盐酸缓释片药理毒理研究资料综述 药物毒理研究资料

1、药物毒理研究资料盐酸缓释片药理毒理研究资料综述供临床医生参阅的药理、毒理研究及文献的综述一、药品名称 盐酸xxx缓释片二、类别 降糖药。三、主要药效学xxx属类降糖药，是目前世界发达国家仍在使用的唯一口服类抗高血糖药物，可改善2型糖尿病患者对糖的耐受，降低基础及餐后血浆葡萄糖浓度，作用机制与其他抗糖尿病药物不同。xxx减少肝糖生成，使小肠对糖的吸收减少，通过增加外周对糖的摄取及利用而改善胰岛素的抵抗。该药与磺脲类的作用机制不同，在正常人及2型糖尿病患者中不产生低血糖反应，也不产生高胰岛素血症。采用xxx治疗，在禁食情况下胰岛素的分泌水平无变化，且全天的血浆胰岛素反应可下降。其降低葡萄糖的作用不

2、依赖于刺激胰岛素分泌，而归因于增强了非胰岛素介导和胰岛素介导的葡萄糖代谢，不刺激胰岛细胞分泌胰岛素，这将避免已经受损的细胞进一步受到损害，是通过减少肝脏葡萄糖排出量，刺激外周葡萄糖的吸收和增加肠葡萄糖利用；抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，与胰岛素作用不同，即本品无促使脂肪合成的作用，对正常人无明显降血糖作用，因此，一般不引起低血糖；可改善胰岛素敏感性并降低高胰岛素血症，更合适作为肥胖型糖尿病患者的一线治疗剂；不经过肝脏代谢，以原形从尿中排出，消除迅速，肝脏中无聚集故很少发生乳酸中毒，如果不是用于肾功能减退、肝病和心脏病或呼吸道功能不全的病人，该药物耐受性良好1,4,5。其降血糖的主要机理是提高外周组织

3、和肝脏对胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗，减少胃肠道对葡萄糖的吸收。因其降糖作用肯定，对血糖正常者无效；不刺激胰岛素分泌，能保持或减轻体重；副作用和配伍禁忌较少等优点。四、药代动力学1. 吸收及生物利用度：（1） xxx（）500mg片剂在禁食条件下绝对生物利用度约50-60%。采用500mg到1500mg及850mg到2550mg单剂给药的试验研究表明，生物利用度并不随剂量增加而表现为成比例增加，这是因吸收减少而不是因药物在体内代谢改变所致。食物减少并轻度延缓xxx的吸收，使血浆药物平均峰浓度（cmax）下降约40%，药-时曲线下面积（auc）约下降25%。该药850mg片剂与食物同服，与禁食

4、条件下给予相同药物相比较，达峰时间（tmax）约延迟35min。这些发现与临床应用间的关系尚不明确。（2） 单剂口服xxx缓释片剂（）后，血药浓度达峰时间平均值为7小时（范围为4-8小时），与相同剂量的xxx片剂相比，血浆药物峰浓度约下降20%，但是，两种剂型的吸收程度（以auc作比较）相似。（3） 在连续给药达血药浓度稳态时，每日给500mg到2000mgxxx缓释片时，auc和cmax随给药剂量增加的增加量低于按给药剂量成比例的增加量。每日给予500、1000、1500和2000mgxxx缓释片时血浆药物峰浓度分别为0.6、1.1、1.4和1.8mg/ml。在给予xxx缓释剂2000mg/

5、次，每日一次时，xxx的吸收程度（以auc作比较）与给予xxx片剂1000mg/次、每日两次相似。给予受试者xxx缓释片后，同一受试者的cmax和auc的变异程度与给予xxx片剂时相似。虽然xxx缓释片与食物同服时，药物的吸收程度（以auc作比较）增加约50%，但食物并不影响药物的cmax和tmax值。高脂肪饮食和低脂肪饮食对xxx缓释片剂药物代谢动力学参数的影响相似。2. 分布： 单剂口服xxx850mg后表观分布容积平均为654358l，与血浆蛋白的结合率可忽略不计，而相对应的是硫脲类药物的血浆蛋白结合率高于90%。xxx可进入红细胞，极有可能与其作用持续时间有关。在通常的临床给药剂量和给

6、药方法条件下，给药24-48小时后xxx可达血浆药物稳态浓度，该浓度一般低于1mg/ml。在xxx片剂的对照临床试验中，既使给予最大剂量，xxx的最高血浆浓度也不超过5mg/ml。3. 代谢和排泄：正常受试者单剂静脉注射xxx表明该药以原形形式由尿排出，不经肝脏代谢（人体内未能分离出该药的代谢产物），也不经胆汁排泄。肾清除率（见表1）约3.5 倍于肌酐清除率，表明经肾小管排泌是xxx清除的主要途径。口服给药后，在24小时内被吸收的药物约90%经肾脏途径消除，血浆消除半衰期约6.2小时。血液中，该药的消除半衰期约17.6小时，提示药物累积的红细胞可能是该药分布的一个室。4xxx在特殊人群中的药物

