药物性肾损害

药物性肾损害山东中医药大学附属医院肾内科张维芪，病例1N李先生，50岁，铁路警察，平时很少看病，稍有头痛乏力就自行服用“索密痛”或APC1一2片，症状缓解后不再就诊。这种情况间断进行了10年。一月前因加班劳累，同时情绪激动，出现头昏，视物不清，恶心呕吐。入院检查，诊断为慢性肾功能衰竭。经及时治疗，病情平稳。长期维持透析治疗。病例2N陈女士，28岁，工程师。因产后无乳，求助于中医治疗，服用含有木通20克的中药10天后，出现颜面浮肿，尿少，经检查发现血肌酐升高明显，诊断为“急性肾功能衰竭。虽然及时给予血液透析及对症处理，但肾功能未完全恢复正常。病例3N李先生，61岁，既往健康。因周身不适，咽痛、低热按上感予以青霉素960万U，1次/D静脉滴注，3D后体温恢复正常，但仍有咽部不适，继续用药。第9D再次出现低热，腰背不适，关节酸痛，尿少、色深如茶，关节部位出现淡红色斑丘疹。两D后验尿蛋白、红细胞35个/高倍视野、白细胞515个/高倍视野、颗粒管型02个/高倍视野；血尿素氮15MMOL/L、血肌酐201MOL/L，提示有明显肾实质损害。遂停青霉素，限制入液量，予呋噻米100MG静脉滴注后，尿量稍有增加。第14D反映肾功能指标进一步恶化尿量80ML/D，血尿素氮28MMOL/L、肌酐380MOL/L同时出现胸闷、气短、恶心，时有呕吐。经腹膜透析等综合治疗抢救无效，1周后死于肾功衰竭。病例4N杨女士，65岁，因患慢性阻塞性肺疾病、肺心病急性加重期合并心力衰竭与型呼吸衰竭，接受吸氧、头孢唑啉静脉滴注50G/D，分2次用及氨茶碱、利尿剂等治疗。病情缓解后继续巩固治疗。于第16D再度出现尿少，尿蛋白、尿红细胞25个/高倍视野、尿白细胞48个/高倍视野，血尿素氮15MMOL/L、肌酐180MOL/L。停用头孢唑啉，但尿少进行性加重。3D后尿素氮升至26MMOL/L、肌酐268MOL/L，血钾57MMOL/L。给予地塞米松、微粒化活性碳爱西特、包醛氧化淀粉和利尿剂等，鉴于周身状态与病情未行透析治疗。病人于5D后死于肾功衰竭。常见的致肾损害的药物N内酰胺类头孢一代，二代，如头孢噻吩，头孢氨苄，头孢噻啶，头孢唑啉等N氨基糖甙类新霉素、卡那霉类、庆大霉素、妥布霉素、链霉素等N氨基核苷类多柔比星N多肽类多粘菌素B、E，杆菌肽、万古霉素N多烯类抗真菌药两性霉素N磺胺类磺胺及乙酰化磺胺N抗结核药对氨基水杨酸PAS、利福平N抗肿瘤药顺铂DDP、甲氨蝶呤MTX、氟尿嘧啶常见的致肾损害的药物N利尿药噻嗪类如氢氯噻嗪等，甘露醇N免疫抑制药环孢素AN血管紧张素酶抑制剂卡托普利N肾上腺素受体激动剂去甲肾上腺素N非甾体类抗炎药对乙酰氨基酚、非那西汀已逐步淘汰、吲哚美辛、保泰松、苯氧布洛芬、布洛芬、萘普生等N中药及提取物鱼胆、蝮蛇抗栓酶、铅丹、雷公藤、薪蛇酶、海藻、甘草、含马兜铃的中药如关木通等。N中西药复方制剂感冒通等药物致肾损害的常见原因N1物理性肾损害机械性损害渗透性肾损害N2化学性肾损害N自由基和脂质过氧化物致肾损害药物所致的抗原抗体复合物重金属及疏基N3生理性肾损害NPGS合成的抑制肾小球滤过度的下降肾血流量变化药物致肾损害的常见原因N物理性肾损害N1机械性损害如磺胺类药物，主要经肾排泄，排泄过程中浓度较高；如果尿液偏酸，其溶解度下降，就可能在肾小管、肾盂、输尿管或膀胱内析出结晶，产生机械性刺激和阻塞，从而引起结晶尿、血尿、管型尿、尿痛、尿少甚至尿闭等肾损害症状。