基于循证证据的OHSS预防策略

,基于循证证据的OHSS预防策略,目录,1234,OHSS概述及预测OHSS的干预措施OHSS的预防难点讨论及未来研究方向,OHSS是控制性卵巢刺激过程中的主要并发症之一,在ART患者中，中度/重度OHSS发生率为3%10%1在高危患者中(E22500 pg/mL)，发生风险可达20%2,一项2005年芬兰的研究数据显示，每周期重度OHSS的发病率为1.4%，平均3.3个周期的个体风险为2.3%3,4OHSS，卵巢过度刺激综合征；ART，辅助生殖1. Nastri CO, et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015 Apr;45(4):377-93.2. Gera PS, et al. Fertil Steril. 2010 Jun;94(1):173-8.3. Alper MM, et al. J Exp Clin Assist Reprod. 2009 Jun 10;6:3.4. Klemetti R,et al. Hum Reprod. 2005 Dec;20(12):3293-300.,ART周期中OHSS发生率不容忽视,轻度OHSS：20%33%中度OHSS：3%6%,重度OHSS：0.1%2%1,ICMART 2010：781626个ART周期中，0.5%的患者为重度OHSS(重度OHSS+住院,每例患者因OHSS这一并发症引起的费用分别为,1954美元(门诊患者)、10099美元(出院患者)31. Delvigne A, et al. Hum Reprod Update. 2002 Nov-Dec;8(6):559-77.2. Dyer S, et al. Hum Reprod. 2016 Jul;31(7):1588-609.3. Csokmay JM, et al. Fertil Steril. 2010 Jan; 93(1): 167-73.,发生率,重度OHSS,治疗)2额外花费,OHSS,OHSS的危险因素/预测指标1. 谢幸, 等. 妇产科学. 第8版. 2013. 359,2. Edward E. Wallach, M.D. Fertil Steril 2010; 94: 3894003. Boothroyd C, et al. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2015 Dec;55(6):523-34.4. Fiedler K, et al. Reprod Biol Endocrinol. 2012 Apr 24;10:32.,PCO/PCOS，多囊性卵巢综合征,AMH是OHSS的显著预测指标,系统性回顾提示，AMH是卵巢反应的更好预测指标，优于年龄、FSH、E2,和抑制素B等指标41. Gnoth C, et al. Hum Reprod. 2008 Jun;23(6):1359-65.2. Lee, et al. Hum Reprod 2008; 23:160167.3. Boothroyd C, et al. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2015 Dec;55(6):523-34.4. La Marca A, et al. Hum Reprod Update. 2010 Mar-Apr;16(2):113-30.,回归分析显示基础AMH水平可作为OHSS的显著预测指标3,AMH临界水平3.36 ng/mL预测OHSS的敏感度为90.5%，特异性为81.3%2,AMH1.26 ng/mL预测正常反应(获卵数4)的成功率达98%1,AMH是OHSS的显著预测因子,OHSS的高危人群,潜在PCOS患者,B超显示PCO征象的患者既往OHSS病史患者,33岁，体型瘦小的患者,E2高水平或hCG日的卵泡数过多患者AMH高水平患者,高危人群,Boothroyd C, et al. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2015 Dec;55(6):523-34.,目录,1234,OHSS概述及预测OHSS的干预措施OHSS的预防难点讨论及未来研究方向,OHSS干预措施的分类及循证证据,ESHRE 2016,OHSS预防的有效干预措施,01,患者百分比(%),30.7,100,20,30,5040,临床妊娠率,9.7OHSS发生率,11.0流产率,二甲双胍预处理组(n=411),OR=1.52(1.072.15)40.3,安慰剂组(n=405)证据等级：中等,OR=0.29(0.180.49)27.0,证据等级：中等,OR=0.76(0.431.37)13.9,PCOS不孕患者行 IVF/ICSI治疗前或治疗过程中添加二甲双胍预处理，不影响其活产率，但可提高临床妊娠率，并降低OHSS发生率和流产率证据等级：中等,OHSS，卵巢过度刺激综合征；PCOS，多囊卵巢综合征；ICSI，卵胞浆内单精子显微注射技术一项包含9项RCT的荟萃分析研究，共纳入PCOS患者816例，其中安慰剂组405例患者，二甲双胍组411例患者。二甲双胍给予时间：GnRH激动剂给药第一天或FSH给药前，直至hCG日Tso LO, et al. Fertil Steril. 