7、代谢动力学：（1）2型糖尿病患者：在患者尚具正常肾功能情况下，患者单剂及多剂使用xxx后的药物代谢动力学参数与正常受试者无统计学差异（见表1）。在常规临床治疗剂量条件下患者和正常受试者中未见药物蓄积。xxx缓释片给药后在2型糖尿病人中的药物代谢动力学参数与健康正常成人相似。（2）肾功能不全患者：在肾功能下降的患者中（以肌酐清除率测定值为指标），xxx的血浆和全血半衰期延长，从肾脏的清除减少与肌酐清除的减少成正比（见表1）。（3）年龄的影响：健康老年受试者中进行的xxx片剂的对照药物代谢动力学研究的资料有限，但经分析发现，与健康青年受试者相对比，老年人对xxx的血浆清除下降，半衰期延长，cmax

8、增加。这些研究表明xxx的药物代谢动力学随年龄增加的变化主要是肾功能变化所致（见表1）。xxx片剂及缓释片剂不能首先应用于80岁以上的患者，除非以肌酐为指标检测患者肾功能表明患者肾功能并未下降。（4）儿童：目前未见有儿童体内该药药物代谢动力学研究的资料。（5）性别：按照性别（男性19例、女性16例）进行分析时，xxx的药物代谢动力学参数在正常受试者和2型糖尿病患者中无统计学显著差异。相似的是，在2型糖尿病患者中所作对照临床研究表明，xxx片剂（盐酸xxx片）的抗高血糖效应在男性和女性中相似。（6）种族因素：尚无与种族因素有关的xxx药物代谢动力学参数相关研究。在2型糖尿病患者中进行的xxx片剂

9、的对照临床研究中，该药在白人（249例）黑人（51例）和西班牙人裔（24例）人群中的抗高血糖效应相似。表1 xxx片剂单剂或多剂口服后的主要药物代谢动力学参数（平均值s.d.）受试对象：xxx片剂剂量（受试者数）cmaxb（mg/ml）tmaxc(hrs)肾清除度(ml/min)健康、非糖尿病成人：500mg单剂（24）1.03(0.33)2.75(0.81)600(132)850mg单剂（74）1.60(0.38)2.64(0.82)552(139)850mg/次、每日三次、连续给药19次e（9）2.01(0.42)1.79(0.94)642(173)有2型糖尿病的成人：850mg单剂（23

10、）1.48(0.5)3.32(1.08)491(138)850mg/次、每日三次、连续给药19次e(9)1.90(0.62)2.01(1.22)550(160)老年f健康非糖尿病成人：850mg单剂（2）2.45(0.70)2.71(1.05)412(98)肾功能下降的成人：850mg单剂轻度肾功衰（clcrg61-90ml/min）（5）1.86(0.52)3.20(0.45)384(122)中度肾功衰（clcr31-60ml/min）（4）4.12(1.83)3.75(0.50)108(57)重度肾功衰（clcr10-30ml/min）（6）3.93(0.92)4.01(1.10)130(

11、90)备注：a. 指除多剂量研究前18次给药外，均为禁食条件下给药； b. 为血浆药物峰浓度； c. 为达峰浓度所需时间； d. 为5个研究的综合结果（平均值）：研究对象的平均年龄 为32岁（范围为23-59岁）； e. 在禁食状态下第19次给药后作药物动力学研究； f. 老年患者平均年龄为71岁（范围为65-81岁）； g. clcr为以机体表面积为1.73m2正常化处理后的肌酐清除 率。五、 毒理学 盐酸xxx大鼠口服ld50为1.0g/kg，皮下注射ld50为0.3g/kg。六、临床应用情况本世纪50年代末，类降糖药即应用于临床。经过几十年临床验证，目前国外唯一应用的类降糖药是盐酸xxx

12、，2000年美国盐酸xxx的营业额在处方保持稳定增长的趋势下达18亿美元，盐酸xxx在国内口服降糖药市场所占的份额也名列前茅。盐酸xxx降低葡萄糖的作用不依赖于刺激胰岛素分泌，而归因于增强了非胰岛素介导和胰岛素介导的葡萄糖代谢，基本机理仍不清楚，但已表明盐酸xxx有减少肝脏葡萄糖排泄量，刺激外周葡萄糖的吸收和增加肠葡萄糖的利用。胰岛素的抗性是2型糖尿病的一个主要特征，特别是肥胖时，并且是治疗该病的一个主要目标。盐酸xxx可改善胰岛素敏感性并降低高胰岛素血症，更合适作为肥胖型糖尿病患者的一线治疗药物。英国前瞻性糖尿病研究（ukpds）已报道在新诊断的糖尿病患者中用盐酸xxx治疗获得的血糖控制和磺