物理性肾损害N2渗透性肾损害。如甘露醇。为渗透性利尿剂，用药早期一般无明显毒性，随着累积剂量增加和使用时间的延长，长期处于高渗环境中的肾小球、肾小管上皮细胞可能引起坏死，造成严重的肾损害。化学性肾损害N1自由基和脂质过氧化物致肾损害N多柔比星属于氨基核苷类物质，它能在体内代谢产生自由基和脂质过氧化物，使蛋白质结构改变，细胞膜和质膜发生脂质过氧化，从而造成肾小球上皮细胞病理改变及基底膜和上皮细胞构成的阴离子屏障减退，甚至消失、产生大量蛋白尿。化学性肾损害N2药物所致的抗原抗体复合物N研究表明利福平的毒性作用机制与利福平作为半抗原与血中的大分子物质结合后产生的利福平抗体所致的抗原抗体复合物有关，这种抗体多为IGM和IGG型,当其与肾脏结合时，在补体的介导下，导致肾小球肾炎或间质性肾炎。化学性肾损害N3重金属及疏基N有作者报道顺铂DDP的肾损伤程度与肾内铂的含量有关，而卡托普利的肾损害与其分子中含有疏基有关。生理性损害N1PGS合成的抑制N长期或大量使用非甾体类抗炎药NSAIDS可使肾脏合成PGS尤其是PGE1受到抑制，PGE1是肾脏的肾素血管紧张素调节介质，对肾血流动力学与机体水盐平衡至关重要。现在上市的多数NSAIDS都有减少肾脏PGS合成的作用，尤其以吲哚美辛，保泰松等环氧化酶COX非选择性抑制为著，易引发产生蛋白尿、管型尿、血尿、急性间质性肾炎，甚至发生肾乳头坏死，肾功能不全。生理性肾损害N2肾小球滤过度的下降N肾功能不全是ACEI的典型副作用，其中卡托普利引起肾脏损害除与药物分子中含有疏基有关外，与其扩张肾小球动脉而引起肾小球滤过率下降有密切关系。因此，使用ACEI后血浆尿素氮及肌酐值常增加，但一般115MG/DL，L研究证实，肾功能的一过性损害同肾脏低血压状态有关。生理性肾损害N3肾血流量变化大剂量使用袢利尿剂而致肾血流量过低，或者是其他药源性高血压致肾小球毛细血管内压力升高等肾脏生理改变均可能引发肾损害。药源性肾损害的病理类型及相关药物N急性肾小管坏死N急性间质性肾炎N肾小球病变N慢性间质性肾炎急性肾小管坏死相关药物由氨基糖苷类抗生素引起者最多，其次为头孢菌素类抗生素、两性霉素B和大剂量青霉素等。这些药物对近端肾小管上皮细胞具有直接毒性。急性肾小管坏死的病理表现N主要病理变化表现为近端肾小管上皮细胞变性、坏死、基底膜断裂及肾间质水肿。重者病变可延及远端肾小管，甚至累及肾小球。急性间质性肾炎相关药物青霉素类甲氧西林新青霉素1，青霉素、氨苄西林、苯唑西林新青霉素II）头孢菌素类抗生素头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定的过敏反应所致。其它抗感染药磺胺类、利福平、乙胺丁醇、万古霉素、卡那霉素、庆大霉素及非甾体抗炎药NSAIDS急性间质性肾炎基本病理改变N炎症细胞浸润、间质水肿和不同程度的肾小管上皮细胞损伤。N肾间质中炎症细胞浸润是主要病变，呈片状或弥漫性分布。浸润细胞以淋巴细胞和单核细胞为主，也可见噬酸性白细胞及浆细胞。肾小球病变相关药物NSAIDS、利福平、青霉胺和生物制品如马血清及疫苗。不同的药物引起的病理类型不同。利福平新月体性肾炎吲朵美辛、青霉胺和金制剂系膜增殖性肾炎、膜性肾病或新月体性肾炎。