脑钠肽在心血管疾病中的应用

脑钠肽在心血管疾病中的应用200811202331自1956年KISCH和他的同事们报道豚鼠心房内存在内分泌腺后，人们开始了对心脏内分泌作用的研究和探讨。同年，HENRY等报道用球囊扩张狗的左心房可增加尿量。然而，直到1981年DEBOLD等的研究才证实了心源性激素的存在，他们将心房组织提取物注射到麻醉大鼠体内后心房压力下降，但尿中钠及水的排泄却增多。随后不久，JARCHO等描述了该心房组织提取物的氨基酸序列及其基因的核苷酸序列编码并将其命名为心房利钠肽（ATRIALNATRIURETICPEPTIE，ANP）。其后的深入研究又发现了一个结构相似但起源不同的心脏或内皮细胞产生的肽类激素家族利钠肽家族（NATRIURETICPEPTIDESYSTEM，NPS），其中包括在1988年首次报道的脑型利钢肽（BRAINNATRIURETICPEPTIDE，BNP）和1990年首次报道的C型利钠肽（CTYPENATRIURETICPEPTIDE，CNP）。晚近，SCHWEITZ等报道从绿色树眼镜蛇毒液中分离出NPS的第四位成员，一种38氨基酸相关肽类物质，并将其命名为树眼镜蛇属利钠肽（DENDROASPISNATRIURETICPEPTIDE，DNP）。目前NPS已被证实为调节血压平衡的重要内源性激素，它作为一个神经体液调节系统，因其可延缓而非促进心力衰竭的发生发展，故异于肾素血管紧张素醛固酮系统（RENINANGIOTENSINALDOSTERONE，RASS）和交感神经系统（SYMPATHETICNERVOUSSYSTEMS，SNS）等体内其他神经体液调节系统。现今这些肽类激素已广泛应用于心血管疾病的诊断与治疗中。在NPS中，BNP由于其生物学特性及重要临床应用价值，近年受到特殊关注，成为心血管领域研究热点。1988年，SUDOH和他的同事首次从豪猪脑内分离出一种新的肽类物质并将其命名为“脑利钠肽”，但此后研究证实人体内的BNP主要由心室肌细胞合成分泌，且以左心室合成为主，室壁张力及容量负荷增加都可促进DNP合成。第一节BNP的生物学特性一、结构、合成及分泌BNP是由32个氨基酸残基组成的多肽，具有NPS的共有特征，即含有由17个氨基酸通过两个胱氨酸残基之间的二硫键连接构成的环状结构。人类BNP基因位于染色体1P362。BNP反转录脱氧核糖核酸（CDNA）由1900个核着酸组成，含有3个外显子和2个内显于。在BNPCDNA的3端非翻译区有一段TATTAT重复序列，这个不稳定的重复序列导致BNPMRNA表达活性高，BNP合成、分泌呈爆发式。BNPMRNA表达产物为含134氨基酸的无活性BNP前原体（PREPROBNP），经裂解去除一个26氨基酸的信号肽，以含108氨基酸的BNP前体（PROBNP）形式分泌至细胞内。在心肌细胞内，PROBNP再裂解形成活性形式32氨基酸35KDABNP及无活性76氨基酸肽（AMINONTERMINALPROBNP，NTPROBNP）（见图761）。图761BNP在心肌细胞内的合成二、利钠肽受体利钠肽通过与利钠肽受体（NATRIURETICPEPTIDERECEPTOR，NPR）结合发挥生物学作用。目前已发现3型跨膜NPRA型（NPRA）、B型（NPRB）、C型（NPRC）（见表761）。NPRA和NPRB结构相似，在配体结合域有44同源性，属于鸟苷酸环化酶受体家族。它们通过环化鸟苷酸（CGMP）作为第二信使介导蛋白激酶、磷酸二酯酶以及离子通道等发挥利钠肽的生物学活性。NPRC是清除受体，无鸟苷酸环化酶活性，它通过抑制腺苷酸环化酶并激活磷脂酰肌醇通路，介导利钠肽的胞吞与溶酶体的降解。