13、酰脲类或胰岛素治疗获得的相似。盐酸xxx的另一个有趣的作用是对有或没有2型糖尿病的肥胖患者常常发生的与胰岛素抗性相关的各种紊乱，象高甘油三酯水平，低水平的高密度脂蛋白（hdl）和高纤维溶酶原激活物抑制剂-1（pai-1）水平有良好的作用。因此，对显示胰岛素抗性综合症的糖尿病患者可能成为适用盐酸xxx治疗的良好侯补者。盐酸xxx的剂量应不断增加，从开始的500800mg到最大剂量平均为15002500mg。为了改善消化道耐受性，建议在进食时服用该药。不过，胃肠道不良反应妨碍盐酸xxx在某些病人中的使用。与磺酰脲相比，盐酸xxx不会使体重增加，减少而不是增加血浆胰岛素水平，只是偶尔引起低血糖。乳酸

14、性酸中毒仍是类治疗剂主要潜在的不良反应。丁福明和苯乙这两个化合物，就是因为这个严重的并发症而没能上市。用盐酸xxx很少发生乳酸中毒，如果不是用于肾功能减退、肝病和心脏病或呼吸道功能不全的病人，该药耐受性良好。因盐酸xxx降糖作用肯定，疗效确切，可保持或减轻体重，配伍禁忌少，副作用小而在临床上得到了广泛使用。 七、适应证1. 用于单纯饮食控制不满意的2型糖尿病人，尤其是肥胖者；还可能有减轻体重的作用。对某些磺酰脲类无效的2型糖尿病人有效。 八、用法用量与食物同服。成人常用剂量为每日一次，每次12片。根据疗效可逐渐加量至每日1.5g。九、不良反应口服本品，某些病例有胃肠道不适，如恶心、呕吐、腹泻，

15、于停药后多可恢复正常。盐酸xxx与磺胺类药物同服产生低血糖。十、禁忌2型糖尿病伴有酮症、酸中毒、肝肾功能不全、心力衰竭、急性心肌梗塞、严重感染和外伤、重大手术以及临床有低血压和缺氧情况时禁用。十一、注意事项1. 本品禁止击碎口服，并在餐中或餐后服用。2. 孕妇、乳母不宜用。3. 1型糖尿病不应单独应用本品。十二、药物过量 过量会发生乳酸酸中毒。参考文献1. 俞莲娣 口服糖尿病治疗剂及其利弊 中国制药信息,1999;15(4):192. 梁景荣等，xxx的临床应用 山东医药 1995;35(9):33 3. 陈凌，xxx的临床应用体会 山东医药 1994;34(6):64 4. 亢泽坤、张丽华，

16、xxx与其它口服降糖药物作用比较 .河北医药1994,16(6):3745. 温玉麟编药物与化学物质毒性数据p2796. 英国前瞻性糖尿病研究（ukpds）小组，应用xxx强化血糖控制对肥胖型2型糖尿病患者并发症的影响（摘要） 上海医药 1998;19(12):21临床研究资料 资料编号28盐酸xxx缓释片国内外相关的临床研究资料综述研究机构名称： 地 址： 主要研究者姓名：资料整理日期：原始资料保存地点： 联系人及电话：申 报 单 位：申 报 日 期：1、国外有关盐酸xxx缓释片临床研究的摘要：美国bms公司研发的盐酸xxx缓释片已批准上市，商品名为。 一项涉及的双盲、有安慰剂作对照，为期2

17、4周的试验中，通过饮食的调理与锻炼为能控制血糖的ii型糖尿病患者（hbalc在7.010.0%之间，fpg在126270mg/dl）每天晚餐时服用一次。参与此试验的患者hbalc基线值为8.0%，fpg基线值为176mg/dl，在经过12周的治疗后，安慰剂组的hbalc值比基线值增加0.1%，fpg值比基线降低了2mg/dl，而每日接受一次1000mg 的治疗组的hbalc和fpg值分别比基线值降低了0.6%和23mg/dl。随后，如果hbalc在7.08.0之间，则治疗剂量增加到每日1500mg(hbalc大于8.0%的患者停止试验)，最后随访（24周）时，安慰剂组的hbalc值比基线值增加

18、0.2%而治疗组降低了0.6%。一项双盲、有安慰剂作对照为期16周的试验中，不能通过饮食调节和锻炼控制血糖的ii型糖尿病患者每天在晚餐时服药一次或随进餐时每天服药两次。（hbalc在7.011%之间，fpg在126280mg/dl之间）。表1列出了他们血糖控制及体重变化情况，说明与安慰剂相比，各种用量的均能改善血糖控制的情况，且没有出现体重的显著增加。表1、为期16周的研究试验安慰剂500mg一天一次1000mg一天一次1500mg一天一次2000mg一天一次1000mg一天两次糖化血红改变值蛋白(%)基线值最后随访值改变值p（n=115）8.2-0.40.001(n=115)8.4-0.60

