酶制品与医药原料高技术产业化项目可行性研究报告

贵州华德斯生物制药有限公司酶制品及医药原料高技术产业化项目可行性研究报告建设单位贵州华德斯生物制药有限公司法人代表高德勇实施时间2010年10月2012年6月联系人石玉城联系电0一0年二月二十八日目录1总论11概述111项目名称、主办单位及负责人112承办企业概况113项目提出的背景、投资的必要性和经济意义114项目的技术支撑12编制的依据和原则121编制依据122编制原则13项目研究的工作范围与分工14项目研究简要结论141项目研究的主要内容142主要技术经济指标143项目综合评价及结论2需求预测及市场销售21需求预测211产品性能及用途212原料药的市场现状213国内外市场需求预测22市场销售221市场运营原则222竞争策略223销售方式及步骤224销售预测3产品方案及生产规模31建设规模32产品方案33主要建设内容34质量标准35包装方式4工艺技术方案41工艺技术方案的选择411工艺技术的选择412工艺技术方案的比选413总体技术方案42生产工艺流程421医药原料的工艺流程422酶制品的工艺流程5原材料、燃料及公用系统的供应51主要原料、辅助材料、燃料的品种、规格、年需用量、来源511原辅材料、包装材料消耗512主要原辅材料供应513原材料消耗514燃料及动力消耗52公用系统供应和消耗6厂区建设条件61厂区概况611建设地点612厂区概况62公用工程及辅助设施63交通道路7工程设计方案71设计原则72项目设计范围73设计方案731主要建筑物的建筑特征及结构设计732特殊基础工程的设计733建筑材料74工艺741产品742主要设备选型附主要工艺设备一览表743车间布置744车间消防、职业安全卫生、三废处理与排放设计方案说明745工艺人员编制75总图运输751厂区概况752总平面布置753竖向布置754交通运输755贮运设施与贮运周期756公用辅助工程76供电及电信761供电工程762供电电源及负荷等级763负荷容量764环境特征765供电方案766动力配电767照明配电768防雷接地769节能措施7610通讯、火灾报警及联动系统77暖通设计771空调设计772通风除尘设计773真空、空压设计774供热设计78土建设计781设计依据782设计要求783建筑、结构设计8环境保护81基本情况811厂区地址环境现状812设计依据813环境保护标准82污染物情况821污染物的种类、主要有害成份、排放量822排放方式和方向83综合利用与治理方案831综合利用与回收方案832预期达到的效果84环保监测设施方案85环保投资9职业安全卫生91设计依据92基本情况921厂区自然条件922厂区四邻情况93工程建设的安全卫生要求931工程中主要危害的分析932职业安全卫生所采取的主要防范措施94工业卫生95职业安全卫生教育96预期效果及评价10消防101设计依据102基本情况103消防设施规划1031建筑1032总图1033消防给水1034电气消防1035暖通、空调消防1036工艺11节能111设计依据112节能措施综述12劳动定员121车间班制、定员1211车间班制1212生产劳动定员122体制13项目实施规划131建设工期和进度安排132建设工期各阶段目标133建设期管理14项目经济分析141项目投资估算及资金筹措1411项目总投资1412投资使用方案1413资金筹措方案1414借款偿还计划142财务分析1421编制依据1422财务评价基础数据与参数选取及有关说明1423销售收入估算1424税金估算1425原材料及辅料1426燃料动力费用1427工人工资及福利费用1428固定资产折旧费1429无形及递延资产摊销费14210修理费14211利息支出14212其他费用估算143经济分析1431利润1432利润分配1433盈利能力分析1434偿债能力分析144项目风险分析1441物价的变动1442投资费用的变动1443经营成本的变动1444工艺技术的变化1445生产产品数量的变化1446建设工期的变化1447新材料和新产品的出现1448生物安全性的风险145社会效益分析15评价及结论财务分析表格贵州华德斯生物制药有限公司酶制品及医药原料高技术产业化项目可行性研究报告1总论11概述111项目名称、主办单位及负责人项目名称酶制品及医药原料高技术产业化项目建设单位贵州华德斯生物制药有限公司项目负责人高德勇112承办企业概况公司注册资金1000万元公司注册地址贵阳市扎佐镇襄阳路法人代表高德勇贵州华德斯生物制药有限公司是新组建的以生物工程菌发酵生产酶制品及药品原料的生产企业。是以研制、生产、销售为一体，高科技的现代医药企业。华德斯公司的生物技术研发中心有工程菌种研究室，医药研究室，工艺研究室及其它生物技术室。根据国内外经济发展及临床的需要不断的研制出新的生产菌是公司的最大优势之一，公司有基因工程菌、生物发酵、合成专业的博士后、有微生物学老教授，还有几位国内知名抗生素生产菌研发专家作后盾，这为企业长久的持续发展提供了先进的、高技术含量的品种支撑；工艺研究及其中试研究是将菌种转化为规模化生产的工艺、生产条件、技术要求及检测方法确立的重要试验阶段，华德斯公司具有这方面多项特殊独有技术。从而保证了正式生产时产品的先进性和稳定性。确保了公司产品可在市场竞争中长期保持优势。