慢性间质性肾炎N慢性间质性肾炎长期服用NSAIDS、含马兜铃酸中草药。N肾组织病变主要为间质灶状纤维化和淋巴细胞、单核细胞浸润，肾小管灶状萎缩。免疫荧光检查显示肾组织中无免疫球蛋白和补体沉积。药源性肾损害的临床表现及治疗N急性肾功能衰竭综合征N急性间质性肾炎综合征N肾小球肾炎及肾病综合征N梗阻性肾病N氮质血症急性肾功能衰竭综合征原因N急性肾小管坏死如氨基糖甙类抗生素庆大霉素、丁胺卡那等。、N急性间质性肾炎如头孢菌素类抗生素N过敏性体克如青霉素急性肾功能衰竭临床表现N少尿、无尿、部分病例为非少尿型。N实验室检查显示血肌酐、尿素氮迅速升高，肌酐清除率下降，尿比重及尿渗透压降低。可伴有代谢性酸中毒及电解质紊乱。N少尿型急性肾衰患者如无有效治疗，常可死于急性肺水肿和高钾血症。N多数病例需以透析治疗血液透析或腹膜透析渡过少尿期。停用肾毒性药物后肾功能可逐渐恢复多于24周内，肌酐、尿素氮逐渐降至正常。急性间质性肾炎综合征N急性间质性肾炎综合征是药源性肾损害最常见的临床表现类型。不同药物引起的急性间质性肾炎病情轻重不一，临床表现多样，发病时间可在用药后即刻，也可在持续用药一段时间后出现症状。急性间质性肾炎综合征临床表现N临床表现全身过敏反应发热、皮疹、外周血嗜酸细胞增多。50的病例血清IGA，浓度可升高。部分患者还可表现为关节肿痛，淋巴结肿大等肾外脏器的过敏症状。典型的高敏二联征发热、皮疹和血嗜酸细胞增高见于1040的患者。青霉素、利福平及别嘌醇引起者可伴发溶血尿毒症综合征。急性间质性肾炎综合征临床表现N肾功能损害N约半数患者出现氮质血症，1/3表现为少尿型急性肾功能衰竭，1030的病例需进行透析治疗。除肾小球滤过功能损害外，还可有肾性糖尿、氨基酸尿和小分子蛋白尿等近端小管损伤的表现；也可有低渗尿、失钠及肾小管酸中毒等远端小管病变的特征。急性间质性肾炎综合征临床表现N尿检异常N3595的患者有血尿，有时呈肉眼血尿多见于应用于甲氧西林、别嘌醇或利福平者；约90的病例尿中出现嗜酸性白细胞；可有蛋白尿，但通常24小时不超过1克。急性间质性肾炎综合征临床表现N肾小球损伤N既往认为药物性急性间质性肾炎很少累及肾小球，但近年研究表明，急性间质N性肾炎可伴有膜性肾病、新月体肾炎，临床表现为典型的肾病综合征。急性间质性肾炎综合征诊断N肾活检是确诊的主要手段。主要病理变化N是肾间质水肿，淋巴细胞、单核细胞与嗜酸性细胞浸润，以及不同程度的肾小管变性、坏死和上皮细胞再生。N血、尿嗜酸细胞增多是诊断依据之一。N药物特异性淋巴细胞转化试验LTS明确致病药物。急性间质性肾炎综合征治疗诊断确立后应及时停用可疑致过敏药物，早期应用脱敏药或加用糖皮质激素，必要时用环磷酰胺。应用透析疗法可帮助患者渡过急性肾衰的少尿、无尿阶段。大部分病例可治愈，预后良好。肾小球肾炎和肾病综合征N生物制品如马血清和疫苗可引起免疫复合物性肾炎；青霉胺、金制剂在治疗类风湿性关节炎等疾病过程中可致膜性肾病。N临床上可表现为血尿、蛋白尿、水肿、高血压或肾功能减退等肾小球肾炎综合征，也可表现为典型的肾病综合征大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症和水肿。发生肾病综合征时可用糖皮质激素。