19、.001(n=111)8.3-0.90.001(n=125)8.4-0.80.001(n=112)8.4-1.10.001(n=111)8.40. 1空腹血糖值（mg/dl）基线值最后随访值改变值p(n=126)182.7-15.20.001(n=118)183.7-19.30.001(n=120)178.9-28.50.001(n=132)181-29.90.001(n=122)181.6-33.60.001(n=113)179.67.6_体重（ibs）基线值最后随访值改变值p(n=125)192.9-1.3ns(n=119)191.8-1.3ns(n=117)188.3-0.7ns(n=1

20、31)195.4-1.5ns(n=119)192.5-2.2ns(n=113)194.3-1.8_ns不显著一项涉及（晚餐时一日一次）和（早餐、晚餐时服用，一日两次）的随机双盲为期24周的试验中，选择曾经至少接受8周glucophage 500mg（一日两次）治疗的ii型糖尿病患者（hbalc不大于8.5%，fpg不大于200mg/dl）参加研究，服药治疗后血糖控制的改变见表2，其中在12周治疗后，各组的hbalc值均增加，在1000mg治疗组，hbalc值显著增加了0.23%。对脂类参数影响的量效研究结果见表3，glucophage及对脂类参数的影响见表4。表2、24周试验中第12周及最后随

21、访的数据glucophage 500mg，一日两次1000mg，一日一次1500mg，一日一次糖化血红蛋白(%)(n=67)(n=72)(n=66)基线值7.066.997.0212周后的改变比值0.140.230.04（95%，ci）(-0.03，0.31)(0.10，0.36)(-0.08，0.15)最后随访改变比值0.14 a0.270.13(95%，ci)(-0.04，0.31)(1.11，0.43)(-0.02，0.28)空腹血糖值(mg/dl)(n=69)(n=72)(n=70)基线值127.2131131.412周后的改变比值127.2131131.4(95%，ci)(6.5，1

22、9.4)(4.4，14.6)(-0.4，7.8)最后随访改变值1411.57.6(95%，ci)(7.0，21.0)(4.4，18.6)(-0.4，7.8)体重(ibs)(n=71)(n=74)(n=71)基线值210.3202.8192.712周后的改变比值0.40.90.7(95%，ci)(0.4，1.5)(0.0，2.0)(-0.4，1.8)最后随访改变比值0.91.10.9(95%，ci)(-0.4，2.2)(-0.2，2.4)(-0.4，2.0)表3、在16周试验中对脂类的影响安慰剂500mg一天一次1000mg一天一次1500mg一天一次2000mg一天一次1000mg一天两次总胆

23、固醇(mg/dl)基线值 最后随访值改变比例(n=120)210.31%(n=113)218.11.70%(n=110)214.60.70%(n=126)204.4-1.60%(n=117)208.2-2.6%(n=110)208.62.60%总甘油三酯基线值最后随访值改变比例(n=120)220.215%(n=113)211.99.40%(n=110)19815.10%(n=126)194.214.90%(n=117)179.29.40%(n=110)211.710.90%ldl-胆固醇基线值最后随访值改变比例(n=120)131-1.4%(n=113)134.9-1.60%(n=110)1

24、35.8-3.50%(n=126)125.8-3.30%(n=117)131.4-5.50%(n=110)131.93.20%hdl-胆固醇(mg/dl)基线值最后随访值改变比例(n=120)40.86%(n=113)41.68.60%(n=110)40.65.50%(n=126)40.26.10%(n=117)42.47.10%(n=110)39.45.80%表4、glucophage 及在16周试验中对脂类的影响glucophage500mg一天两次1000mg一天一次1500mg一天一次总胆固醇(mg/dl)基线值最后随访值改变比例(n=68)1990.1%(n=70)201.91.3%

25、(n=66)201.60.1%总甘油三酯基线值最后随访值改变比例(n=68)178.06.3%(n=70)169.225.3%(n=66)206.833.4%ldl-胆固醇基线值最后随访值改变比例(n=68)122.1-1.3%(n=70)126.2-3.3%(n=66)115.7-3.7%hdl-胆固醇(mg/dl)基线值最后随访值改变比例(n=68)41.94.8%(n=70)41.71.0%(n=66)44.6-2.1%儿童临床研究 在一项针对1016岁患ii型糖尿病的儿童（fpg为182.2mg/dl）双盲、有安慰剂对照为期16周的研究中，每日服用glucophage 2000mg治疗

26、后fpg降低了64.3mg/dl(见表5)。表5、glucophage与安慰剂对儿童患者的作用glucophage安慰剂p空腹血糖(mg/dl)基线值最后随访值改变比例(n=37)162.4-42.9(n=36)192.321.40.001体重基线值最后随访值改变比例(n=39)205.3-3.3(n=36)189-2ns* 2、国内有关盐酸xxx缓释片临床研究及近期追踪报道截止2002年11月06日，药审中心收审报临床的盐酸xxx缓释片共57家，已批临（包括药审中心审评结束）18家，目前尚未见申报生产的收审记录。临床研究资料 资料编号29盐酸xxx缓释片临床研究试验方案研究机构名称： 地 址