NPRA选择性与ANP、BNP结合，NPRB选择性结合CNP；NPRC则与ANP、BNP、CNP均可结合。目前尚未发现与BNP特异性结合的受体。表761利钠肽受体分布及结合配体情况受体分布亲和力NBRA肺、肾、肾上腺、心、脂肪组织、垂体、小脑和眼ANPBNPCNPNPRB肾上腺髓质、垂体、心和小脑CNPANPBNPNPRC交感神经、血管、肾、肾上腺、心、脑和垂体ANPCNPBNP三、BNP的调控NBP的体内调控机制与ANP不同。ANP的调控主要发生在激素分泌水平，在对刺激应答时从心房颗粒的储备中迅速大量释放，而BNP由于在心房、心室的储备少，当受到刺激时绝大部分通过爆发式全成来实现，因此BNP的调控发生在基因水平。BNP的分泌与心室的容量负荷和压力负荷密切相关，当心室负荷与室壁张力增高时，BNP分泌就会增加。一般情况下BNP来自于心房，其循环水平要比ANP低，但在一些心脏疾病中，如左室功能不全时，心室细胞发生表形修饰并二次表达些胎儿基因，此时心室成为BNP的重要来源，转而导致血BNP水平显著增高，达到或超过ANP的水平。四、BNP的清除人体BNP生物半衰期约为20分钟，而NTPROBNP半衰期明显长于BNP,约为60120分钟，因此NTPROBNP虽与BNP是等摩尔分泌，但前者血浆浓度较后者高210倍。BNP的清除有两种途径NPRC介导的胞吞和细胞内溶酶体降解，BNP较ANP对NPRC的亲和力低，因此其生物半衰期为ANP的78倍；含锌神经内肽酶（NEUTRALENDOPEPTIDASE，NEP）2411的降解。NEP是一种非特异性的利钠肽降解酶，体内多种组织均有表达，如血管平滑肌、肾、骨骼肌等，它与CNP的亲和力最高，与BNP亲和力最低。NEP和NPRC的组织分布提示，上述两种代谢途径不仅能清除BNP，而且在调节BNP局部浓度及生物学效应中起到重要作用。此外，肾脏对BNP清除也有微弱的作用。五、BNP的生物学作用（一）心血管作用外周和中枢神经系统的BNP具有拮抗RASS和SNS的作用，可抑制儿茶酚胺、血管紧张素、醛固酮和内皮素1等缩血管物质的合成；它可调节血管张力，降低血压，特别是在高容量负荷状态下；降低迷走神经传出冲动阈值从而抑制反射性心动过速和血管收缩，并能增加冠状动脉血流；增加心脏指数，降低心室舒张末期压力；巨有抑制血管平滑肌细胞、系膜细胞、纤维母细胞增生，改善左室重构的作用。（二）肾脏作用BNP具有强大的利钠、利尿作用。其可能机制为扩张肾小球入球小动脉，收缩出球小动脉，增加肾小球毛细血管内压，从而增加肾小球滤过率；减少集合管钠的重吸收和转运，增加钠的排泌；且抑制肾素、血管紧张素、醛固酮的分泌。（三）中枢神经作用BNP不能通过血脑脊液屏障，但能到达无血脑脊液屏障保护的中枢神经系统而发挥作用。BNP的中枢作用是其对外周作用的补充，它可降低脑干交感神经兴奋性，减少下丘脑血管加压素和促肾上腺皮质激素的分泌，还可抑制中枢性摄盐欲。第二节BNP的临床应用一、BNP在心力衰竭中的应用虽然近年来对心力衰竭（HF）的病理生理有了更深入的了解，因而治疗水平有了较大的提高，但对于HF的诊断及疗效的评估仍缺乏有效的客观指标。BNP因具有重要的病理生理学意义，可作为心力衰竭的血浆标志物，用于心力衰竭的诊断、危险度分层并指导治疗与判定预后。（一）BNP在HF诊断中的应用1BNP诊断症状性HFHF时，心脏容量负荷或压力负荷增加，心肌受到牵张或室壁压力增大，使血中BNP浓度增高，故可协助诊断HF。DAVIS等于1994年首先对BNP诊断HF价值进行临床研究，该研究对52例因呼吸困难急诊入院的病人进行病史、体征、胸片及血浆BNP水平评估，之后迸行放射性核素心室造影测定射血分数及以肺功能测定。