梗阻性肾病磺胺结晶及过量维生素D、某些治疗如化疗中出现高尿酸血症导致的尿酸结晶引起的尿路结石，或应用二甲麦角新硷引起的腹膜后进行性纤维化均可造成梗阻性肾病。病变持续存在可出现慢性肾功能不全。氮质血症应用二性霉素B、环丙烷、氟烷或乙醚后可造成肾小动脉痉挛，肾血流量减少，肾小球滤过率下降，因而临床上可出现慢性肾功能衰竭，血尿素氮和肌酐升高。进入尿毒症状态应行透析疗法以替代丧失的肾功能。药源性肾损害的危险因素N1老年患者N2过敏体质N3脱水状态N4肾毒性药物并用N5药物剂量过大或疗程过长N6原有慢性肾脏疾病者引起肾脏不良反应的常见药物氨基糖苷类抗生素青霉素类抗生素头孢菌素类抗生素喹诺酮类抗生素磺胺类药物利福平非甾体类抗炎药造影剂利尿药中药关木通1氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类抗生素是所有抗生素中最易造成肾损害的一类药物。其肾毒性以新霉素最大，庆大霉素次之，卡那霉素与阿米卡星和庆大霉素相似，妥布霉素、链霉素稍轻。庆大霉素肾毒性反应发生率高达1126。临床表现N庆大霉素可在用药2天至3月内发生肾毒性反应，疗程超过10天者，肾损害发生率明显增高。N庆大霉素所造成的肾毒性往往因为症状出现缓慢，拖延时间较长、停药后病情继续加重，以致出现非少尿型急性肾衰，而易被临床医师忽视。其临床表现可概括为尿N一乙酰B氨基葡萄糖苷酶NAG增加应用庆大霉素后第2、3天升高，停药后第5天达高峰，17天方回到基础值。NAG酶升高为用药后的反应，而非停药指征。N近端肾小管功能减退低分子蛋白尿尿B微球蛋白含量增加，可伴氨基酸尿及糖尿N远端肾小管功能障碍低渗尿或等渗尿。肾小球滤过功能损害血尿素氮和肌酐升高，肌酐清除率下降。庆大霉素肾毒性的监测与预防用药后严密监测尿酶、尿常规及肾功能变化。严格掌握用药指征。对伴有脱水的老年患者、原有肾损害者不宜使用。应避免同时给予具有肾毒性药物。此外，在用药过程中剂量过大，疗程过长如超过10大都是不恰当的。2青霉素类抗生素临床表现肾损害表现一般用药714天后出现少尿或非少尿型急性肾功能衰竭，尿中可出现少量蛋白、白细胞、管型及嗜酸性粒细胞。大剂量青霉素可影响肾小管对钾的重吸收，故可导致低钾血症。个别病例，青霉素还可引起肾性尿崩症。发生急性间质性肾炎时，症状严重程度与剂量无关，病变大多可逆、停药后经恰当治疗可获临床痊愈。肾外表现可伴有发热、皮疹，关节疼痛等症状。实验室检查可显示血清1GE升高，末稍血嗜酸性粒细胞增多。治疗立即停药。应用糖皮质激素，可口服中等剂量3040MG/日KG泼尼松。总疗程一般不超过1月。严重少尿及氮质血症者应子透析治疗。3头孢菌素类抗生素N各种头孢菌素类抗生素均有不同程度的肾毒性，其中以头孢噻啶最大，头孢噻吩次之；头孢氨苄、头孢唑林及头孢拉定肾毒性较小或不明显。此类药物的肾损害机理多为直接肾毒性作用，其肾毒性与剂量有关。N如肾功能正常者应用头孢噻啶，每日剂量超过56G时即可引起肾功能减退及蛋白尿、管型尿。N小剂量肌注、肾小管刷状缘可发生病理改变。N大剂量肌注，肾小管便能出现大块坏死。N此类药物如用于己有肾功能损害、脱水、体克者，或与呋噻米、氨基糖甙类抗生素联用，可加重其肾毒性。由此引起的肾损害在停药后能够逆转。头孢菌素类抗生素还可因过致急性间质性肾炎。喹诺酮类抗菌药N诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星及依诺沙星等。