2015 Sep; 104(3): 542-4.,二甲双胍预处理显著降低OHSS风险药物预处理,一项荟萃分析，纳入2项随机对照研究，共2570例ART患者，其中阿司匹林组(控制性卵巢刺激起始日给予阿司匹林100mg q.d直至妊娠)1575例，对照组995例，目的是评价阿司匹林等药物在预防OHSS中的有效性，主要评估指标为OHSS发生率，分析显示：相比安慰剂/无治疗组，阿司匹林可显著降低OHSS的发生风险(P=0.03)Guo JL, et al. Sci Rep. 2016 Jan 11; 6: 19093.,对照组更优,安慰剂 验 未治疗组更优,实 /,实验组,对照组,阿司匹林预处理显著降低OHSS风险药物预处理,患者百分比(%),20.97,一项纳入70例OHSS风险患者的随机对照研究，随机分为卡麦角林组(n=36)和对照组(n=34)，卡麦角林组自hCG日开始给予卡麦角林0.5mg q.d，持续8天；对照组无治疗，两组患者的年龄、BMI、窦卵泡数目、不孕原因、hCG日的E2水平均无差异。目的是评估卡麦角林对OHSS的预防作用OHSS风险：hCG日，E23000 pg/ml，12mm的卵泡数20个,卡麦角林可降低卵巢刺激过程中的OHSS发生率，且能提高受精率，不影响临床妊娠率和活产率,52.18,0,20,6040,对照组(n=32),卡麦角林组(n=36),OHSS发生率,0重度OHSS发生率,0早发型OHSS,受精率,临床妊娠率,每周期活产率,P=0.03120.588.33,P=0.02014.7,P=0.0238.82,8071.13P=0.001,P=NS15.8714.55,P=NS21.47,Kl N, et al. Avicenna J Med. 2015 Oct-Dec;5(4):123-7.,NS，不显著(P0.05),卡麦角林预处理显著降低OHSS风险药物预处理,纳入8项随机对照研究，共1660例OHSS风险患者，其中白蛋白静脉注射液组828例(取卵术后给予1040gm白蛋白)，对照组832例，评估静脉注射白蛋白在重度OHSS中的有效性和安全性，分析显示：相比安慰剂/无治疗组，静脉注射白蛋白可显著降低OHSS的发生风险(P=0.05)纳入3项随机对照研究，共495例OHSS风险患者，其中羟乙基淀粉(HES)静脉注射液组258例(取卵术后给予5001000ml 6% HES)，对照组237例，评估静脉注射羟乙基淀粉在重度OHSS中的有效性和安全性，分析显示：相比安慰剂/无治疗组，静脉注射羟乙基淀粉,静脉注射液组,对照组,安慰剂/未治疗组更优,静脉注射液组更优,可显著降低OHSS的发生风险(P=0.0006)Youssef MA, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Feb 16; (2): CD001302.,白蛋白和羟乙基淀粉显著降低重度OHSS风险药物预处理, 低剂量FSH可以有效诱导,PCOS患者排卵，进一步调,够避免过度刺激,IU50,首次 起始或既往周期采,低剂量 14 FSH递增方案，,的 剂量FSH不但能够诱导,刺激 患者排,降低OHSS风险的诱导排卵方案：,低剂量FSH递增方案推荐促性腺激素起始剂量 量为为37.5IU-50IU/d IU/d50%的 周期的起始剂量连续刺用 激至少 天后再增加剂量；能 增加的剂量不超过起始剂量 低 50%，可以降低卵巢过度PCOS 的风险 卵，进一步调整方案，可以使治疗更安全整方案，可以使治疗更安全Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril. 2008 Mar; 89(3): 505-22,OI方案,患者百分比(%),pg/ml,相比FSH常规方案，低剂量递增方案,显著降低轻度/中度OHSS风险,8.3%,49.0%,27.1%,25.0%,10.0%0.0%,20.0%,30.0%,40.0%,50.0%,60.0%,r-FSH低剂量递增方案,r-FSH常规方案,轻度/中度OHSS,单卵泡发育率,发生率一项随机对照研究，纳入既往克罗米芬刺激或克罗米芬联合FSH刺激失败的不明原因不孕症患者，分别使用常规FSH方案(n=48)和FSH低剂量递增方案(n=49)治疗，评估首个周期的治疗结局，主要评估指标：患者的卵泡发育率、血清E2浓度、轻度/中度OHSS发生率等K.Sengoku, et al. Human Reproduction. 1999; 14(2): 349-353,P0.05,533.5,1258.6,2000,400,600,1000800,1200,1400,hCG日E2水平,P0.001,OI方案,患者百分比(%),相比FSH剂量递减方案，剂量递增方案,OHSS发生率更低, 递增方案的单卵泡发育率高于递减方案，OHSS发生率低于递减方案，每周期妊娠率无差别 综合上述数据，更推荐患者使用低剂量递增方案,2.3,4.7,32,11,18.715.8,36,200,40,8060,低剂量递增方案低剂量递减方案,单卵泡发育率 OHSS发生率 每周期妊娠率,排卵率,多卵泡发育率,一项前瞻性、多中心、随机研究，纳入83名女性患者，随机分为低剂量递增方案(n=44)和递减方案(n=39)；连续治疗3个周期，评估CC(克罗米芬)抵抗的PCOS患者，低剂量递增方案与递减案的临床结局Christin-Maitre S, et al. Hum Reprod. 