研究结果表明，心力衰竭患者的BNP水平明显高于肺源性疾病患者，BNP诊断心力衰竭的敏感性为93，特异性为90。COWIE等在评估NPS对新出现的心力衰竭诊断价值的研究中，随机选择120名可疑新出现的心力衰竭患者进行盲法评估，结果显示ANP、NANP以及BNP均与心力衰竭具有相关性，但以BNP的敏感性、特异性最高，分别为97与84。但上述两项研究均采用早期的BNP检测方法。DAO等首次采用BIOSITE公司的BNPTRIAGE床旁快速定量检测BNP方法研究原因不明呼吸困难急诊入院病人250例，结果表明，BNP80PGML对心力衰竭的阴性预测值可达98。最近一项大规模、多中心、前瞻性、双盲临床试验进一步证实了BNP在诊断HF中的价值。该国际协作试验共入选1586例急性呼吸困难病人，采用BNPTRIAGE床旁快速定量检测BNP，由两名心脏科专家根据临床及辅助检查确立心力衰竭的临床诊断。结果显示，HF患者744例（47），BNP水平为（675士450）PGL；有HF病史的非心源性呼吸困难病人72例（5），BNP水平为（34士390）PGL；无HF病人770例（49），BNP水平为（110士225）PGL，各组之间差异具有统计学意义，0001。将BNP分界值定为100PGML，其判定心力衰竭的敏感性、特异性、阴性预测值以及准确性分别为90、76。89、83。而根据传统NHANES（NATIONALHEALTHANDNUTRITIONANDEXAMINATIONSURVEY）和FRAMINGHAM标准，诊断的准确性仅为67和73。若结合临床指标如气短、踝关节水肿或其他实验室检查结果，则BNP诊断HF的准确性可提高至90以上（见图762）。图762急性呼吸困难患者的临床评估步骤2BNP在诊断无症状性左室功能障碍中的应用临床上，无症状性左室功能障碍（PRECLINICSYSTOLICDYSFUNCTION，PSD）的发病率等于甚至超过症状性心力衰竭。一项对美国某城镇2042名居民的随机普查显示，HF的患病率为22，其中44射血分数正常，PSD（射血分数50）的患病率为49。无症状性左室功能障碍死亡率明显高于正常人群。研究表明PSD患者血浆BNP升高。MCDONAGH等首先报道使用超声心动图和利钠肽测定进行心功能障碍的人群筛查，该研究入选英国GLASGOW地区居民1252名，结果显示严重心功能障碍者（EF30）占29，其中50患者无症状。而无论是否有症状，心功能障碍者的血浆BNP水平均明显高于无心功能障碍者。但由于PSD患者的BNP增高不如症状性HF患者明显，且与正常人有部分重叠，故BNP对PSD的诊断价值稍逊于HF患者。三、BNP在心律失常诊断中的应用心律失常常伴房室收缩的不同步，从而导致室壁张力增大、腔室扩大，这种病理生理变化促进心肌分泌利钠肽。OHTA等检测有器质性心脏病的房颤（AF）、特发性AF以及健康人的血浆BNP水平，结果表明，AF患者BNP浓度明显高于健康者，而有器质性心脏病的AF患者的BNP又明显高于特发性AF患者。对AF患者进行复律并维持窦性心律7大后，BNP水平显著下降。非生理性VVI起搏器植入患者的血浆ANP水平和BNP水平明显高于生理性DDD、AAI起搏植入的患者，提示起搏模式可影响利钠肽的分泌。四、影响BNP浓度的其他因素以血浆BNP水平指导心源性疾病诊断、治疗时应充分考虑到其他因素对BNP浓度的影响。（一）年龄和性别对BNP水平的影响BNP水平随年龄增长而升高。新生儿BNP浓度是成人的2530倍，此后逐渐下降，3个月降至成人水平；60岁以上人群BNP随年龄增长而升高的幅度更大。同龄女性BNP水平高于男性。