抑郁症研究进展

1、 一、抑郁症的临床表现一、抑郁症的临床表现 缓慢起病多见缓慢起病多见 抑郁心境抑郁心境( (核心症状核心症状) ) 痛苦、悲伤、沮丧、绝望痛苦、悲伤、沮丧、绝望 自我评价过低自我评价过低 部分病例心境变化：晨重夕轻部分病例心境变化：晨重夕轻 兴趣和愉快感缺失兴趣和愉快感缺失 对既往的兴趣活动减低或丧失对既往的兴趣活动减低或丧失 缺乏愉快的体验缺乏愉快的体验 厌世与自杀厌世与自杀 有关死的问题有关死的问题( (害怕、担心害怕、担心) ) 厌厌 世世自杀企图自杀企图自杀行为自杀行为 须心理支持、监护、控制焦虑、须心理支持、监护、控制焦虑、 冲动冲动 精力丧失、迟滞和思考能力下降精力丧失、迟滞和思考

2、能力下降 筋疲力尽筋疲力尽 思维的启动、组织和回忆困难思维的启动、组织和回忆困难 犹豫不决犹豫不决 书写困难书写困难 焦虑和激越焦虑和激越 焦虑是常见症状，许多患者焦虑抑郁并焦虑是常见症状，许多患者焦虑抑郁并 存存共病现象共病现象 激越激越伴有明显运动不安的严重焦虑状伴有明显运动不安的严重焦虑状 态态 易激惹易激惹 约约1/31/3患者可伴有强迫症状患者可伴有强迫症状 强迫观念多见，强迫动作少有强迫观念多见，强迫动作少有 强迫现象强迫现象 睡睡 眠眠 障障 碍碍 几乎见于所有病人几乎见于所有病人 可出现各种形式睡眠障碍可出现各种形式睡眠障碍 早醒早醒忧郁症的生物学特征之一忧郁症的生物学特征之一

3、 个别睡眠过多，但不解乏个别睡眠过多，但不解乏 表情和行为改变表情和行为改变 迟钝性抑郁迟钝性抑郁抑郁面容抑郁面容 激越性抑郁激越性抑郁焦虑、抑郁表情兼有焦虑、抑郁表情兼有 消极消极 衣着打扮陈旧衣着打扮陈旧 动作姿势简单动作姿势简单 言语减少，音调低沉，重者碱默少语言语减少，音调低沉，重者碱默少语 幻觉幻觉( (假性幻觉为主假性幻觉为主) ) 妄想：自罪、虚无、被害妄想为主妄想：自罪、虚无、被害妄想为主 木僵木僵 发生于抑郁症的严重期有情绪改变为基发生于抑郁症的严重期有情绪改变为基 础，不应长期单独存在础，不应长期单独存在 精精 神神 病病 性性 症症 状状 二、诊断标准二、诊断标准 比如抑

4、郁症的诊断标准比如抑郁症的诊断标准 1 1、症状标准、症状标准 以心境低落为主持续至少两周，以心境低落为主持续至少两周， 在此期间至少有下述症状的四项：在此期间至少有下述症状的四项： （1 1）对日常活动丧失兴趣或无愉快感）对日常活动丧失兴趣或无愉快感 （2 2）精力减退，无原因的持续疲乏感）精力减退，无原因的持续疲乏感 （3 3）精神运动性迟滞或活动明显减少）精神运动性迟滞或活动明显减少 (4) (4) 自我评价过低或自责或内疚感，可达妄自我评价过低或自责或内疚感，可达妄 想程度想程度 （5 5）联想困难或自觉思考能力显著下降联想困难或自觉思考能力显著下降 （6 6）反复出现死亡的念头或自杀

5、行为）反复出现死亡的念头或自杀行为 （7 7）失眠或早醒、或睡眠过多）失眠或早醒、或睡眠过多 （8 8）食欲不振或体重明显减轻）食欲不振或体重明显减轻 （9 9）性欲明显减退）性欲明显减退 2 2、严重程度标准、严重程度标准 （1 1）给本人造成痛苦或不良后果）给本人造成痛苦或不良后果 （2 2）社会功能受损）社会功能受损 3 3、排除标准、排除标准 不符合脑器质性诊断标准或精神分裂症的诊断不符合脑器质性诊断标准或精神分裂症的诊断 标准标准 三、抑郁性神经症：三、抑郁性神经症： 又称心境恶劣障碍又称心境恶劣障碍 以持久的心境低落状态为特征的神经症以持久的心境低落状态为特征的神经症 常伴有焦虑、

