米非司酮治疗子宫肌瘤的研究进展

米非司酮治疗子宫肌瘤的研究进展医学理论与实践2004年第17卷第1O期JMEDTHEORPRACVO117,NO10,OCT2004综述与讲述米非司酮治疗子宫肌瘤的研究进展杨彦温坚江苏大学第四人民医院妇产科,江苏省镇江市212001摘要米非司酮FEPRIST0NE,RU486是受体水平的抗孕酮药物,最先用于终止早孕但随着研究的不断深入,其临床应用不断扩展近年来,人们认识到子宫肌瘤的发生发展不仅与雌激素有关,而且与孕激素关系密切,因此,抗孕酮作用的米非司酮治疗子宫肌瘤引起广泛关注,其临床疗效的观察和作用机理的研究已较深入关键词米非司酮治疗子宫肌瘤自1981年由法国ROUSSELUCLAF药厂合成生产米非司酮以来,其临床应用得到不断拓展和深化米非司酮是作用于受体水平抗孕酮药物1985年BYGDEMAN和SWAHU首次证明米非司酮配伍前列腺素可显着提高终止早孕的效果,此后,临床上作为抗早孕药物广泛应用随着研究的不断深入,米非司酮亦用于紧急避孕,治疗子宫内膜异位症,子宫肌瘤等本文综述米非司酮在治疗子宫肌瘤方面的研究进展1米非司酮的药物动力学特征米非司酮是炔诺酮11一L3一二甲基一氨基一苯基衍生物,为受体水平抗孕激素药,口服吸收快,约15H达到峰值,半衰期为2530H米非司酮具有明显的首过效应,口服12H后血中代谢产物已可超过母体化合物米非司酮进入人体后,在细胞色素PASO酶3A4的催化下,发生去甲基化和羟基化作用,并最终代谢为单去甲基化物,双去甲基化物及羟基化物,以上3种主要代谢产物对人孕酮受体和糖皮质醇受体均有较大的亲和力L12米非司酮治疗子宫肌瘤的临床疗效自KAWAGUCID等L2J首先提出孕激素在子宫肌瘤的生长中也具有重要作用以后,MURPHY等L3J首次将孕激素拮抗剂米非司酮用于治疗子宫肌瘤,剂量为50MG/D,连用3个月,结果使肌瘤明显缩小之后又比较了3种不同剂量米非司酮5MG,25MG,50MG治疗子宫肌瘤的效果,各组连续服药3个月,结果所有患者均出现闭经,用药后肌瘤体积明显缩小,其中每天服用25MG组治疗效果最为理想,肌瘤体积缩小达50以上L李卫平等J用米非司酮25RAG,连服3个月治疗子宫肌瘤,结果肌瘤缩小本课题为江苏省应用基础研究指导性计划项目BJ200031646321536KETTEL等L6J观察了L0例米非司酮50MG治疗子宫肌瘤的效果,结果服药1个月后肌瘤缩小22,服药2个月后肌瘤49杨幼林等观察两种不同剂量米非司酮1OMG/D,20MG/D治疗子宫肌瘤,均连服L2周,结果LOMD组和20MG/D组肌瘤分别缩小414和430,组间无明显差异,认为米非司酮减半剂量仍有同样的缩小肌瘤的作用曾春英等比较了米非司酮125MG/D和促性腺激素释放激素激动剂GNRHA150PG/D治疗子宫肌瘤的有效性,结果发现,911米非司酮组和9O0GNRHA组肌瘤的体积缩小超过20,两组间无明显差异,但米非司酮组的复发率178明显低于GNRHA组的复发率400,且副反应少,因而米非司酮在治疗子宫肌瘤方面是一种安全有效的药物3米非司酮治疗子宫肌瘤的机制31抗孕酮作用MURPHY等L3J用米非司酮50MG/D治疗子宫肌瘤,连服3个月,对治疗后接受手术者肌层中的ER,PR进行检测,发现接受米非司酮治疗的肌瘤中的PR明显降低,而ER无变化,故推测米非司酮的抗肿瘤作用是通过直接抗孕酮作用实现的李卫平等L也认为米非司酮能使子宫肌瘤PR含量减少而对ER无影响SK9_的研究发现,米非司酮与PR的亲和力是孕酮的5倍,可优先占据PR,对孕酮起竞争性抑制作用米非司酮还使肌瘤组织中PRMRNA下降,抑制PR基因的表达,抑制PR的释放效应,阻断P与PR结合后产生的激素生物效应0,1132抗雌激素作用MCD0RU1ELL的研究表明,在某些情况下,大剂量的米非司酮可通过“非竞争性“医学理论与实践2004年第17卷第1O期JMEDTHEORPRACVO117,NO10,OCT2OO4机制产生抗雌激素作用国内王惠群等L13J的研究也发现口服米非司酮后子宫肌瘤中PR减少的同时,ER也随之减少33抑制子宫肌瘤组织中上皮细胞生长因子EGF基因的表达HERRISONWOOLRYCH等用PTPCR方法测定子宫肌瘤组织EGFMRNA,发现在黄体期子宫肌瘤内EGFMRNA明显高于正常子宫肌组织经米非司酮治疗后,肌瘤组织内EGFMRNA含量明显降低,说明雌孕激素同时存在时,EGF表达增强,米非司酮能阻止EGF基因的