因此对于老年女性BNP水平轻度升高（100200PGML），不能轻易诊断为心源性疾病。（二）肥胖对BNP水平的影响如前所述，NPRC是NPS的清除受体。研究发现脂肪细胞中有丰富的NPRC，因此肥胖者即使存在高血压、心肌肥厚、心房扩大甚至HF，他们的血浆BNP水平亦较非肥胖者低。因此在心源性疾病，尤其是HF诊断中，肥胖患者可能出现假阴性。（三）心脏压塞和缩窄性心脏疾病对BNP水平的影响不少研究发现原先心功能正常的患者，可因心脏压塞或缩窄性心脏疾病而出现HF表现，但其血浆BNP水平往往正常。其可能机制在于心室负荷以及室壁张力增高是促使BNP合成、分泌的因素，而这类疾病患者的心腔的扩张受到限制。（四）肺源性疾病的BNP水平HF与肺源性疾病（如肺炎、肺气肿、肺栓塞）在老年人群中发病率均较高，且常常合并存在。左心功能较稳定的HF患者可能因肺源性疾病而出现急性呼吸困难，其BNP水平往往介于HF与非HF之间。因此对于出现急性呼吸困难，但血浆BNP浓度远低于诊断HF的水平时，应考虑到肺源性疾病的可能。不可否认，由于心功能恶化与合并肺源性疾病时BNP水平存在一定重叠，故BNP对上述两种情况的鉴别能力欠佳，如BNP水平低于100PG/ML（HF可能性小，仅2，见图762）或发病时BNP水平与基础状态时比较无明显变化，则支持肺源性呼吸困难。（五）肾功能对BNP水平的影响肾功能不全时，由于心房内压力和体循环压力升高、心室重塑、经肾脏清除以及NEP经肾脏排泄减少，血浆BNP水平可能升高，但由于BNP的主要通过NPRC介导的胞吞和细胞内溶酶体降解以及神经内肽酶降解两条途径，经肾脏排泄仅有微弱作用，因此肾功能对BNP浓度的影响相对较小。CATALIOTTI等研究指出，终末期肾功能衰竭患者的血浆BNP水平在正常范围，仅在合并心肌肥厚时升高。此外，虽然血液透析并不能清除血浆BNP，但透析后血浆BNP水平仍可下降1530，这与容量负荷降低有关。第三节BNP的测定一、标本采集由于BNP和NTPROBNP很少受体位改变和日常活动影响发生变化，故不存在日间波动，因此采血无需固定体位和时间。但糖皮质激素、甲状腺素、利尿剂、ACEI、受体阻滞剂、肾上腺素拮抗剂等都会影响血浆BNP的浓度，因此心衰患者应该在药物治疗前采血测定BNP的基础值。怀孕的最后三个月和分娩后即刻BNP水平亦可升高，但围月经期BNP无明显变化。BNP只能用EDTA抗凝血浆测定，NTPROBNP可以用EDTA或肝素抗凝血浆或血清测定，只是EDTA抗凝血浆测定结果要比后两者低10左右。NTPROBNP在血清、含APROTININ血清及EDTA抗凝血浆中25可稳定3天，4可稳定5天，20和70至少可稳定6个月。BNP在252小时即下降20，4可稳定8小时。因此采集标本后应尽快离心测定，以免测定结果受BNP降解的影响。二、测定方法IRMA法灵敏度和特异性高，且不需要分离纯化血浆，比RIA法快捷实用，但仍需花费536小时，不适用于全自动分析系统。ABBOTT公司推出的BNP试剂采用双单克隆抗体、微粒子酶免疫法（MEIA）在AXSYM仪上测定，每小时可以测定56份标本，BIOSITE公司的BNPTRIAGE用于床旁快速定量检测，以荧光标记的抗体为基础，一份单独样本只需15分钟即可得出结果。检测NTPROBNP主要有ROCHE公司的PROBNP试剂。采用双多克隆抗体、三明治夹心原理，运用电化学发光法（ECLIA）在ELECSYS2010上检测NTPROBNP，最小检测限可达06PMOLL。三、参考值范围由于在正常人群中BNP检测的研究较少，且各种BNP试剂尚未标准化，不同厂家试剂、不同测定方法所得结果迥然不同，故尚无普遍适用的参考值范围。