婴幼儿肠道菌群与健康

1、理解肠道菌群发育 影响健康与疾病的重要因素 理解肠道菌群是从哪里来的 非常重要 每一个体是如何受到它影响 的 肠道菌群在生命 早期的发展 早期定植 肠道菌群随生命历程演化肠道菌群随生命历程演化 1 10 00000天是关键时期天是关键时期 From Mitsuoka et al 细菌数量细菌数量/克粪便克粪便 拟杆菌、真细菌拟杆菌、真细菌 双歧杆菌双歧杆菌 大肠杆菌、场球菌大肠杆菌、场球菌 乳酸杆菌乳酸杆菌 产气荚膜梭菌产气荚膜梭菌 出生出生断奶断奶成人成人老年人老年人 最早是一片无菌的表面 但在第一批殖民者（定植菌） 来了之后 建立了一个复杂的生 态系统！ 生命早期建立一个复杂的生态系统 各

2、个阶段有多种多样的影响因素 出生4天4-6个月20天产前 分娩方式 从母体/环境接种的细菌 基因 无菌? 断奶过渡 到成人饮 食 配方奶母乳 食物的影响 孕龄 第一次接触第一次接触 怀孕怀孕 第二次接触第二次接触 出生出生 Rautavaet al., 2012 三种接触母体菌群的方式三种接触母体菌群的方式 第三次接触第三次接触 母乳喂养母乳喂养 母亲肠道 婴儿 肠道 母乳 多样性 改变 细菌转移 胎盘与羊水 妊娠能妊娠能够够在很在很长长一段一段时间时间内改内改 变肠变肠道菌群道菌群 Koren et al., 2012 n=91 个孕个孕妇妇 孕早期孕早期孕晚期孕晚期 疣细菌 无壁菌 TM7

3、 互养菌 变形菌 粘胶球型菌 梭杆菌 厚壁菌 蓝细菌 拟杆菌 放线菌 未分类 母体的微生物在整个妊娠期内不断改变并影响到婴儿的健康与发育 平衡的引导菌群能抵 御感染 母体肠道菌群在怀孕 时可能在平衡糖代谢 的过程中扮演重要角 色 对建立耐受也有很大 帮助 母亲的菌群对于婴儿 肠道来讲是一个重要 来源 Koren et al., 2012Brand et al., 2011 Rautava et al., 2012 Fiochi et al., 2015 Makino et al., 2011 Joosten et al., 2013 Fichorova et al., 2011 Petrice

4、vic et al., 2014 Wen et al., 2014 各个阶段有多种多样的影响因素 出生4天4-6个月20天产前 分娩方式分娩方式 从母体/环境接种的细菌 基因 无菌? 断奶过渡 到成人饮 食 配方奶母乳 食物的影响 孕龄 第一次接触第一次接触 怀孕怀孕 第二次接触第二次接触 出生出生 Rautavaet al., 2012 三种接触母体菌群的方式三种接触母体菌群的方式 第三次接触第三次接触 母乳喂养母乳喂养 母亲肠道 婴儿 肠道 母乳 分娩 方式 细菌转移 胎盘与羊水 剖宫产儿有不同的肠道菌群 1/延迟定植 2/降低多样性 3/ 远期影响 （增加过敏、肥胖风险） Across

5、body habitats 生产方式影响早期定植 母体细菌 口腔 阴道 皮肤 婴儿分娩方式 阴道分娩 剖宫产 分娩方式塑造新生儿不同身体部位早期菌 群的获得及组成 阴道分娩：阴道分娩： 母亲阴道与粪便中的细菌 双歧杆菌 脆弱拟杆菌类 大肠杆菌 艰难梭菌 剖剖宫产宫产： ： 医院环境里的细菌、母亲皮肤上的菌群 双歧杆菌 脆弱拟杆菌类 大肠杆菌 艰难梭菌 菌的数量与多样性都降低 分娩方式影响早期定植 分娩方式的影响 剖剖宫产宫产儿延儿延迟迟定植定植 Adopted from Grnlund et al., JPGN, 1999 Bifidobacteria 3103060180 0 20 40 6

6、0 80 100 % infants Bacteroides fragilis 3103060180 0 20 40 60 80 100 % infants Clostridium perfringens 3103060180 0 20 40 60 80 100 % infants age (days)age (days)age (days) 产产气气荚荚膜梭菌膜梭菌双歧杆菌双歧杆菌脆弱脆弱拟拟杆菌杆菌 * * p=0.003 * * * p0.001 * * * * * * p0.001; *p=0.009 %婴儿 %婴儿 %婴儿 日龄日龄日龄 15 分娩方式的影响 剖剖宫产婴宫产婴儿儿肠肠