公司现有的产品以及开发的品种均为国家产业政策重点支持的、国内没有或极少有的品种，所以产品投产后具有绝对的市场优势。现有品种投产后，在最初的12年以国外市场为主，2年后以供应国内市场为主，兼顾国外市场。贵州华德斯生物制药有限公司是股份制企业，于2006年7月组建注册。公司由三位股东组成一位投资者，一位研制者，一位管理者。投资者高德勇先生为长期从事生物发酵产品及药品销售的市场经理，具有丰富的产品销售经验和对品种需求的敏感性。公司技术负责人汤华钊博士是四川大学博士后，主要专业方向为生物遗传、发酵技术及化学合成，均为公司所需专业，是我国知名的生物工程生产菌研制专家，曾发明多种生产工艺技术。公司管理者是医学微生物教授，从事药业管理15年。三位股东均为本科毕业，其中有二位是生物专业教授。贵州华德斯生物制药有限公司是一个以科技型实业家组成的新型的名副其实的高科技生产企业。股东介绍（简历见附件）董事长高德勇任总经理。长期从事及领导药品销售。董事汤华钊技术总监兼任总工程师。高级工程师。生物工程博士后。董事石玉城副总经理微生物学副教授长期从事生物科研及药业管理。113项目提出的背景、投资的必要性和经济意义生物发酵工程是可以生产多种优质生物制品的高技术，世界各国都将其作为最有前途的支柱产业。医药原料及酶制品就是其中的二大类。1131医药原料我国医药业是正在蓬勃发展的朝阳产业，随着国民经济长期持续发展、随着人民生活水平的不断提高，医药业在高速发展同时，对品种的数量和产量都提出越来越高的要求。目前我国药品品种有中药、化学合成药及生物制药几大类。其中化学合成药及生物制药占绝大部分，其中98以上品种的专利技术在国外。医药工业中的生物医药工业是我国药业中最薄弱的。因而生物制药及相关的生物医药产品是我国急待发展的高技术产业，已被我国发改委、国家金融部门明确列为2007年重点支持的五大产业之一。而液体发酵生物制药因其研制水平高、生产技术难度大而最为稀少。截止目前为止，云南、贵州没有一家此类生产企业。其次，生物发酵制药有生产菌种的研制、生产菌种发酵、分离纯化三个关键，特别是生产菌种、尤其是生物工程菌种的研制是一种高科技的生物工程技术，研制难度大，研制费用大，研制周期长。成为我国医药业发展的瓶颈。贵州华德斯生物制药有限公司的主要股东是国内卓有成效的工程菌研制及产业化的知名专家，国内屈指可数的几家生物发酵厂家的大部分菌种都是由本公司的股东提供的。贵州华德斯生物制药有限公司具有生产高科技生物医药原料的原发技术优势。贵州华德斯生物制药有限公司在医药原料生产项目的基础上，还将进行原料的后续开发即制剂生产，即将所生产的医药原料再加工成制剂产品，大大的增加原料的附加值，从而获得更高的效益。生物发酵生产的医药原料品种很多，由于其科技含量及专利致使这类品种的价格差异很大。有高达每公斤上百万元的品种，也有每吨才几千元的品种。贵州华德斯生物制药有限公司拟生产的品种均具有高附加值、均是以公斤计算的品种，如他克莫司每公斤120160万元。这样在起步阶段不但可以减少固定资产的投入，且其经济效益也很高。1132酶制品是生物发酵工程的另一大类产品。本项目生产的酶制品主要是作为当前急需的饲料添加剂的饲用酶制品。3种酶制品的菌种及技术是本公司从中国农业科学院引进的国家863科技成果。11321饲用酶国内外市场的需求在饲料中添加酶制剂，可以强化分解功能，提高消化效率，促进营养物质的吸收。酶制剂的使用不仅具有很好的营养学作用，因其具有不产生残留、无毒、无副作用等优点，从而提高了畜产品的质量，减少了废弃物对环境的污染。这一类高效、环保型的“绿色”饲料添加剂在21世纪必将有十分广阔的应用前景。饲用酶制剂作为重要的新型生物饲料添加剂，是饲料生物技术和添加剂新产品研究和发展的重要领域。欧美国家90的家禽饲料中添加酶制剂，60的猪用日粮中添加酶制剂。尽管欧洲绝大多数饲料厂商都使用酶制剂，美国、加拿大饲料养殖使用饲用酶制剂也越来越多，但是迄今为止，全球单胃动物饲料仅有10左右使用了酶，总价值约15亿美元。显然，饲料应用技术发展的空间很广，市场潜力巨大。可用于我国饲料工业在饲料中运用酶制剂开始于二十世纪80年代。2000年，我国饲用酶制剂的年销售量达到8000吨以上。我国配合饲料年产量约6500万吨，其中20左右已加酶，酶制剂使用量每年约10000吨。到2010年，全国配合饲料年产量预计达到1亿吨，饲用酶制剂添加量按01计，如果全国配合饲料有1/2添加饲用酶制剂，酶制剂的需求量将达到5万吨。因此，饲用酶制剂在我国还有很大的市场空间和发展潜力。目前我国饲用酶制剂的市场已经初步形成，并逐步发展，各类酶制剂在国内有良好的发展势头和前景。11322饲用酶制品实施的重要意义（1）、提供具有高效，对热处理、低PH值和蛋白分解酶的抵抗力高，有较长的货架期，生产成本较低，易于在配合饲料中检测的三个（木聚糖酶、纤维素酶、甘露聚糖酶）新饲料用酶产品。（2）、对畜禽行业及农产品加工行业具有带动作用。（3）、促进农业产业结构调整，缓解农业生产压力。（4）、提高地方工业科技含量，带动高技术产业化的发展。（5）、转化863计划的研究成果，使其产业化，产生造福群众的社会效益并产生经济效益；项目实施有利于壮大我国饲料行业及其关联产业，对调整农村产业结构，促进农民增收，发展地方经济，解决就业有明显的带动和促进作用。项目市场前景广阔，技术含量高，知识产权明晰、符合国家和地方产业政策，项目建设对所在地的环境无重大不良影响。