多项临床试验将BNP值100PGML作为分界值，临床应用时可作为参考。性别、年龄、种族、肾功能、肥胖和甲状腺功能等都可能影响BNP或NTPROBNP的浓度，对于上述人群应该分别建立无心衰时的正常参考值范围。第四节治疗一、BNP治疗HF的临床研究BNP是一种生物活性肽，属心脏神经激素调节因子，其有益的生物学效应使人们设想可用于治疗HF。1991年YOSHIMMA等首先报道人体静脉注射人工合成BNP的研究结果。8例正常人与7例HF病人平均动脉压分别为（87土6）MMHG与（102士7）MMHG分别接受BNP01UG/（KGMIN）静脉滴注，结果两组病人的肺毛细血管压力、全身血管阻力均下降，而每搏指数则增加；且后者尿量与钠、氯排泄量明显增加。作者认为这可能与用药前HF组患者的平均动脉压高于对照组且用药后并未下降有关。这一前期研究提示BNP可用以治疗HF。MARCUS（1996）对20例平均射血分数20与平均动脉压868土21MMHG的HF病人进行双盲、安慰剂对照交叉试验，用递增法给予BNP0003，001，003与01UG（KGMIN），静滴90分忡，连续2天结果显示，平均肺动脉压、肺毛细血管压、右房压与平均动脉压进行性下降，而心脏指数显著增加，但心率并无改变；用安慰剂治疗组未出现上述效应，在用药后头12小时内尿量与钠排泄量增加，但比试验前反而减少，在较大剂量时有6例出现低血压与窦性心动过缓。本试验再次证实BNP对急性HF有良好的血流动力学效应，但也发现HF病人肾脏对BNP反应减弱，这可能是入选病人血压偏低，用BNP后又进一步降低，致肾脏血流量降低之故。这与正常人中试验显示BNP有钠利尿作用是不同的。二、BNP与其他抗HF药物的比较1多个研究对多巴胺、多巴酚丁胺、米力农、硝酸甘油静脉注射与人工合成BNP（NESIRITIDE）进行了比较研究，BNP剂量为0015UG（KGMIN）N103；0030UG/（KGMIN）N100，对照组的药物剂量由医师酌定。结果显示两组病人症状缓解率相同，但对照治疗组比低或高剂量BNP组发生低血压者较少，其他副作用与21天死亡率两组相似。2VMAC试验入选489例级HF患者，随机使用NESIRITIDE2UGKG静脉注射，继之以001UG/（KGMIN）静脉滴注，另两组分别为硝酸甘油组与安慰剂组，治疗3小时后，BNP组PCWP较另两组显著降低，并使56患者血流动力学参数维持理想水平，且疗效持续存在，而硝酸甘油组则需加大剂量。耐受性分析表明，BNP组头痛、低血压、腹痛的发生率低于硝酸甘油组。三、NESIRITIDE皮下注射研究CHEN等对级的HF患者随机分为NESIRITIDE组（10UGKG皮下注射，每12小时注射一次，共5次）与安慰剂组。结果显示前者收缩压下降，心输出量明显升高，且出现钠利尿作用。但1例在接受第5次皮下注射后出现血管迷走反射，余无不良反应。FUSION研究对210例失代偿HF患者在门诊进行对比治疗研究，一组为标准治疗组，一组为标准治疗加NESIRITIDE1UGKGIV0005UG（KGMIN）静脉滴注或2UGKGIV001UG/（KGMIN）连续静脉滴注46小时，每周1次，共12周。结果显示NESIRITIDE2UGKGIV001UG（KGMIN）治疗组的射血分数较标准治疗组显著升高。对高危患者进行亚组分析发现NESIRITIDE组的心血管事件发生率显著下降、生存期延长、再住院率显著减少。NESIRITIDE组的不良反应发生率很低（1）。另一门诊治疗2年的研究也证实NESIRITIDE明显减少再住院率。四、NESIRITIDE的副作用、适应证与推荐剂量本药最常见的不良反应为剂量依赖性的低血压与血清肌酐。