N肾毒性反应轻。N表现为血肌酐轻度升高。可出现蛋白尿；少数病例尿中有结晶析出，常见于药物剂量偏大或尿呈中性使药物溶解度降低时。环丙沙星还可引起血尿、间质性肾炎，重者发生急性肾功能衰竭。氟喹诺酮类还可导致高尿酸血症。磺胺类药物（1）磺胺结晶梗阻性肾病产生血尿，肾绞痛，甚至急性肾衰。N2过敏性肾损害磺胺类药物在体内与血浆蛋白结合，起半抗原作用，引起过敏反应。此反应与药物剂量无关。肾组织病理改变主要为急性间质性肾炎以及坏死性血管炎，局灶或弥漫性肾小球肾炎等。临床上可表现为发热、皮疹、血尿、蛋白尿或肾病综合征，血中嗜酸性白细胞升高、此时应立即停药，应用糖皮质激素。N3血红蛋白尿磺胺类药可使先天性6磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的患者发生血管内溶血，出现血红蛋白尿。后者可直接损害肾小管上皮细胞或血红蛋白管型阻塞肾小管管腔而引起急性肾功能衰竭。利福平N利福平肾损害多在大剂量间歇疗法或停药后重新服用时发生。停药时间3日至10年不等。起病最旱可在重新服药后半小时，多为数小时或数日，也有迟至10日以后者。N利福平引起的肾损害为急性间质性肾炎和急性肾小管坏死。临床上可有“流感”样表现，腹痛腹泻等消化道症状，少部分患者出现四肢肌痛、气喘、胸闷等过敏性体克症状和体征；继之少尿无尿，进展至急性肾衰状态。可伴有贫血和血小板减少。N利福平相关的急性肾衰的诊断主要依据病史及临床表现。N在治疗上应立即停用利福平，并根据肾功能损害程度制定治疗方案。损伤较轻者给以支持对症处理后即可恢复；损伤较重者需行血液透析或腹膜透析治疗。透析一方面可清除机体代谢废物，另一方而能清除利福平及其代谢产物，有效促进肾功能的恢复。非甾体类抗炎药急性肾功能衰竭其原因可归纳为肾缺血和急性间质性肾炎。NSAIDS引起急性肾衰的特点多为少尿性，发生速度快有时在用药24H内发生，一旦停药肾功能迅速恢复到原有水平，一般不需透析治疗。急性间质性肾炎常发生于服用药物NSAIDS28个月之后，应用吲哚美辛、保泰松、布洛芬等药引起的急性间质性肾炎多伴有肾病综合征，停药112个月蛋白尿消失，肾组织病理学检查示病变主要位于肾小管和间质部位，表现小管上皮细胞变性，间质水肿和大量炎细胞浸润，而肾小球形态基本正常。免疫荧光检查阴性，类似微小病变肾病之特征。可伴有皮疹、发热、关节痛、嗜酸细胞增多等过敏现象。非甾体类抗炎药N水钠储留前列腺素就其生理功能而言可视为“利钠激素”。由于NSAIDS使前列腺素合成受抑制而产生抗利钠及抗利尿作用，此作用不被螺内酯阻断，能减弱利尿剂的作用。N高血钾症NSAIDS能减少肾素、血管紧张素及醛固酮产生，使血钾增高。N慢性间质性肾炎长期大剂量使用或滥用可N引起慢性间质性肾炎和肾乳头坏死。防治N伴有肾功能损伤者或高血压者慎用。对老年患者、高血压、心功能不全、脱水、严重感染或败血症、高血钾、高血钠或应用利尿剂、氨基糖甙类抗生素者应慎用或避免使用。N治疗前及治疗期间监测肾功能，一旦肌酐清N除率下降立即停药。肾功能衰竭者可考虑透析治疗。造影剂N造影剂的种类N造影剂根据其溶解性能可分为水溶性和脂溶性造影剂；根据其粘滞性可分为高粘滞性和低粘滞性造影剂；根据其渗透压可分为高渗、等渗和低渗造影剂；根据其解离状态可分为离子型和非离子型造影剂。