医药原料及饲用酶制品都是国家重点支持的高技术产业，符合国家的产业政策。2009年3月，国家发改委成立了微生物制造高技术产业化专项，饲用酶就是该专项重点支持品种。总之，该项目的实施将给企业带来较好的经济效益，促进地方经济的发展，填补我省没有生物工程生产企业的空白。同时有着很好的社会效益。因此本项目的建设是必要的。114项目的技术支撑1141项目的创新性11411本项目有医药原料品种25种的生产菌株，抗排斥（器官移植）、抗感染及糖尿病等方面的七个品种为国内创新或先进品种，其中替考拉宁2007年12月已经国内专家鉴定为国内创新。11412饲用酶制品的创新性（1）生产的酶针对不同动物、不同的生理阶段以及饲料原料间的特异性差异，产品的作用效果优于国内外同类产品；（2）、产品经独特工艺稳定化处理，科学选择载体，活性更稳定，能够耐受饲料制粒的高温、高压过程，并可在各使用环境下保持强力酶活，使用效果卓越；（3）、本项目生产的三种酶制品所用酶均为酵母分泌酶，无残留，无污染，安全性高，是绿色环保型添加剂。1142项目的技术含量高本项目使用的生产菌种为基因工程酵母，其中酶制品菌种是国家“863”计划饲用基因工程酶研究与新产品开发项目的研究成果（该项技术2006年5月29日通过了农业部组织的成果鉴定，批准号农科果鉴字（2006）第039号）。三种酶（木聚糖酶、纤维素酶、甘露聚糖酶）基因在其新编码基因的基础上，利用基因工程的手段，在生物反应器中高效表达，酶单位产量提高5003000倍，技术含量高。1143技术成熟性本项目是科研成果经过中试试验、放大生产的基础上实施产业化的，因而技术是成熟的。中试生产结果表明完成3个医药原料品种的中试确定了相应的生产工艺。使用较低成本的普通原料、生产条件易控制、发酵液效价高；酶制品技术的开发由中国农业科学院饲料研究所完成。该项目由中华人民共和国科学技术部委托的“新型生物饲料关键技术研究与新产品的开发（国家高技术研究发展计划（863计划）”课题已于2005年通过了国家基因工程安全性评估，获准中试生产。因而具有优秀的开发前景。通过利用自然微生物遗传资源和基因工程重组发酵技术，完成了新的生物技术发明，方案新颖、效果突出。在筛选分离到真正适合于在饲料中应用的性质优良（热稳定性好而同时在常温下又具有高活性、最适PH在酸性同时在整个酸性和中性的PH范围内又能维持较高活性、对动物胃蛋白酶和胰蛋白酶具有较好的抗性等综合性质）的饲料用木聚糖酶、纤维素酶、甘露聚糖酶及其新编码基因的基础上，利用基因工程的手段使这些适合于在饲料中应用的、性质优良的饲料用酶基因在生物反应器中高效表达，将它们的单位产量提高5003000倍，从而使其能够大规模廉价生产，在生产实践中推广应用，创造好的社会效益和经济效益，同时获得了具有独立知识产权的饲料用酶生产技术。创立的饲料用酶制剂生产工艺及后处理技术，成熟稳定，为以绿色工业过程生产新型生物饲料奠定了技术基础。本项目以基因工程方法解决了酶的产率、稳定性、专一性、寡糖生成率等本领域的难题，筛选到的性质优良的饲料用酶居世界领先水平，重组菌株中目标蛋白的单位表达量均高于其他报导水平，并创立了高保活、高流散度产品的后加工工艺。已完成饲用酶制品的中试；进行了3个完整批次的发酵中试研究，研制了饲料专用的3种酶制剂，进行了产品制备技术的中试。提供了全套的发酵工艺参数和技术资料。建立了先进的原酶液态深层高密度发酵工艺和产品后加工工艺。中试结果证明所生产的饲用酶（1）更好的提高了动物的生产性能和日粮的利用率，复合酶系列产品可提高畜禽的生产性能316，减少饲料原料之间的差异，提高饲料配方的精确性，从而提高动物生长的整齐性，减少管理成本510，提高经济效益817。（2）进一步降低饲料用酶的生产成本，本项目产品销售价格较国外品牌低30以上，因此降低饲养生产成本，用户的经济效益提高12以上。（3）提高了对环境的有效保护率。粪便的排放量可以减少20左右，猪粪氮的排放下降15左右，鸡粪氮的排放下降20。由于其含有植酸磷，还可以减少磷对环境的污染50以上。1144成果来源及知识产权11441饲用酶制品技术；系转让中国农业科学院饲料研究所专利成果。该成果系中国农业科学院饲料研究所承担的国家高技术研究（863）发展计划项目“新型生物饲料关键技术研究与新产品的开发”（2003AA241160）和“饲用酶基因工程技术研究与新产品开发”（2005AA246010）课题项目成果。该成果经农业部组织的鉴定结论为“该成果意义重大，应用前景广阔。提供的鉴定资料齐全，技术路线正确。研究成果总体达到国际先进水平。”11442医药原料相关技术向四川大学成都上华生物技术研究所购买25株先进品种的生产菌种及相关工艺技术。1145具有高水平的科技队伍11451已经建成了研发中心，并正在组建中试中心研发中心已经建成，预计2011年12月正式开始实验。生物发酵中试中心也将在2012年底建立。研发机构以及相关科技队伍可以作为本项目产业化所购技术的承接力量，并可持续开发自主产品，为企业不断发展提供动力。同时计划在三年内在贵州大学化工学院及贵阳中医学院建立2个协作基地。11452研发和工艺操作相结合的技术团队现在在册人员已经有高级职称研制人员2名，中级技术员3名，正在从省外特聘技术厂长及主要技术员5名。