27、： 主要研究者姓名：资料整理日期：原始资料保存地点： 联系人及电话：申 报 单 位：申 报 日 期：盐酸xxx缓释片人体相对生物利用度试验方案盐酸xxx原料、片剂等已为2000年版中国药典收载，其缓释片属不改变给药途径，只改变剂型的四类新药，按国家药品监督管理局有关规定，拟进行人体相对生物利用度研究，替代临床验证，参照生物利用度研究指导原则，可选取24名健康志愿受试者，年龄1835岁，采用交叉试验服用对照品（美国bms公司生产的盐酸xxx缓释片）和试验品（和研制的盐酸xxx缓释片），间隔为停药一周，进行生物利用度试验，根据试验结果，计算出生物利用度及药代动力学参数等。一、实验目的为了考察和研制

28、的盐酸xxx缓释片的生物利用度，采用进口盐酸xxx缓释片作对照，进行血药浓度的测定，计算其相对生物利用度。二、实验设计采用交叉设计安排单剂量实验及多剂量达稳态实验。三、受试者例数及其入选条件1例数：1824名健康自愿受试者2性别：均为男性3年龄：1835岁，同次试验年龄10岁4体重：具有标准体重，10，（通常为5565公斤）5入选条件：a：受试者必须是肝、肾功能及心电图等检查均为正常者；b：实验前一周及实验期间未服用其它任何药物；c：无烟酒嗜好；d：对药物无过敏史。以上条件都合格者在伦理学委员会监督下，与受试者签订知情同意书。实验设计方案经伦理学委员确认后，并有医疗监护的条件下方可进行本试验。

29、药品与分析方法1. 药品实验用药：参比制剂为美国bms公司的盐酸xxx缓释处（），每片含500mg盐酸xxx。受试制剂为和研制的盐酸xxx缓释片，每片含500mg的盐酸xxx。2分析方法采用hplc方法分析血药浓度。3要求分析方法回收率高于85115%，三种不同浓度日内、日间rsd小于10%。五、实验方案1824名男性健康受试者，根据体重将受试者随机分为两组，按双交叉设计安排两种制剂的单剂量。 单剂量实验受试者于早上700餐后用200ml温开水送服根据分组口服相应药物（1000mg）。参比制剂于服药后根据单剂量预实验（取血时间：0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、12、18、24小时），确

30、定取血时间11个点左右，且峰处不于5个点。肘静脉取血3.0ml置试管中，4000rpm离心，取1.0ml血浆供hplc分析，一周后交叉服药。稳态血药浓度的测定 受试者于早700餐后用200ml温开水送服根据分组口服相应药物（1000mg）。连续服药5天，第一天和最后一天的取样点与单剂量实验的取样点相同，其间的取样点为峰谷处。肘静脉取血3.0ml置试管中，4000rpm离心，取1.0ml血浆供hplc分析，一周后交叉服药。六、数据分析1根据实验结果，确定房室模型，并计算出相应的药代动力学参数，如auc、mrt、c1/f、t1/2、ka、cmax、tmax、df、fi等。期中曲线下面积（auc），

31、平均驻留时间（mrt），清除率（）和半衰期（t1/2）分别按下列各式估算：auc= (ci ci1) (ti ti1)/2cn/lnaumc= (ci t i ci1 ti1) (t i ti1)/2cn/(1lntn/ln)mrt=aum/aucc 1/f=d/auct1/2=0.693/l式中cn和tn分别为最后取样点浓度和时间，ln为末端相消除速率常数，由末端消除相最后四点求算。2生物利用度估算方法 本实验测定和研制的盐酸xxx缓释片的相对生物利用度，以美国bms公司的盐酸xxx缓释片（）为标准对照。相对生物利用度计算公式为：f=auctdr/aucrdt3cmax及tmax用实测值。七

32、、统计学分析方法学的评价：所得参数用交叉实验设计的方差分析检验，其中auc和cmax等先进行对数转换，再进行双单侧检验。计算稳态时的血药浓度，计算波动系数（fi）。根据实验结果，所得参数，计算波动系数（fi），相对生物利用度，双单侧检验的结果对制剂评价。八、参考文献 范鲁雁等，盐酸xxx胶囊的药动学与相对生物利用度研究 安徽医科大学学报1999;34（4）临床研究资料 资料编号30盐酸xxx缓释片临床研究者手册研究机构名称： 地 址： 主要研究者姓名：资料整理日期：原始资料保存地点： 联系人及电话：申 报 单 位：申 报 日 期：一、盐酸xxx缓释片临床研究资料摘要汇编1、类降糖药临床应用情况