表达国内研究有类似结果51534对子宫动脉血流的影响REINSCH等_L6_观察了应用米非司酮25MG/D治疗子宫肌瘤3个月后子宫动脉血流的变化,以阴道彩色多普勒超声测量子宫动脉血流的阻抗指数RESISTIVEINDEX,结果全部患者子宫体积均明显缩小,血流阻抗指数升高,子宫动脉血流减少达40推测米非司酮能减少子宫动脉血流,这可能与肌瘤体积缩小和术中出血减少有关血管内皮细胞生长因子F是一种能促进血管内皮细胞生长,促使新的血管生成的细胞因子HYDERSM等L17研究表明,米非司酮可以降低子宫血管内皮细胞生长因子VEGF的表达,而且可以调节VEGFMRNA的表达子宫肌瘤患者常见非正常血流,肌纤维的增生有赖于增加的血流供应因此,米非司酮降低VEGF的表达和对VEGFMRNA表达的调节可能是米非司酮作用于子宫肌瘤的机理之一35对子宫肌瘤超微结构的影响KAWAGUCHI等提出孕激素在子宫肌瘤增长中有重要作用米非司酮作为孕激素受体拮抗剂能抑制肌瘤细胞的有丝分裂毕蕙等用米非司酮10MG/D,连服3个月治疗子宫肌瘤后手术切除子宫标本,常规切片,染色,光镜下与对照组比较观察,发现米非司酮可减少肌瘤细胞的有丝分裂相电镜下观察,米非司酮组平滑肌细胞细长呈梭形,核异染色质丰富,细胞器少,肌丝增多,并见较多胶原纤维而对照组平滑肌细胞体积大,核常染色质丰富,核仁明显,胞浆内细胞器丰富,肌丝及密斑清晰4展望子宫肌瘤为妇科最常见的良性肿瘤用米非司酮治疗可以使子宫肌瘤体积缩小,减少子宫血流,具有明显的F临床疗效,但停药后复发问题有待研究解决临床米非司酮可用于术前大的子宫肌瘤的治疗,以减小手术难度和减少术中出血对绝经期并发月经过多等症状的患者也可应用作用机理方面,英焕春等19】的研究证明,子宫肌瘤组织中BCL一2过度表达,FASL表达降低,P53表达率不高,推测子宫肌瘤的发生发展与细胞凋亡的过度抑制有关已知米非司酮能诱导子宫内膜腺体细胞,蜕膜绒毛细胞的凋亡【加,子宫肌细胞与上述两种细胞均有甾体激素依赖性,因此,抗孕酮作用的米非司酮与子宫肌瘤细胞凋亡的研究值得重视有深入研究的价值致谢本综述业经复旦大学医学院附属妇产科医院曹斌融教授审校,谨致谢忱,参考文献1HEIKIRDEIMO0CLINICALPHARMACOKINETICSOFMIFEPRISTONECLINPHARMACOKINET,1997,33172KAWAGUCHID,SUFUS,KONISHII,DMITOTICACTIVITYINUTERINELEIOMYOMADURINGTHEMENSTRUALCYCLEAMJOBSTETGYNOOL,1989,1606733MURPHYAA,KETTEL151,MORALESAJ,D02REGRESSIONOFUTERINELEIOMYOMATAINRESPONSETOTHEANTIPMGESTERTMERU486JCLINENDOCRINOLMCTAB,1993,765135174MKURPHYAA,MORALESAJ,D02REGRESSIONIFUTERINELEIOMYOMATOTHEANTIPROGTERONERU486DOSERESPONSEEFFECTFE/TILSTERIL,1995,6411875李卫平,严隽鸿,林其德,等米非司酮对子宫瘤组织中雌激素受体和表皮生长因子受体的影响中国实用妇科与产科杂志,2002,18130326KETTEL151,MU,VHYAA,MORALESAJ,D02CLINICALEFFICACYOFTHEANTIPROGESTERONERU486INTHETREALLLLELLTOFENDOMETRIOSISANDUTERINEFIBRAIDSHUMANREPROD,1994,9SUPPL1LL67杨幼林,郑淑蓉,李克敏,等两种不同剂量米非司酮治疗子宫肌瘤中华妇产科杂志,1996,31106246268曾春英,顾美皎,黄宏英促性腺激素释放激素激动剂与米非司酮治疗子宫肌瘤的临床对照研究中华妇产科杂志,1998,3384909SKAFARDFDIFFELENCESINTHEBLINDINGMECHANISMOFRU486ANDPROGESTER0NETOTHEPROGESTERONERECEPTORSBIOCHEMISTRY,1991,3045108291O周丽蓉,俞瑾,孙梅,等米非司酮治疗子宫肌瘤的临床疗效及机理探讨上海医药,1998,2163161L孙梅,朱国璋,周丽蓉,等米非司酮对