另外还有有偿协作的国内知名专家3位，形成高、中级技术人员为主的生产技术队伍，1146建立并培训现代生物发酵高技术产业化的操作队伍鉴于贵州省尚无液态生物发酵企业，没有相关的生产技术人员和操作人员，本项目将从省外引进生产技术的领军人员35名。同时加强培训，通过在省外企业跟班培训岗位骨干，同时在本企业内现场培训一般操作工。12编制的依据和原则121编制依据1国家医药管理局文件国药综字1995第397号文；2贵州华德斯生物制药有限公司与安徽省四方综合设计研究院签订的合同书；3贵州华德斯生物制药有限公司提供的有关技术资料；122编制原则1遵循国家经济建设方针，认真贯彻国家的相关政策和设计规范。2工艺生产技术选用国内目前先进技术和先进设备；3严格按照国家药品监督管理局颁布的药品生产质量管理规范（1998年修订）的要求进行设计。4贯彻现行的消防、环保及劳动保护等法规，坚持“三同时”的原则。13项目研究的工作范围与分工本项目主要新建发酵车间、分离纯化车间、综合仓库、质量检验及配套的公用工程设施等。本可行性研究的工作范围包括厂址的选择、市场的调研、工艺方案及设备的比选、原料的供应、资金筹措和技术经济分析等。14项目研究简要结论编制项目建议书过程中，设计院对该项目的市场调研、原料供应、工艺技术方案、建厂条件、公用工程、环保、消防、劳动安全、投资估算和经济评价等方面进行全面论证，为有关管理部门进行项目审批提供参考依据，为建设单位决策提供服务。141项目研究的主要内容该项目拟建在贵州省贵阳市修文医药产业园区B区，主要建设内容如下（1）拟建二套各30吨级的发酵车间（预留六套生产线）。（2）酶制品及医药原料多品种的分离纯化车间。（3）综合楼（含行政、质量中心等）。（4）新建库房、锅炉房、动力中心、储罐库区、消防站、循环水站、污水处理站、循环水池、给排水工程等。（5）研发中心。（6）制剂车间。（二期）（7）相应的生活设施食堂、厨房、集体宿舍。142主要技术经济指标序号指标名称单位数量备注1生产规模年甘露聚糖酶木聚糖酶他克莫司替考拉宁1000吨300吨20KG300KG2主要原辅材料、包装材料、燃料消耗淀粉吨/年300葡萄糖无水吨/年400黄豆粉吨/年240酵母粉吨/年5油吨/年20塑料袋50KG装个/年40000铁桶10KG装个/年1203公用系统消耗生产用水M315600蒸汽T/A9000循环水M3/H18电KWH/A500万4年工作日天3005劳动定员人1206厂区占地面积亩110林地60亩7建筑面积M2209308项目总投资万元40009建筑工程费用万元152810设备购置万元102211购菌种及技术（28种）万元940另计12年销售收入万元1515013内部收益率8202税后14贷款偿还期年345含建设期15投资回收期（全部）年333税后16盈亏平衡点3772143项目综合评价及结论1本项目生物发酵酶制品及医药原料产品的开发和生产将促进我国生物酶应用及医药行业的发展，促进高技术产品的出口，符合国家的产业政策。同时开创了贵州现代生物工程产业。（2）发展生物发酵产业，使用的原料、培养基均是经加工后的农付产品，可促进当地农业的发展，扩大劳动力就业，本项目有一定的社会效益。（3）本项目所生产的品种，均是目前世界上及国内需求急剧增长的品种，其市场前景非常好。（4）本项目以生产高附加值的品种，投资省，见效快。（5）本项目工艺成熟可靠，产品纯度高、收率高。（6）可作为进一步生产生物酶及医药原料的基础。（7）从技术经济分析看，项目总投资4000万元在333年内可以全部收回。项目的内部收益率高于行业基准收益率，投资回收期低于行业基准投资回收期，成本利润率较高，本项目平均投资利润率为10419。项目盈亏平衡点为3772，风险较小，故该项目在财务上是可行的。2需求预测及市场销售21需求预测211产品性能及用途近期23年内拟生产饲用酶制剂、免疫抑制剂、减肥剂、新型抗生素及糖尿病药等多个品种。2111饲用酶制品甘露聚糖酶、木聚糖酶。为饲料添加剂，可以强化分解功能，提高消化效率，促进营养物质的吸收。具有很好的营养学作用，大大提高饲料的利用率；同时提高了畜产品的质量；减少了废弃物对环境的污染。2112他克莫司（FK506）免疫抑制剂（抗移植物排斥药）。即器官移植专用药。FK506（他可莫司）目前已广范用于器官移植，并有代替CYA即环胞菌素（CYA）的趋势。由日本人首先开发并批准使用的FK506活性为CYA的50倍，除用于器官移植外，临床上还有多种用途。2113替考拉宁最新的抗甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）感染药物。212原料药的市场现状2121原料药的市场现状在我国，药品分为中药和西药含化学合成及生物药二大类,后者占80以上；全世界目前药品约有4000多种，在市场销售有相当规模、较为频繁的品种约为1000多种。化学合成及生物药占95以上。其中98是国外的专利。国内目前销售的西药主要为国内厂家生产的专利期已过的仿制药，以及国外进口或在中国合资生产的产品。也即是国外厂家在西药市场上占了垄断地位，加之国内医药改革至今拿不出有效方案，一昧降低药价而不改革医疗体制，致使中国医药业处于严重的困境。据中国化学制药工业协会的统计显示，2004年，我国制药工业利润率比全国工业平均利润率低2624个百分点，135家国内重点制药企业利润同比下降115；2005年，144家重点制药企业有25家亏损，亏损面为17。