33、本世纪50年代末，类降糖药即应用于临床。经过几十年临床验证，目前国外唯一应用的类降糖药是盐酸xxx，2000年美国盐酸xxx的营业额在处方保持稳定增长的趋势下达18亿美元，盐酸xxx在国内口服降糖药市场所占的份额也名列前茅。盐酸xxx降低葡萄糖的作用不依赖于刺激胰岛素分泌，而归因于增强了非胰岛素介导和胰岛素介导的葡萄糖代谢，基本机理仍不清楚，但已表明盐酸xxx有减少肝脏葡萄糖排泄量，刺激外周葡萄糖的吸收和增加肠葡萄糖的利用。胰岛素的抗性是2型糖尿病的一个主要特征，特别是肥胖时，并且是治疗该病的一个主要目标。盐酸xxx可改善胰岛素敏感性并降低高胰岛素血症，更合适作为肥胖型糖尿病患者的一线治疗药物

34、。英国前瞻性糖尿病研究（ukpds）已报道在新诊断的糖尿病患者中用盐酸xxx治疗获得的血糖控制和磺酰脲类或胰岛素治疗获得的相似。盐酸xxx的另一个有趣的作用是对有或没有2型糖尿病的肥胖患者常常发生的与胰岛素抗性相关的各种紊乱，象高甘油三酯水平，低水平的高密度脂蛋白（hdl）和高纤维溶酶原激活物抑制剂-1（pai-1）水平有良好的作用。因此，对显示胰岛素抗性综合症的糖尿病患者可能成为适用盐酸xxx治疗的良好侯补者。盐酸xxx的剂量应不断增加，从开始的500800mg到最大剂量平均为15002500mg。为了改善消化道耐受性，建议在进食时服用该药。不过，胃肠道不良反应妨碍盐酸xxx在某些病人中的使

35、用。与磺酰脲相比，盐酸xxx不会使体重增加，减少而不是增加血浆胰岛素水平，只是偶尔引起低血糖。乳酸性酸中毒仍是类治疗剂主要潜在的不良反应。丁福明和苯乙这两个化合物，就是因为这个严重的并发症而没能上市。用盐酸xxx很少发生乳酸中毒，如果不是用于肾功能减退、肝病和心脏病或呼吸道功能不全的病人，该药耐受性良好。因盐酸xxx降糖作用肯定，疗效确切，可保持或减轻体重，配伍禁忌少，副作用小而在临床上得到了广泛使用。2、已上市的盐酸xxx缓释片临床研究资料摘要美国bms公司研发的盐酸xxx缓释片已批准上市，商品名为。 一项涉及的双盲、有安慰剂作对照，为期24周的试验中，通过饮食的调理与锻炼为能控制血糖的ii

36、型糖尿病患者（hbalc在7.010.0%之间，fpg在126270mg/dl）每天晚餐时服用一次。参与此试验的患者hbalc基线值为8.0%，fpg基线值为176mg/dl，在经过12周的治疗后，安慰剂组的hbalc值比基线值增加0.1%，fpg值比基线降低了2mg/dl，而每日接受一次1000mg 的治疗组的hbalc和fpg值分别比基线值降低了0.6%和23mg/dl。随后，如果hbalc在7.08.0之间，则治疗剂量增加到每日1500mg(hbalc大于8.0%的患者停止试验)，最后随访（24周）时，安慰剂组的hbalc值比基线值增加0.2%而治疗组降低了0.6%。一项双盲、有安慰剂作

37、对照为期16周的试验中，不能通过饮食调节和锻炼控制血糖的ii型糖尿病患者每天在晚餐时服药一次或随进餐时每天服药两次。（hbalc在7.011%之间，fpg在126280mg/dl之间）。表1列出了他们血糖控制及体重变化情况，说明与安慰剂相比，各种用量的均能改善血糖控制的情况，且没有出现体重的显著增加。表1、为期16周的研究试验安慰剂500mg一天一次1000mg一天一次1500mg一天一次2000mg一天一次1000mg一天两次糖化血红改变值蛋白(%)基线值最后随访值改变值p（n=115）8.2-0.40.001(n=115)8.4-0.60.001(n=111)8.3-0.90.001(n=

38、125)8.4-0.80.001(n=112)8.4-1.10.001(n=111)8.41. 1空腹血糖值（mg/dl）基线值最后随访值改变值p(n=126)182.7-15.20.001(n=118)183.7-19.30.001(n=120)178.9-28.50.001(n=132)181-29.90.001(n=122)181.6-33.60.001(n=113)179.67.6_体重（ibs）基线值最后随访值改变值p(n=125)192.9-1.3ns(n=119)191.8-1.3ns(n=117)188.3-0.7ns(n=131)195.4-1.5ns(n=119)192.5

39、-2.2ns(n=113)194.3-1.8_ns不显著一项涉及（晚餐时一日一次）和（早餐、晚餐时服用，一日两次）的随机双盲为期24周的试验中，选择曾经至少接受8周glucophage 500mg（一日两次）治疗的ii型糖尿病患者（hbalc不大于8.5%，fpg不大于200mg/dl）参加研究，服药治疗后血糖控制的改变见表2，其中在12周治疗后，各组的hbalc值均增加，在1000mg治疗组，hbalc值显著增加了0.23%。对脂类参数影响的量效研究结果见表3，glucophage及对脂类参数的影响见表4。表2、24周试验中第12周及最后随访的数据glucophage 500mg，一日两次1