7、道菌群延道菌群延迟迟定植定植 Yap et al., 2011 细菌相对丰度（%） 双歧杆菌拟杆菌与普氏菌 乳酸杆菌与肠球菌阿托普菌 图图3 不同分娩模式的粪便菌群的横向比较不同分娩模式的粪便菌群的横向比较 混合线性分析（矫正混杂因素如地点、 断奶年龄、同胞数量、母乳喂养时间，湿疹 ，产前抗生素使用）用虚线表示剖 宫产（LSCS），实线表示阴道分娩（V） 3天3天1个月1个月3个月3个月1年1年 影响分娩方式 剖剖宫产宫产儿儿肠肠道菌群多道菌群多样样性性较较低，尤其是低，尤其是拟拟杆菌杆菌门门 Jakobsson et al., 2013 香农指数 分娩方式影响远期健康 与免疫功能紊乱 相关，

8、如：食物 过敏, 过敏性鼻 炎与哮喘, 与BMI升高, 超 重, 以及肥胖相 关 精神障碍、自闭 症 Huh et al., 2006; Li et al., 2012; Horta et al. ,2013; Flemming et al., 2013; Mamun et al., 2013; Goldani et al., 2013; Li et al., 201; Darmasseelane et al., 2014 Bager et al., 2008; Thavagnanam et al., 2008; Roduit et al., 2008; Tollanes et al., 20

9、08; Koplin et al., 2008 Sevelsted et al., 2014; Lee et al., 2014; Li et al., 2015; Toro-Monjaraz et al., 2015; Huang et al., 2015 Curran et al.,2014 各个阶段有多种多样的影响因素 出生4天4-6个月20天产前 分娩方式 从母体/环境接种的细菌 基因 无菌? 断奶过渡 到成人饮 食 配方奶母乳 食物的影响食物的影响 孕龄 喂养方式的影响 Harmsen et al., 2000 配方奶喂养配方奶喂养母乳喂养母乳喂养 母乳喂养儿的母乳喂养儿的肠肠道菌群

10、由双歧杆菌主道菌群由双歧杆菌主导导 双歧杆菌 拟杆菌 大肠杆菌 Roger David Mills, Locascio et al., 2008 母乳中的菌群母乳中的菌群 能引起感染能引起感染 存在正常的存在正常的 母乳菌群母乳菌群 这些菌群有这些菌群有 保护作用保护作用 菌群依赖于健菌群依赖于健 康状况与环境康状况与环境 而存在而存在 Jeurink et al., 2013 母乳并不是无菌的母乳并不是无菌的 研究局限在研究局限在母乳中能引起感染的致病菌母乳中能引起感染的致病菌 母乳中分离出的母乳中分离出的乳酸菌首次乳酸菌首次显显示示母乳菌群也可以是内源性的母乳菌群也可以是内源性的 第一个采

11、用分子技第一个采用分子技术术研究母乳菌群研究母乳菌群的研究。首次揭示的研究。首次揭示细细 菌如何菌如何“ “迁徙到乳腺迁徙到乳腺 双歧杆菌双歧杆菌从母乳中分离。从母乳中分离。口服益生元口服益生元对对乳腺炎生效乳腺炎生效，并，并 且同一菌种在母乳中再且同一菌种在母乳中再现现 菌种可能菌种可能对对免疫印免疫印记记产产生重要作用，可能生重要作用，可能对对抗病毒（抗病毒（HIV） ） 有一定作用有一定作用 母乳中有母乳中有核心菌群核心菌群 母乳中的菌群随着母母乳中的菌群随着母亲亲的健康状况的健康状况而改而改变变，如，如压压力、分娩模式力、分娩模式 科学在快速发展 2014 健康母健康母亲亲与乳糜泻患者

12、的母乳与乳糜泻患者的母乳组组成不同成不同 母乳中的乳酸菌与双歧杆菌：抗生素治母乳中的乳酸菌与双歧杆菌：抗生素治疗疗与与临临床因素的影响床因素的影响 哺乳哺乳阶阶段、孕段、孕龄龄与分娩方式与分娩方式对对母乳菌群的影响母乳菌群的影响 乳房乳房组织组织中的菌群中的菌群 菌群失菌群失调调与乳腺癌相关与乳腺癌相关 维持母乳菌群平衡的意义 母乳母乳- -菌群的魔力菌群的魔力 MaMa等人最近提出假说认为母乳菌群中存在的金葡菌等等人最近提出假说认为母乳菌群中存在的金葡菌等 条件致病菌在正常情况下被母乳菌群中一系列有益菌条件致病菌在正常情况下被母乳菌群中一系列有益菌 所抑制。但环境改变时，可能会成为乳腺炎的致

13、病因所抑制。但环境改变时，可能会成为乳腺炎的致病因 素素 对健康的启示 健康成长发育 更好的心理发育 防止腹泻 降低湿疹发生 防止呼吸道感染与喘息 防止耳部感染 降低糖尿病风险 对婴儿而言对婴儿而言 降低乳腺癌发生 降低乳腺炎发生 影响 母乳喂养率 快速恢复 降低糖尿病风险 对母亲而言对母亲而言 1.Belderbos ME, Houben ML, van Bleek GM, Schuijff L, van Uden NO, Bloemen-Carlier EM, Kimpen JL, Eijkemans MJ, Rovers M, Bont Pediatr Allergy Immunol.