另据有关资料显示，今年2006年一季度全国化学制剂工业亏损面达到404。这种困境短期内还会延续，估计45年内难以改变。原料药一直是西方的传统优势市场，特别欧、美是两大主要原料药市场，但是近十年来印度成了世界上失效专利原料药的主要供应国。目前世界上药品品种虽然多，但除了几种用量特大的抗生素及维生素，其他的用量都很少，大部分的产量都无法达到一定的经济规模。因此，大部份原料药厂转向运用多功能化的生产设备，同时形成专业化原料生产线。另外近年各国政府积极控制药价，降低民众医疗开支，促使制剂药厂为降低各种生产成本，把原料药的生产转为定向采购，因此也就使原料药产业逐渐走向全球分工的趋势。在全世界范围内，日本、欧洲是原料药技术领先的国家，也是拥有专利最多的国家和地区。但是这些发达国家普遍面临的问题是生产成本、环保成本和人力成本高于印度和中国这样高速发展而又有竞争力的国家。美国是一个原料药采购大国，美国药厂比较早就开始把原料药采购转向境外，先是欧洲，接着是印度，现在又瞄上了中国。我国在原料药生产上除了成本优势外，在工艺技术上，我国微生物发酵类、半合成类具有世界领先水平。本项目的技术总监、本公司的股东正是国内这类先进技术的领跑者。在专业化原料药产业的生物工程菌、发酵菌的研制及产业化技术方面，本公司都具有国内领先的技术优势，具有中试及规模化生产经验。国内多家相关企业的菌种、工艺及生产技术都是由本公司的专家提供的。现代医药原料产业应当包括生产菌种的研制，高效价培育条件工艺的研制，发酵、有效成分的分离、纯化和精制，工艺的制定及放大，化学合成和半合成，现场生产、技术及质量管理，产品营销，药学研究等各种技术性极强的专业，属于高技术含量的、专业性产业，只有同时掌握了相关技术、质量及管理能力的公司，用高度团队智慧和规模化管理才能体现高效率的经营水平。也正是如此，医药原料产业在国内发展很不够，特别在西南的云南、贵州则完全是空白。高科技的医药原料市场在相当一段时间内必须以国外市场为主，这样医药原料药企业就必须按照AUTO的相关规则积极参与原料药市场的国际化竞争，了解原料药国外市场的竞争趋势、了解世界主要原料药市场的准入条件，是企业进入国际市场的重要前提。因此，了解及完成美国FDA对原料药的管制与认证、了解及完成欧洲药品质量证书一欧洲药典适用性证书COS或CEP的申请，使产品以合法身份进入这两个市场，进而进入整个国际市场，对原料药生产企业来说具有非常重要的现实意义。任何进入美国的药品包含原料药都需要获得FDA的批准，并且所有有关药物的生产、包装均要求严格符合FDA的要求。美国对原料药的管制集中体现在“符合性检查”上。即实际生产应符合特定的GMP并与提交的药物档案DMF相符合。对于原料药，通过FDA批准要通过两个阶段，一是DMFDRUGMASTFILE，药物主文件的登记，要求递交的文件详尽描述所申请药品的生产和质量管理的全过程以及药物本身的质量，二是当文件登记完成后，并且经美国的原料药终端用户提出申请后，FDA官员将对生产厂家进行GMP符合性现场检查，在现场检查的基础上作出是否批准该药在美国上市的决定。这涵盖了药品生产的全过程CMCCHEMISTRY,LVLANUFACTURINGANDCONTROL。而欧洲药典证书COS和EDMF则主要是CCHEMISTRY，即集中在对原料药质量的可控性上，必要时执行生产现场的符合性检查。1995年阿姆斯特丹条约TREATYOFARMSTEDAN生效以后，欧盟成立了专门的药物评价机构EMEA。EMEA将药品上市核准MARKETICLGAUTHORISATION程序分成两种，即“集中申请”和“互认申请”。这两种申请都是为消除成员国之间的上市核准结果互不承认现象，以消除成员国之间的药品贸易障碍。这两种申请程序用一句话概括就是一个药品无论通过哪一个申请程序获得批准，所有的成员国都必须承认这种核准结果，并允许该药品在本国上市。这种互认程序于1998年1月强制生效。对于在欧盟成员国以外的国家生产的原料药，要想获得许可进人欧洲市场，原料药生产商首先要向欧洲用户提供上市申请所需要的支持性文件，即欧洲药物档案EDMF，供欧洲用户上市申请时使用。EDMF程序决定了原料药生产商必须向每一个用户提供EDMF，而且欧盟药管部门也不向生产商颁发任何的证明性文件。根据1999年12月22日生效的欧洲议会公共卫生委员会AP一CSP994决议，由欧洲药典委员会的21个成员国启动了一个新的证书程序，并规定，只要申请人获得了证书，原料药生产商只需向欧洲客户出示并提供复印件，欧洲客户即可凭此COS证书复印件向欧洲药管当局申请上市，并可在21个成员国中的任一国上市。目前，COS作为一个地区性的证书程序，其影响已远远越过欧洲地区。美国、加拿大、澳大利亚、日本等国家，已明确地或在事实卜承认了COS在原料药品质量评价方面的效力。因此，全球的原料药生产商纷纷着手COS的申请。因此我国医药原料在按国际要求完成硬件建设后，还必须要让产品具备进人国际市场的基本条件，如GMP的生产管理认证、药物管理档案又称药物主文件DMF的编写与登记、市场准入的申请等。2122饲用酶制剂市场现状饲用酶制剂做为重要的新型生物饲料添加剂，是饲料生物技术和添加剂新产品研究和发展的重要领域。欧美国家90的家禽饲料中添加酶制剂，60的猪用日粮中添加酶制剂。