，而应根据自身的药代动力学和药效学研究结果来分析。一般缓释制剂的适应症较窄,作用比较局限。制剂技术所选用的制备技术应充分考虑临床治疗的需要求,处方组成、吸收部位等应有试验基础。如拜耳公司研制的盐酸环丙沙星缓释片的处方设计与经典的缓释制剂不同,其组成为35的速释部分和65的缓释部分，并采用了双层片制备技术。小结重点之一立题依据的评价已上市剂型信息的全面把握明确的目标改善安全性（减少不良反应的发生）；提高疗效；使用方便；简单的替代重点之二支持性研究的评价支持申请临床试验的研究设计与过程评价药物的理化性质研究、生物学性质研究，药代动力学研究，毒理学桥接研究等；支持研发目标的临床试验设计评价生物等效性试验、系统的临床试验。重点之三研究结果的综合评价服务于研发目的的综合分析安全性改善有效性保持或提高顺应性增加质量的提高溶出行为改善、均一性、稳定性提高新技术的使用必须以服务于临床为目标；验证性研究与探索性研究的有机结合；试验结果与研发目的的统一