N不同物理性能的造影剂有着完全不同的临床用途和差异明显的不良反应。不同造影剂的肾损害发生率高渗造影剂如离子型、单聚体的泛影葡胺发生率比低渗造影剂如非离子型、单聚体的碘海醇，碘普罗胺和碘帕醇和等渗造影剂如非离子型、单聚体的碘曲仑、碘沙醇均高；但低渗造影剂与等渗造影剂的肾损害发生率在不同的患者中是有差别的，如在无糖尿病和肾损害的患者中两类造影剂的的肾损害发生率相似，而在患糖尿病和（或）肾损害的患者中等渗造影剂肾损害的发生率低于低渗造影剂。造影剂肾损害的临床表现N造影剂致肾损害最常见的反应为血肌酐增高，升高LMG/D以上者占造影人数的12。轻者无明显症状，重者发生急性肾功能衰竭。临床表现可分为以下几点N急性肾衰造影后2248H内出现少尿、血肌酐升高。25天后进入多尿期，通常23周后恢复。非少尿型急性肾衰者预后较好。N在慢性肾功能不全的基础上血肌酐升高。N由于过敏反应、低血压状态引起急性肾功能衰竭，同时合并支气管痉挛，皮疹及外周血和尿中嗜酸性白细胞增加。N可有蛋白尿，血尿、旱期尿中有尿酸盐及草酸盐结晶，尿渗透压降低。N逆行尿路造影时因造影剂刺激使膀胱、输尿管粘膜水肿而一过性无尿。造影剂肾损害的发病机理肾缺血造影剂为高渗性物质14001800MOSM/L，含碘量高达37，注射后血浆渗量增高引起血管扩张，以后通过肾素一血管紧张素系统作用使血管收缩，肾血流量减少。同时，造影剂的高渗性还可致红细胞变形聚积并增加微循环血液粘度等因素也加重了肾缺血。造影剂肾损害的发病机理直接肾毒性造影剂对近端肾小管上皮细胞有直接毒性作用，可使肾小管上皮细胞CA一内流增加，胞内CA一浓度升高，细胞的骨架结构破坏导致细胞死亡。造影剂还可与小管细胞分泌的蛋白相互作用形成管型阻塞肾小管。过敏反应造影剂为过敏原，刺激机体产生抗体，引起全身过敏反应及肾脏的免疫炎性反应。氧自由基的损伤作用造影剂渗透性引起反应氧释放改变腺苷代谢，改变与氧自由基形成有关的花生四烯酸代谢。造影剂肾损害的防治N严格掌握造影适应证，对原有肾功能不全、脱水、多发性骨髓瘤、糖尿病及高尿酸血症者或老年人应尽量避免做造影检查。N造影前充分补液，造影结束时给甘露醇或呋塞米速尿，以扩张血容量，改善肾血流灌注、降低造影剂浓度，增加尿量、促进造影剂排泄。N碱化尿液，以增加尿酸盐的溶解。N造影剂肾损害的防治N发生急性肾衰时可行透析治疗。N应用渗透性利尿剂。甘露醇对造影剂肾损害有较好的预防作用，而呋塞米无此作用。其机制可能与甘露醇渗透性利尿、近曲小管碘浓度稀释及抗氧化作用有关。N血管扩张剂钙离子拮抗剂钙拮抗剂能够预防高渗造影剂引起的肾血流动力学变化。多巴胺于造影前一天晚上开始至第二天旱晨，给多巴胺3G/KGMIN1，静脉滴注，可预防肾损害。各种常用利尿剂的肾损害1噻嗪类利尿剂急性过敏性间质性肾炎或过敏性肾血管炎；有效循环血量减少，引起急性肾前性肾功能衰竭；长时间低钾血症，可导致低钾性肾病；糖耐量降低，血糖增高，加重糖尿病肾病；高尿酸血症，诱发痛风或引起间质性肾损害。各种常用利尿剂的肾损害N2襻利尿剂N急性过敏性间质性肾炎或过敏性肾血管炎；呋塞米与氨基糖苷类抗生素并用可加重后者肾毒性；低钾、低钠血症常见；应用不当，可使内分泌异常，引起或加重水肿。其原因多为低血容量使肾素一血管紧张素一醛固酮活性增强导