我国饲用酶制剂研究和应用的起步稍晚，但一直是饲料工业生产和应用研究的重点领域，目前国内所使用的饲用酶制剂品种有20多个，但生产中常使用的种类主要集中在少数几种。在美洲，甘露聚糖酶用量最大，占使用总量的20以上，其次是葡聚糖酶，占20，植酸酶占20，淀粉酶和蛋白酶共占3，果胶酶占5。美国由于饲粮类型是玉米豆粕型，甘露聚糖酶的用量较大，占酶总消耗量的20以上。而中国主要的饲粮类型是玉米豆粕型。我国是世界上饲料和粮食资源最短缺的国家之一，平均每年进口的豆粕玉米等饲料原料超过2000万吨。饲用酶制剂能降解植物性饲料原料中的粘性多糖，提高饲料利用率5以上，节约粮食，能补充畜禽内源消化酶不足，消除和降解饲料原料中的抗营养因子，促进畜禽生长，提高各种常规和非常规饲料的转化效率，具有直接经济效益和巨大的市场需求。我国又是畜禽粪便污染最严重的国家之一。饲用酶制剂可减少粪便排泄量，减轻环境污染，因此是饲料和养殖业急需的无公害饲料添加剂。酶制剂产品效果显著，效益高，无药物残留，是提高畜禽水产品质量安全，加强我国畜禽水产品生产和出口，解决加入WTO后药物使用等非关税壁垒的有力手段。饲用复合酶制剂中各种酶的配比既和饲料化学成分的性质有关，也和动物消化系统的生理特点有关。一般情况下，添加以内源性消化酶为主的复合酶作用不太明显，添加以外源性酶为主的复合酶才有实际意义。外源性酶主要用于补充幼禽畜内源酶的不足，同时还能激活内源酶的分泌，有利于幼禽畜对淀粉和蛋白质的吸收和利用。木聚糖酶、纤维素酶、甘露聚糖酶等正是非内源消化酶，是配制复合酶制品时最重要的几种非内源性消化酶。虽然酶制剂的重要性已为人们广泛认知，但长期没有在饲料工业上广泛应用，其根本原因在于，植酸酶和甘露聚糖酶虽广泛存在于多种微生物、植物种子等中，但含量低，难以获得大量产品，因此价格昂贵，不能满足饲料工业发展的要求。随着生物技术、基因工程等高新技术的发展，通过基因工程的手段，利用生物反应器来高效表达饲用酶基因可望达到大幅度提高酶产量、降低生产成本，实现产业化生产。我国已经批准使用的饲料级酶制剂有12种，分别是纤维素酶、蛋白酶、淀粉酶、支链淀粉酶、糖化酶、果胶酶、脂肪酶、葡聚糖酶、木聚糖酶、甘露聚糖酶和植酸酶等。同时国家出台重点产业支持政策支持上述品种产业化，支持饲用酶的研制和生产。213国内外市场需求预测2131他克莫司的市场预测目前在全世界己广范使用。主要生产厂家为FUJISAWA及ASTELLAS。它们已经在我国注册的有他克莫司的注射液、胶囊、软膏及试剂盒，目前没有国内厂家获得生产许可。他克莫司专利2005年到期。2002年全世界免疫抑制剂药物份额约100亿美元，我国约50亿人民币。随着人类寿命的延长，生活水平的提高，人们对生活品质的要求的增强，移植器官来源增多，需要作器官移植的患者将增加。而进行器官移植后将终生用药，这类基础药物有越来越大的市场。2132奥利司他的市场预测据卫生部1999年底公布的资料表明1999年我国城市肥胖人口约3500万以上，超重人口在11亿左右。从分布情况来看，北方城乡人口平均超重率为24，南方为18，城市居民平均超重率25，儿童肥胖的问题也日益严重。奥利司他是目前美国FDA保留的唯一减肥药物。由罗氏公司生产。我国的“曲美”曾被美国FDA通过，由于发现较为严重的毒付作用，己被美国FDA撤消。奥利司他（ORLISTAT赛尼可）为脂肪分解酶抑制剂，通过抑制胃脂酶和胰脂酶的活性而阻断部份脂肪吸收达到减肥的目的。其付作用小，是国际公认的唯一减肥药物。目前罗氏公司已经在我国内销售胶囊剂，并在上海建了生产厂。而本公司的研制人员从1997年起，由于具有独特的科技能力，掌握了快速研制生产菌及生物工程菌的技术方法，进行了大量的菌种选育、培养基筛选、发酵工艺、提取方法、合成条件等的研究，目前发酵水平可达3000G/ML，提取收率50以上，半合成收率80，各项技术及质量指标均高于国外水平，与国外同品种相比具有很强竟争能力。奥利司他于1998年上市，当年就实现销售收入10亿瑞士法郎。2002年上半年全球销售额273亿美元。2000年在中国销售，2002年销售额仅低于曲美。专利2006年到期。2133替考拉宁的市场预测替考拉宁目前在全世界己广范使用。国内有23家公司在研究，但目前未有成功的报导。我国只有一家公司生产原料及制剂，原料出口每年约100200KG由于质量问题限制了大量出口。其国内外市场容量大于20000KG。无专利保护。本项目研究人员从2003年开始研制出该品种，技术问题己解决。并且发酵水平和提取收率均高于前者，有强有力的竟争能力。目前市场上广范使用的抗耐药菌抗生素主要是万古霉素和去甲万古霉素。而替考拉宁的特点是使用剂量小（万古霉素和去甲万霉素的1/501/3），作用更强，可透过细胞壁杀死细胞内的细菌，并且本品的耐受性也优于前两者。众所周知由甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）引起的感染约占20以上。抗感染抗生素占有最大的药物份额，故替考拉宁无疑具有巨大的市场。2134饲用酶制剂的市场预测2000年我国饲用酶制剂的年销售量达到8000吨以上。我国配合饲料年产量约6500万吨，其中20左右已加酶，用酶约10000吨。据中国国家统计局统计，2008年1月到8月期间，中国混合饲料产量为7080万吨，到2010年，全国配合饲料年产量预计达到1亿吨，饲用酶制剂添加量按01计，如果全国1/2配合饲料添加饲用酶制剂，酶制剂的需求量将达到5万吨。