长时期输注后少数病人可出现心率增快或减慢、胸闷、头痛、腹痛、头晕、焦虑、恶心、呕吐。本药目前仅应用于急性或慢性失代偿期HF患者，禁用于收缩压90MMHG的HF患者与缩窄性心包炎、心脏压塞等静脉回流受限的疾病。2005年7月发表的对3个随机研究的荟萃分析显示，接受NESIRITIDE次注射治疗者30天死亡率比对照组高，且病人出现剂量相关性血清肌酐升高现象。故由BRAUNWALDE主持的专题讨论会建议本药适应证应限于急性失代偿期心衰伴呼吸困难患者，且应住院治疗。并同时指出，本药治疗对HF患者的死亡率影响目前尚不清楚，有待进一步研究。本药目前仅限于静脉制剂，可用于弹丸式注射、持续静脉滴注或皮下注射，推荐剂量为2UGKG静脉注射，继以001UG（KGMIN）静脉滴注，3小时后根据病情调整剂量。一般用药后15分钟显效，消除半衰期为18分钟，药效至少可持续4小时。肾功能不全患者无需调整剂量。本药不宜与其他药物在同一静脉通路内使用。用药过程中应连续监测血压、心律与全身反应。NESIRITIDE治疗失代偿期HF的有效性与安全性已在十余项临床试验中得到证实。为方便临床应用，国外正在研制无针头给药装置与口服制剂，在此同时大规模长期用药研究亦在进行中，以评价本药对HF病人长梁预后的影响，无疑随着循证医学研究的发展，NESIRITIDE在HF治疗中将发挥更大的作用。第五节结语BNP主要由心室肌细胞合成、分泌，其测定相对简便、快速，其测定对HF、ACS、心律失常等心源性疾病的诊断、危险度分层、指导治疗、预后评估等方面均具有重要意义，因此在心血管领域得到越来越广泛的研究与应用。但仍有问题亟待解决，其中最重要的是至今尚无统一的血浆BNP浓度正常参考值及其诊断各种心源性疾病的界值；不同检测方法的测定结果差异较大，尚无BNP或NTPROBNP分析系统校准的一级参考物质。此外，还需认识到BNP并不是特异性的心源性疾病的诊断工具，不可能取代超声诊断，临床工作者还需结合病史、体征和辅助检查来综合判断。BNP作为一种心脏神经激素调节因子，其有益的生物学效应业已应用于临床治疗失代偿期的HF病人，多项临床试验已证实其有效性与安全性，正在开展的大规模长期临床研究将评价NESIRITIDE治疗对HF病人长期预后的影响。3BNP在诊断舒张功能不全中的应用HF包括收缩功能不全（SYSTOLICHEARTFAILURE，SHF）和舒张功能不全（DIASTOLICHEARTFAILURE，DHF），其中DHF占HF的4050，由于缺乏心脏肥大和特异性的DHF的超声诊断标准，其诊断难度大于收缩功能不全，故临床误诊率、漏诊率较高。一系列小规模临床研究证实BNP在DHF诊断中的价值。在一项大规模的临床研究（BREATHINGNOTPROPERLYTRIAL）中，无HF组BNP平均水平为34PGML，DHF组为413PGML，而在SHF组为821PGML。将BNP分界值定为100PGML，其判定DHF的敏感性、阴性预测值以及准确性分别为86、96、75。DHF组与无HF组的BNP水平具有部分重叠，特别是老年女性患者。正常老年女性的BNP水平常100PGML，且老年女性患者DHF的患病率较SHF高，故以100PG/ML作为判定DHF的分界值可能过低，有待进一步研究以判定DHF的最佳分界值。4BNP与NTPROBNP在诊断HF中的比较NTPROBNP是BNP前体裂解后与BNP等摩尔分泌的无活性物质，因其半衰期明显长于BNP，故血浆浓度亦明显高于后者。对于BNP和NTPROBNP在HF中的诊断价值目前尚存在争议。