40、000mg，一日一次1500mg，一日一次糖化血红蛋白(%)(n=67)(n=72)(n=66)基线值7.066.997.0212周后的改变比值0.140.230.04（95%，ci）(-0.03，0.31)(0.10，0.36)(-0.08，0.15)最后随访改变比值0.14 a0.270.13(95%，ci)(-0.04，0.31)(1.11，0.43)(-0.02，0.28)空腹血糖值(mg/dl)(n=69)(n=72)(n=70)基线值127.2131131.412周后的改变比值127.2131131.4(95%，ci)(6.5，19.4)(4.4，14.6)(-0.4，7.8)最后

41、随访改变值1411.57.6(95%，ci)(7.0，21.0)(4.4，18.6)(-0.4，7.8)体重(ibs)(n=71)(n=74)(n=71)基线值210.3202.8192.712周后的改变比值0.40.90.7(95%，ci)(0.4，1.5)(0.0，2.0)(-0.4，1.8)最后随访改变比值0.91.10.9(95%，ci)(-0.4，2.2)(-0.2，2.4)(-0.4，2.0)表3、在16周试验中对脂类的影响安慰剂500mg一天一次1000mg一天一次1500mg一天一次2000mg一天一次1000mg一天两次总胆固醇(mg/dl)基线值 最后随访值改变比例(n=1

42、20)210.31%(n=113)218.11.70%(n=110)214.60.70%(n=126)204.4-1.60%(n=117)208.2-2.6%(n=110)208.62.60%总甘油三酯基线值最后随访值改变比例(n=120)220.215%(n=113)211.99.40%(n=110)19815.10%(n=126)194.214.90%(n=117)179.29.40%(n=110)211.710.90%ldl-胆固醇基线值最后随访值改变比例(n=120)131-1.4%(n=113)134.9-1.60%(n=110)135.8-3.50%(n=126)125.8-3.3

43、0%(n=117)131.4-5.50%(n=110)131.93.20%hdl-胆固醇(mg/dl)基线值最后随访值改变比例(n=120)40.86%(n=113)41.68.60%(n=110)40.65.50%(n=126)40.26.10%(n=117)42.47.10%(n=110)39.45.80%表4、glucophage 及在16周试验中对脂类的影响glucophage500mg一天两次1000mg一天一次1500mg一天一次总胆固醇(mg/dl)基线值最后随访值改变比例(n=68)1990.1%(n=70)201.91.3%(n=66)201.60.1%总甘油三酯基线值最后随

44、访值改变比例(n=68)178.06.3%(n=70)169.225.3%(n=66)206.833.4%ldl-胆固醇基线值最后随访值改变比例(n=68)122.1-1.3%(n=70)126.2-3.3%(n=66)115.7-3.7%hdl-胆固醇(mg/dl)基线值最后随访值改变比例(n=68)41.94.8%(n=70)41.71.0%(n=66)44.6-2.1%儿童临床研究 在一项针对1016岁患ii型糖尿病的儿童（fpg为182.2mg/dl）双盲、有安慰剂对照为期16周的研究中，每日服用glucophage 2000mg治疗后fpg降低了64.3mg/dl(见表5)。表5、g

45、lucophage与安慰剂对儿童患者的作用glucophage安慰剂p空腹血糖(mg/dl)基线值最后随访值改变比例(n=37)162.4-42.9(n=36)192.321.40.001体重基线值最后随访值改变比例(n=39)205.3-3.3(n=36)189-2ns* 3、我们拟定的盐酸xxx缓释片试验品临床研究方案 盐酸xxx原料、片剂等已为2000年版中国药典收载，其缓释片属不改变给药途径，只改变剂型的四类新药，按国家药品监督管理局有关规定，拟进行人体相对生物利用度研究，替代临床验证，参照生物利用度研究指导原则，可选取24名健康志愿受试者，年龄1835岁，采用交叉试验服用对照品（美国

46、bms公司生产的盐酸xxx缓释片）和试验品（和研制的盐酸xxx缓释片），间隔为停药一周，进行生物利用度试验，根据试验结果，计算出生物利用度及药代动力学参数等。实验目的为了考察和研制的盐酸xxx缓释片的生物利用度，采用进口盐酸xxx缓释片作对照，进行血药浓度的测定，计算其相对生物利用度。实验设计采用交叉设计安排单剂量实验及多剂量达稳态实验。受试者例数及其入选条件1）例数：1824名健康自愿受试者2）性别：均为男性3）年龄：1835岁，同次试验年龄10岁4）体重：具有标准体重，10，（通常为5565公斤）5）入选条件：a：受试者必须是肝、肾功能及心电图等检查均为正常者；b：实验前一周及实验期间未服