因此，饲用酶制剂在我国还有很大的市场空间和潜力。目前我国饲用酶制剂的市场已经初步形成，并逐步发展，各类酶制剂在国内有良好的发展势头和前景。我国现在已经批准使用的饲料级酶制剂有12种，分别是纤维素酶、蛋白酶、淀粉酶、支链淀粉酶、糖化酶、果胶酶、脂肪酶、葡聚糖酶、木聚糖酶、甘露聚糖酶和植酸酶等。饲用酶制剂作为重要的新型生物饲料添加剂，是饲料生物技术和添加剂新产品研究和发展的重要领域。欧美国家90的家禽饲料中添加酶制剂，60的猪用日粮中添加酶制剂。我国饲用酶制剂研究和应用的起步稍晚，但一直是饲料工业生产和应用研究的重点领域，新酶品种不断开发，复配和后加工技术不断进步，应用领域和使用效果持续增强，为开发利用饲料资源，提高饲料利用效率，作出了重大的成效。22市场销售221市场运营原则2211医药原料主要专利及主要市场在国外，因而我们的市场在近2年应以国外市场为主,国内市场为辅；酶制剂在相当长的时期内，市场主要在国内。2212终极目标是酶制剂方面成为国内重要的饲用酶生产厂家。特别纤维素酶、木聚糖酶、甘露聚糖酶成为国内的优质品牌；原料药直销生产厂家，尽量缩小、缩短代理商的间接销售时间；在国内成为所生产原料相应制剂的主要生产厂家。2213以市场为中心的运作模式。即生产品种及其数量、质量均依据市场而定，以销订产；2214不断开发新品种以确保市场的持续发展和不断扩大。新品种选定原则技术含量高的品种，以充分发挥本公司的研制技术和工艺技术的优势；附加值高的品种，以适应本公司的生产规模即以小而精胜大而笨；2215以公司的诚信、高质量的产品和优质的市场服务竞争市场、占有市场。222竞争策略2221以品种优势竞争。生物工程菌、生产菌的选育及优化是本公司专家的技术优势。这就足以保证本公司能在比其它企业更快的时间内，不断以新品种满足市场需要。将原来买菌种改变为自己销售菌种生产的产品；2222以质量优势竞争。优质的医药原料及酶制剂除取决于菌种的发酵外，更重要的是分离、纯化出高纯度的产品。本公司专家具有独到的最先进的有效成分的分离、纯化工艺技术。高纯度高质量的产品是我们的质量优势；2223以高科技的研制及工艺技术竞争。充分发挥本公司的技术、科研优势。223销售方式及步骤2231酶制剂的销售由自主销售为主，建立全国的销售网络。医药原料在投产后的23年内，国外市场以委托销售为主。由于国外市场的建立需要有一定时间，特别是要获得欧美市场的准入资格，需要2年以上的时间，因而在此期间由具有国外市场销售资格和网络的中间商代理销售是短期内获益的捷径；2232医药原料最终要建立直销的国外市场。投产后即组织高能力的专业人才组建国际市场服务部门，负责收集国际市场信息，建立国际市场联系，按国际相关国家要求制备准入申报资料；2233申报国内品种原料和相关制剂的文号，参与国内的竞争，并在二年后以制剂产品直接上市销售，以使生产的原料达到最大效益化；2234尽可能与国外医药企业在我国的合资企业建立销售关系从今年年底的一年内，主要与在我国国内销售前五位、而占销售额总和6111的生产厂家上海罗氏制药有限公司（1937）、瑞士山道士制药公司（1563）、浙江康莱特药业有限公司（1356）、浙江杭州中美华东制药有限公司（649）、浙江正大青春宝药业有限公司（606）。与这些跨国公司建立良好的专业合作关系。224销售预测2241投产后年销售额15150万元。实现的可能性酶制剂是国家产业重点支持的品种，也是发展高产、优质畜禽养殖业急需品种，尤其在贵州省正在大力发展畜禽养殖业，作为贵州唯一一家饲用酶生产厂家，可以大大提高饲料的利用率、降低成本、提高食品的安全性，为当地的发展作出贡献。至于医药原料由于已经与二家具有国外销售网络的出口中间商建立了联系，其中一家已经商定了意向，正在商谈有关细节，根据代理机构需求低线计算可以达到15150万元的年销售额；2242第二年年销售额18亿元。这时期饲用酶制品及奥利司他和替考拉宁二个品种进入大量供应期。2243第三年起年销售额2亿以上。届时即使在不增加原料生产品种的情况下，本公司的制剂产品进入市场，每个单品种的销售额在4000万以上。届时新品种上市后的销售额另外在此基础上再增加。3产品方案及生产规模31建设规模根据贵州华德斯生物制药有限公司的资源、投资承受能力、生产技术情况、市场成熟度及规模效益等综合平衡，确定本项目的生产规模为（年产）甘露聚糖酶1000吨木聚糖酶300吨他克莫司20KG替考拉宁300KG32产品方案本期建设的设备按年产甘露聚糖酶1000吨、木聚糖酶300吨、他克莫司20KG、替考拉宁300KG的规模进行规划、建设，设计制剂类型为粉剂、液剂及颗粒剂。粉剂与颗粒剂的规格为10KG/箱，液剂的规格为25KG/桶。甘露聚糖酶1000吨（25KG/桶）、木聚糖酶300吨（25KG/桶）、他克莫司20KG（1KG/桶）、替考拉宁300KG（5KG/桶）。33主要建设内容本项目拟建30吨级的发酵生产线2条本项目建设主要有土建工程、污水处理及给排水工程、动力及公用工程。土建工程包括发酵、提取等主要生产车间、仓库、21个罐位的储罐车间、行政质检楼及配电室等公用工程（以上土建工程均按8条30吨级规模实施）。给排水工程包括污水处理工程、厂区内部供水管网、钢筋混凝土排水管道的铺设以及循环水池。