LAINCHBURY等对NTPROBNP、BNP诊断HF的价值及分界值进行研究，入选急性呼吸困难患者205例，分别采用BIOSITEBNPTRIAGE、ROCHEASSAY测定BNP和NTPROBNP，结果显示BNP和NTPROBNP具有高度相关性（R0902，P00001），在该研究中BNP分界值定为208PGML时敏感性、特异性最佳，而NTPROBNP分界值定为340PG/ML时敏感性、特异性最佳。FISCHER等研究亦证实了BNP和NTPROBNP在HF诊断中的高度相关性。但亦有学者认为由于BNP的血浆半衰期明显短于NTPRONNP，故可能更能反映即时的心室压力状态，而且由于NTPROBNP经肾脏排泄，故在肾功能不全时对HF的诊断将受到影响。（二）BNP在心力衰竭预后评估及危险分层中的应用由于血浆BNP水平与左室舒张末期压力呈正相关，而后者是导致心力衰竭症状如呼吸困难、水肿等的主要病理生理变化，因此BNP水平与纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级密切相关（见表762）表762BNP与NYHA心功能分级关系级别NYHA分级标准血浆BNP浓度（PG/ML）正常人80级心脏有痴患但无明显症状，无运动限制15216级劳累时有轻度症状，休息时无症状33225级劳累时有严重症状，轻微劳动时有症状，休息时无症状59031级休息时有症状96034虽然NYHA心功能分级可反映HF的严重程度，但其主观性强，干扰因素较多，特别是对于有活动障碍的患者无法进行心功能评估，因此BNP作为一客观指标在HF的预后评估及危险分层中具有重要作用。COHNJN与KELLYTL等在HF预后指标的评估中发现，血流动力学指标对于HF的心脏事件的预测作用差，而血浆BNP水平则有较强的预测作用，血浆BNP水平与HF患者活动能力有相关性，是心功能恶化的强预测因子。HARRISON等对325例因急性呼吸困难就诊的HF患者随访6个月，结果表明，患者BNP水平高，则HF预后差。就诊时BNP480PGML的病人，在6个月内因HF再次入院或死亡的发生率高达42；而BNP230PGML的患者上述情况发生率仅为2。HF患者50死于心律失常而非泵功能恶化，目前安装植入性心内除颤器（ICD）是最有效的预防HF患者猝死的方法，为使这一昂贵的装置得到最合理的利用，应对HF患者进行猝死危险评估。研究表明HF患者的血浆BNP水平受泵功能障碍及电生理不稳定的双重影响。BERGER等对452例射血分数M35的患者随访3年，发现BNP水平是猝死的独立预报因子。TSUTAMOTO研究发现血浆BNP水平升高为心脏性死亡或再次入院的独立危险因素，BNP每升高10PGML，心脏病死亡危险将增加4。因此采用BNP检测对HF患者进行危险度分层，并可作为植入ICD的辅助参考指标。（三）BNP在指导HF治疗中的应用日前虽然尚无监测BNP指导HF治疗的指南，但不少临床研究在这方面进行了探讨。MURDOCH等报道了BNP指导轻中度HF治疗的小样本临床研究，其中以BNP指导治疗组治疗后的血浆BNP水平、心率、HF治疗所需药物均明显低于对照组。TROUGHTON等将69名心功能级的患者随机分为NTPROBNP指导治疗组和临床评估指导治疗组，平均随访95个月后，NTPROBNP组的心血管事件（死亡、住院、急性心功能不全）的发牛率明显低于临床评估组，前者首次心血管事件的发生时间亦较后者明显推迟。故该研究者认为对高BNP水平的高危NF患者进行积极治疗可改善预后。而对于BNP水平高而且充分抗NF治疗后BNP水平无明显降低的HF患者，则应考虑进行更加积极的治疗，如心脏移植或使用心脏辅助装置。晚近，一项对终末期HF患者接受心脏辅助装置治疗的研究显示，由于心脏辅助装