47、用其它任何药物；c：无烟酒嗜好；d：对药物无过敏史。以上条件都合格者在伦理学委员会监督下，与受试者签订知情同意书。实验设计方案经伦理学委员确认后，并有医疗监护的条件下方可进行本试验。（4）药品与分析方法1）药品实验用药：参比制剂为美国bms公司的盐酸xxx缓释处（），每片含500mg盐酸xxx。受试制剂为和研制的盐酸xxx缓释片，每片含500mg的盐酸xxx。2）分析方法采用hplc方法分析血药浓度。3）要求分析方法回收率高于85115%，三种不同浓度日内、日间rsd小于10%。（5）实验方案1824名男性健康受试者，根据体重将受试者随机分为两组，按双交叉设计安排两种制剂的单剂量。 单剂量实验

48、受试者于早上700餐后用200ml温开水送服根据分组口服相应药物（1000mg）。参比制剂于服药后根据单剂量预实验（取血时间：0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、12、18、24小时），确定取血时间11个点左右，且峰处不于5个点。肘静脉取血3.0ml置试管中，4000rpm离心，取1.0ml血浆供hplc分析，一周后交叉服药。稳态血药浓度的测定 受试者于早700餐后用200ml温开水送服根据分组口服相应药物（1000mg）。连续服药5天，第一天和最后一天的取样点与单剂量实验的取样点相同，其间的取样点为峰谷处。肘静脉取血3.0ml置试管中，4000rpm离心，取1.0ml血浆供hplc分析，

49、一周后交叉服药。（6）数据分析1）根据实验结果，确定房室模型，并计算出相应的药代动力学参数，如auc、mrt、c1/f、t1/2、ka、cmax、tmax、df、fi等。期中曲线下面积（auc），平均驻留时间（mrt），清除率（）和半衰期（t1/2）分别按下列各式估算：auc= (ci ci1) (ti ti1)/2cn/lnaumc= (ci t i ci1 ti1) (t i ti1)/2cn/(1lntn/ln)mrt=aum/aucc 1/f=d/auct1/2=0.693/l式中cn和tn分别为最后取样点浓度和时间，ln为末端相消除速率常数，由末端消除相最后四点求算。2）生物利用度估

50、算方法 本实验测定和研制的盐酸xxx缓释片的相对生物利用度，以美国bms公司的盐酸xxx缓释片（）为标准对照。相对生物利用度计算公式为：f=auctdr/aucrdt3）cmax及tmax用实测值。（7）统计学分析方法学的评价：所得参数用交叉实验设计的方差分析检验，其中auc和cmax等先进行对数转换，再进行双单侧检验。计算稳态时的血药浓度，计算波动系数（fi）。根据实验结果，所得参数，计算波动系数（fi），相对生物利用度，双单侧检验的结果对制剂评价。（8）参考文献 范鲁雁等，盐酸xxx胶囊的药动学与相对生物利用度研究 安徽医科大学学报1999;34（4）二、盐酸xxx缓释片非临床研究资料的摘

51、要汇编供临床医生参阅的药理、毒理研究及文献的综述（1）药品名称 盐酸xxx缓释片（2）类别 降糖药。（3）主要药效学xxx属类降糖药，是目前世界发达国家仍在使用的唯一口服类抗高血糖药物，可改善2型糖尿病患者对糖的耐受，降低基础及餐后血浆葡萄糖浓度，作用机制与其他抗糖尿病药物不同。xxx减少肝糖生成，使小肠对糖的吸收减少，通过增加外周对糖的摄取及利用而改善胰岛素的抵抗。该药与磺脲类的作用机制不同，在正常人及2型糖尿病患者中不产生低血糖反应，也不产生高胰岛素血症。采用xxx治疗，在禁食情况下胰岛素的分泌水平无变化，且全天的血浆胰岛素反应可下降。其降低葡萄糖的作用不依赖于刺激胰岛素分泌，而归因于增强

52、了非胰岛素介导和胰岛素介导的葡萄糖代谢，不刺激胰岛细胞分泌胰岛素，这将避免已经受损的细胞进一步受到损害，是通过减少肝脏葡萄糖排出量，刺激外周葡萄糖的吸收和增加肠葡萄糖利用；抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，与胰岛素作用不同，即本品无促使脂肪合成的作用，对正常人无明显降血糖作用，因此，一般不引起低血糖；可改善胰岛素敏感性并降低高胰岛素血症，更合适作为肥胖型糖尿病患者的一线治疗剂；不经过肝脏代谢，以原形从尿中排出，消除迅速，肝脏中无聚集故很少发生乳酸中毒，如果不是用于肾功能减退、肝病和心脏病或呼吸道功能不全的病人，该药物耐受性良好1,4,5。其降血糖的主要机理是提高外周组织和肝脏对胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗，减少胃肠道对葡萄糖的吸收。因其降糖作用肯定，对血糖正常者无效；不刺激胰岛素分泌，能