2003Aug;18(8)1626-31,OI方案,P0.000168.2,P=0.001,P=NS,P0.0170.351.3,P0.0001,降低OHSS风险的IVF降调节方案：拮抗剂方案替代激动剂方案,7个RCT研究，共纳入755例PCOS患者，比较拮抗剂和激动剂方案在PCOS中的应用，评估两个方案对临床妊娠率及OHSS发生率的影响145个RCT研究，共纳入7511例IVF/ICSI对象，比较拮抗剂方案和激动剂长方案，并进行了亚组分析使用GRADE证据分级，控制纳入,RCT质量，研究的主要结果为：LBR、OHSS；次要结果：OPR、CPR、流产率、周期取消率2RCT，随机对照试验；LBR，活产率；OPR，持续妊娠率；CPR，临床妊娠率1. Xiao J, et al. Gynecol Endocrinol. 2013 Mar; 29(3): 187-91.2. Al-Inany HG, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011 May 11: (5): CD001750,IVF方案,相比激动剂方案，拮抗剂方案OHSS发生率更低, 与激动剂方案比较，拮抗剂方案OHSS发生率更低(P0.00001),拮抗剂更优,激动剂更优,45个RCT研究，共纳入7511例IVF/ICSI对象，比较拮抗剂方案和激动剂长方案，并进行了亚组分析；使用GRADE证据分级，控制纳入RCT质量，研究的主要结果为：LBR、OHSS；次要结果：OPR、CPR、流产率、周期取消率Al-Inany HG, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011 May 11: (5): CD001750,IVF方案, 持续妊娠率对比无显著差异21. Xiao J, et al. Gynecol Endocrinol. 2013 Mar; 29(3): 187-91.2. Al-Inany HG, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011 May 11: (5): CD001750,激动剂更优激动剂更优,拮抗剂更优拮抗剂更优,相比激动剂方案，拮抗剂方案临床妊娠率、持续妊娠率无显著差异IVF方案 临床妊娠率对比无显著差异1,西曲瑞克 vs. GnRH激动剂激动剂更优加尼瑞克 vs. GnRH激动剂激动剂更优Ludwig M, et al. Arch Gynecol Obstet. 2001 Nov;265(4):175-82.,西曲瑞克更优加尼瑞克更优,一项荟萃分析，对比GnRH拮抗剂(西曲瑞克和加尼瑞克)与GnRH激动剂方案的OHSS发生率结果显示： 与GnRH激动剂方案相比，西曲瑞克能显著降低OHSS总发生率，且重度OHSS发生率降低4倍(OR=0.26, 95%CI:0.07, 1.01; P=0.05) 加尼瑞克 vs GnRH激动剂方案，两组OHSS总发生率/重度OHSS发生率相似(OR=1.13, 95% CI:0.24,5.31; P=0.9),拮抗剂选择：西曲瑞克显著降低OHSS发生率IVF方案,Gn初始剂量选择(IU),AMH(ng/ml),降低OHSS风险的Gn初始剂量选择FSH减量,PCOS患者AMH特点：PCOS人群的AMH水平显著增高,2.71,7.5,210,3,54,876,对照组,(n=196),PCOS患者,(n=39),P0.001,一项单中心回顾性研究，纳入235例行IVF/ICSI控制性卵巢刺激的女性患者，分为PCOS组(n=39)和对照组非PCOS患者(n=196)，比较患者应用个体化剂量Gn后的妊娠率、并发症、OHSS发生率等Fischer D, et al. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2016 Jun; 76(6): 718-726.,AMH水平(ng/ml),281,252,196,149,137,127,85,88,67,90,500,100,150,250200,300,19,FSH初始启动剂量与AMH水平的关系：AMH1500 pg/ml, BMI30)，其中全胚冷冻组58例，鲜胚移植组(培养48h后移植)67例，比较两组OHSS发生率、临床妊娠率、活产率等 全胚冷冻 vs. 鲜胚移植：OHSS无显著差异(OR=0.12，95%CI=0.01,2.29，P=0.16),DAngelo A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18;(3):CD002806.,全胚冷冻,OHSS预防的无效干预措施，但需要更多的思考,03,相比标准IVF周期，自然周期OHSS发生率无显著差异, 纳入多项随机对照试验，分为自然周期组和标准IVF组，比较两组OHSS发生率、临床妊娠率、周期取消率等 自然周期 vs. 标准IVF：OHSS无显著性差异(OR=0.19，95%CI=0.01,4.06，P=0.29),自然周期组,标准IVF组,