子宫肌瘤组织中孕激素受体基因表达的影响中华妇产科杂志,1998,33422712MCDONNDLDP,GOLDMANMERU486EXERTSANTIESTROGENIEACTIVITIESTHROUSHANOVELP】DGESTER呻ERECEPTORAFORMMEDIATEDMECHANISMJBIOLCHEM,1994,269161194513王惠群,靳家玉米非司酮对子宫肌瘤及子宫肌层组织雌孕激素受体的影响中华妇产科杂志,200O,352798114HALTISONWOOHYEHMI,CHAMOCKJONESDS,SMITHSKQUANTIFICATIONOFMESSENGERRIBONUDEIEACIDFOREPIDERMALGOWTHINHUMANMYOMETRIULNANDLEIOMYONMUSINGVER8ETANSCRIPTASEP0LYRNERASEEHMNACTIONJCLINENDOERINOLMETAB,1994,784L17915杨幼林,郑淑蓉,张志文,等米非司酮对子宫肌瘤组织中表皮生长因子基因表达的影响中华妇产科杂志,1998,33138医学理论与实践2004年第L7卷第1O期JMEDFHEORPRACVO117,NO10,OCT2O0416REINSCHRC,MURPHYAA,MORALESAJ,ETTHEEFFECTSOFK1U486ANDLEUPROLIDEACETATEONUTERINEARTERYBLOODFLOWINTHEFIBNIDUTERUSAPROSPECTIVERANDOMIZEDSTUDYAMJOBSTETGYNECOL,1994,1706162317HYDERSMHUANGJC,NAWAZZ,ETREGULATIONOFVASCULARENDOTHELIALGROWTHFACTOREXPRESSIONBYESTWGENSANDPROGESTINSENVIRONHEALTHPERSPECT,2000,108105785579O18毕蕙,董颍,李克敏,等米非司酮对子宫肌瘤及内膜超微结构的影响中国妇产科临床,2000,1420120219英焕春,曲陆荣,品靖,等子宫肌瘤与细胞凋亡关系初探中国实用妇科与产科杂志,1999,158465466经验交流2O王云霞,李亚里,黄靖香,等米非司酮对离体子宫内膜细胞凋亡的影响现代妇产科进展,2O02,111333521BRENNERLISLAYDENODOESTROGENACTIONINTHEENDOMETRIUMANDOVIDUCTOFRHESUSMONKEYSDURINGRU486TREAHNENTHUMREPROD,1994,9SUPPL18222李瑞珍王振海,吴瑞芳,等米非司酮配伍米索前列醇抗早孕蜕膜与绒毛细胞凋亡及其调控基因的研究中华妇产科杂志,1999,345281283收稿日期20O4一O427编辑太行L“_中药治疗急性软组织损伤刘学良刘杰山东省临邑县中医院251500自1998年以来,我院采用中药内外兼治的办法,治疗急性软组织损伤早期肿胀218例,取得满意疗效现总结如下1临床资料本组218例,男142例,女76例年龄1652岁,平均38岁轻度肿胀者76例,中度肿胀者121例,重度肿胀者21例2治疗方法21中药内治以复元活血汤加减,药用酒大黄15G,柴胡15G,天花10G,当归10G,红花10G,穿山甲10G,桃仁12G,甘草6G轻度肿胀者用原方重度肿胀者酌情加大酒大黄用量,可用至3OG重度肿胀者酒大黄加量至30G,并酌加茯苓,泽泻局部皮温升高者酌加金银花,蒲公英,地丁疼痛剧烈者酌加乳香,没药每天1剂,水煎,早晚分2次温服22中药LA给金黄膏,药用天花粉100G,黄柏,姜黄,白芷,大黄各50G,厚朴,陈皮,苍术,南星各10G,共为细末,用时以凡士林8份,药散2份的比例调匀成膏,外敷患处,敷料绷带包扎,2D换药1次3治疗结果本组218例,治疗时间最短3D,最长1周,平均45D,均治愈用药3D肿胀,疼痛消失者163例,其中轻,中,重度肿胀者分别为73,90,0例用药5D肿胀,疼痛消失者29例,其中轻,中,重度肿胀者分别为2,24,3例用药7D肿胀,疼痛消失者26例,其中轻,中,重度肿胀者分别为0,8,18例4讨论闭合性软组织损伤,中医称之为“筋伤“,多为外来暴力所致明薛已正体类要指出“肢体损于外,则气血伤于内,营卫有所不贯,脏腑由之不和“内经日“气伤痛,形伤肿“临床表现为局部疼痛,肿胀,触痛,或还有皮肤