动力工程包括厂内新建变电所一座、变压器一台，皆用抬高地坪的方式安装。34质量标准酶制剂符合国标、医药原料符合欧盟药品标准。35包装方式他克莫司1KG/桶替考拉宁5KG/桶甘露聚糖酶10KG/箱25KG/桶木聚糖酶10KG/箱25KG/桶4工艺技术方案41工艺技术方案的选择411工艺技术的选择目前,发酵工艺技术是一种普遍的成熟技术，但关键在二点不同菌种在规模化生产时的条件调控，培养后获得较高产品浓度，以获得最大的收率，这对于提高产率，降低成本，在竞争中发展具有重要作用；另外，分离纯化技术是第二个关键。也是提高收率的关键技术。在这二种工艺技术上，本公司的股东都掌握了当前世界最先进的、部分特有的技术，而且国内多家大型发酵企业上述方面的关键技术都是本公司股东提供的。所以本项目采用本公司股东自己的工艺技术。412工艺技术方案的比选本公司股东，又是（四川大学）成都上华生物技术有限公司的负责人，具有四川大学专业科研人员组成和直接研发的成套生物技术，具备有完整的技术合作和技术转让优势，包括全部厂房及生产线设计、设备选型、安装调试、人员培训、生产工艺等，可以使所生产的发酵产品收率、成品含量、产品纯度及产品的利润等均达到国内领先及国际先进水平。413总体技术方案利用基因工程酵母菌生产本项目系列酶制剂产品及多种医药原料，所使用的发酵方法简便易操作、发酵原料易得、发酵周期短、酶产量高及产品后加工简单。具体如下采用30M3容积的发酵罐进行生产，进行三级发酵将摇瓶培养的种子按510比例接入一级种子罐约500L，经发酵培养；由一级种子罐再接入二级种子罐，经发酵培养；再接入30M3容积的发酵罐中需氧发酵，发酵时间约120144HR，发酵过程中适时补料，监控菌体生长、有效成分浓度（效价）情况，防止污染。待发酵结束后，发酵物放罐，分离菌体与发酵液。根据品种不同，再按下列工艺继续进行（酶制剂）利用特殊滤膜技术，将发酵液添加载体（玉米芯或淀粉）进行吸附、制粒、干燥，经过含量测定后分装打包，二次含量测定后进行销售。（医药原料）将菌体或发酵液经相应的有机溶剂提取，过层析柱吸附，经洗脱后干燥，分装。43生产工艺流程不同生物菌种发酵生产时的工艺不完全相同，但都包括发酵和分离纯化二个生产阶段。421医药原料的工艺流程4211从发酵液收获产品多级菌种培养配制培养基发酵过滤弃菌体脱水层析结晶成品4212从菌体收获产品多级菌种培养配制培养基发酵过滤弃废液提取层析结晶成品4213精制生产工艺流程多级菌种培养发酵罐发酵过滤弃菌体或菌液专用树脂层析洗脱液洗脱树脂回收浓缩洗脱液回收套用重结晶纯水过滤母液回收套用干燥混合包装待检入库422酶制品的工艺流程5原材料、燃料及公用系统的供应51主要原料、辅助材料、燃料的品种、规格、年需用量、来源511原辅材料、包装材料消耗淀粉吨/年400葡萄糖无水吨/年200黄豆粉吨/年240酵母粉吨/年30油吨/年250塑料袋10KG装个/年10000铁桶10KG装个/年120512主要原辅材料供应本项目生产所需主要原辅材料为工业用葡萄糖、酵母浸膏、蛋白胨、甲醇、液氨、淀粉等，市场可以供应，也可直接由淀粉或大米酶解制得葡萄糖液供发酵使用。513原材料消耗本项目产品中，以酶制品为例，甘露聚糖酶产品所需原材料价格为每吨121万元、生产木聚糖酶所需原材料价格为每吨18635万元。原材料单耗及其价格表甘露聚糖酶名称规格单耗KG/吨单价元金额元葡萄糖工业200541080酵母膏工业1450450蛋白胨工业2450900磷酸盐工业20901800硫酸盐工业20901800液氨工业804320甲醇工业600452700淀粉工业10025250辅料工业200142800合计122312100原材料单耗及其价格表木聚糖酶名称规格单耗KG/吨单价元金额元葡萄糖工业250541350酵母膏工业254501125蛋白胨工业44501800磷酸盐工业281002800硫酸盐工业281002800液氨工业1204480甲醇工业780453510淀粉工业18025450辅料工业270164320合计1662518635514燃料及动力消耗5141发酵罐的燃动力消耗一个30M3发酵罐生产和后加工全年燃料动力费用燃料、动力费数量/月全年10月单位（元/度、吨）月均成本年总成本电（万度）111100888000880000水（吨）39003900025975097500蒸汽（吨）220220010022000220000年合计（元）1197500全年1个30M3发酵罐生产和后加工全年燃料动力费用约为11975万元。全年2个30M3发酵罐生产和后加工全年燃料动力费约为2395万元。一个15M3发酵罐生产和后加工全年燃料动力费用燃料、动力费数量/月全年月单位（元/吨）月均成本年总成本电（万度）75750860000600000水（吨）28002800025700070000煤（吨）150150010015000150000年合计（元）820000全年1个15M3发酵罐生产和后加工全年燃料动力费用约为82万元。全年2个15M3发酵罐生产和后加工全年燃料动力费约为164万元。原辅材料价格均按2008年中期市场价格及计取；燃料动力价格按当地有关部门收费标准计取。5142燃料消耗本工程燃煤锅炉用煤约1500吨/年，由修文当地煤矿公司供应。52公用系统供应和消耗公用系统规格生产用水水温常温；压力025MPA；水质饮