14、2012;23:65-74. 2.Ip S, Chung M, Raman G, Chew P, Magula N, DeVine D, Trikalinos T, Lau J. B Evid Rep Technol Assess 2007; 153:1-186. 3.Kramer MS, Kakuma. Adv Exp Med Biol. 2004; 554:63-77. 辅食添加期的营养变化将会继续塑造 肠道菌群 怀孕9个月出生断奶 羊水母乳 各种食物 断奶后多样性增加 Favier et al, 2002. AEM, 68:219-226. 肠道菌群的发展 添加辅食添加配方奶 母乳 日龄

15、 月龄 宝宝 非洲婴儿比意大利婴儿有更多的拟杆菌 De Filippo et al, 2010 我们给小孩子吃什么食物是很关键的 拟杆菌门 厚壁菌门 拟杆菌门 厚壁菌门 各个阶段有多种多样的影响因素 出生4天4-6个月20天产前 分娩方式 从母体/环境接种的细菌 基因 无菌? 断奶过渡 到成人饮 食 配方奶母乳 食物的影响 孕龄 抗生素影响菌群的多样性 Harry J. Flint1, Nature : 488,Pages:601602: August 2012 小肠大肠 使用抗生素之后使用抗生素之前使用抗生素之前使用抗生素之后 肠道菌 群 肠上皮 细胞 抗生素使用 抗生素治抗生素治疗导疗导致

16、致婴婴儿菌群不完全的短期的复原儿菌群不完全的短期的复原 在生长发育重要的阶段，即便是 短期的效果也会造成长期的后果 Fouhy et al., 2012 不同阶段的影响因素多种多样 出生4天4-6个月20天围产期 哮喘和喘息风险增加 炎症性肠病风险增加 McKeever et al., 2002; Jedrychowski et al., 2006; Metsala et al., 2014, Stensballe et al., 2013 Kozyrskyj et al., 2007; Alm etal., 2008; Mai et al., 2010; Risnes et al., 201

17、1; Jedrychowski et al., 2011; Martel et al., 2009 各个阶段有多种多样的影响因素 出生4天4-6个月20天产前 分娩方式 从母体/环境接种的细菌 基因 无菌? 断奶过渡 到成人饮 食 配方奶母乳 食物的影响 孕龄 地域 Palmer et al., 2007 异卵双胞胎异卵双胞胎 基因对于菌群定植的影响 我们的认识来源于对双胞胎的研究 双胞胎的肠道菌群类似 遗传影响 环境因素 - 受到多种地理因素影响 饮饮食食 环环境境 表型差异表型差异 基因背景 地理因素会影响定植 新加坡与印尼 细菌的相对丰度(%) SGIN Yap et al., 2011

18、 母亲饮食？母亲饮食？ 环境因素 Karmaus et al., 2002 出生 健康 独生子女 过敏 哮喘 湿疹 鼻炎 城市生活 无菌环境 兄姊 日托所 农场环境 寄生虫感染 微生物暴露 （脂多糖） 各个阶段有多种多样的影响因素 出生4天4-6个月20天产前 分娩方式 从母体/环境接种的细菌 基因 无菌? 断奶过渡 到成人饮 食 配方奶母乳 食物的影响 孕龄 孕龄影响定植 早早产产儿延儿延迟迟定植、多定植、多样样性更低、更容易被致病菌定植性更低、更容易被致病菌定植 Goldmann, Leclair et al. 1978; Gewolb, Schwalbe et al. 1999; Sch

19、wiertz, Gruhl et al. 2003, Jacquot 2010). 双歧杆菌 双歧杆菌 乳酸菌 乳酸菌 结论：多种因素协同影响我们 一生的菌群 孕龄 基因 住院 抗生素 环境 母亲的压力 母亲的感染 与疾病 分娩方式喂养方式 最终将影响一生 Wopereis et al., 2014 生命早期、肠道菌群与免疫发育 肠道菌群早期定植总结 肠道菌群在生命早期就通过定植过程开始建立。 早期定植受到几个因素影响。 第一批的定植菌是出生时从母亲获得。 母乳也是影响肠道菌群组成的重要因素，并且优于配方 奶。 辅食添加（断奶）将会进一步推动婴儿肠道菌群接近成 人的状态。 生命早期建立肠道菌群不仅会影响婴儿期健康，也会影 响远期健康。正如在剖宫产儿身上观察到延迟定植，会 增加过敏性疾病与肥胖的风险。 最早是一片无菌的表面 但在第一批殖民者（定植菌） 来了之后 建立了一个复杂的生 态系统！ 生命早期建立一个复杂的生态系统 第一次接触第一次接触 怀孕怀孕 第二次接触第二次接触