6、躯体不适感和睡眠障碍常伴有焦虑、躯体不适感和睡眠障碍 无明显的运动性抑制或精神病性症状无明显的运动性抑制或精神病性症状 有治疗要求有治疗要求 生活不受严重影响生活不受严重影响 女性多见女性多见 （一）临床表现：（一）临床表现： 1、持续的、轻到中度的抑郁为主症。、持续的、轻到中度的抑郁为主症。 2、伴有以下症状中至少三项：、伴有以下症状中至少三项： （1）兴趣减退，但未丧失。）兴趣减退，但未丧失。 （2）对前途失去希望，但不绝望。）对前途失去希望，但不绝望。 （3）自觉疲乏无力，或精神不振。）自觉疲乏无力，或精神不振。 （4）自我评价降低，但愿接受鼓励和赞扬。）自我评价降低，但愿接受鼓励和赞扬

7、。 （5）不愿主动与人交往，但被动接触良好。）不愿主动与人交往，但被动接触良好。 （6）有想死的念头，但顾虑重重，留恋亲人。）有想死的念头，但顾虑重重，留恋亲人。 （7）自觉病情严重难治，但又主从求治，希望能治好。）自觉病情严重难治，但又主从求治，希望能治好。 3、常有失眠，食欲、性欲下降，注意力不集中，记忆力、常有失眠，食欲、性欲下降，注意力不集中，记忆力 下降。下降。 无下列各项症状的任何一项：无下列各项症状的任何一项： 1、明显的精神运动性抑制、明显的精神运动性抑制 2、昼重夜轻、昼重夜轻 3、严重的内疚或自罪、严重的内疚或自罪 4、持续的食欲减退和明显体重减轻、持续的食欲减退和明显体重

8、减轻 5、不止一次的自杀未遂、不止一次的自杀未遂 6、生活不能自理、生活不能自理 7、幻觉或妄想、幻觉或妄想 8、自知力严重缺损、自知力严重缺损 抑郁性神经症与抑郁性神经症与 情感性精神障碍抑郁发作情感性精神障碍抑郁发作 鉴别：鉴别： 情感性精神障碍抑郁发作：情感性精神障碍抑郁发作： 又称内源性抑郁症，又称内源性抑郁症， 无明显心理社会因素而起病无明显心理社会因素而起病 1、抑郁心境：昼重夜轻、抑郁心境：昼重夜轻. 2、思维迟缓：反应迟钝、思路闭塞，、思维迟缓：反应迟钝、思路闭塞， 主动性语言减少，语速明显减慢，自觉主动性语言减少，语速明显减慢，自觉“脑子不转了脑子不转了” 3、伴有精神病性症

9、状：幻觉、妄想、自责、自罪、伴有精神病性症状：幻觉、妄想、自责、自罪 4、严重的自杀企图或自杀未遂的历史、严重的自杀企图或自杀未遂的历史 4、意志活动减退：主动性活动明显减少，、意志活动减退：主动性活动明显减少， 生活被动，愿独处，自理能力降低。生活被动，愿独处，自理能力降低。 5、躯体症状：入睡困难和早醒、躯体症状：入睡困难和早醒 体重减轻体重减轻 心悸、胸闷、便秘、食欲下降心悸、胸闷、便秘、食欲下降 临床表现临床表现家系调查寄养子研究双生子研究家系调查寄养子研究双生子研究 遗传模式分析连锁分析候选基因基因组遗传模式分析连锁分析候选基因基因组 扫描扫描 遗传学研究家系调查：（遗传学研究家系调

10、查：（1924-19541924-1954）躁郁症亲属）躁郁症亲属 患病率患病率 父母：父母：. . .，平均，平均 . . 兄弟、姐妹：兄弟、姐妹：. .2323，平均，平均. . GorshonGorshon： 抑郁症家属抑郁症患病率抑郁症家属抑郁症患病率. . 双相家属抑郁症患病率双相家属抑郁症患病率. . 为对照组倍多为对照组倍多 分裂情感亲属患病风险分裂情感亲属患病风险 37%37% 遗传研究（二）遗传研究（二） 双生子研究总结双生子研究总结(McGuffin)： 双相障碍主要由遗传决定双相障碍主要由遗传决定 心境恶劣主要源于环境和非遗传因素心境恶劣主要源于环境和非遗传因素 单相处于

11、中间位置单相处于中间位置 寄养子研究：寄养子研究： 双相障碍生物学亲属中情感障碍患病率为双相障碍生物学亲属中情感障碍患病率为 31% 对照组患病率为对照组患病率为2% 被收养和未被收养的双相障碍先证者的亲属被收养和未被收养的双相障碍先证者的亲属 患病率类似患病率类似(26%) 分子遗传研究（三）分子遗传研究（三） 双相障碍与双相障碍与18号染色体着丝粒附近的标号染色体着丝粒附近的标 记联锁记联锁 18q联锁联锁 21号染色体联锁号染色体联锁 与与X染色体长臂末端连锁染色体长臂末端连锁 与与5-HT受体基因多态性可能关联受体基因多态性可能关联 研究结果不一致研究结果不一致疾病的遗传异质性疾病的遗

12、传异质性 遗传研究（四）遗传研究（四） 家系研究小结：家系研究小结： 在情感障碍家系中，发生疾病的机率远在情感障碍家系中，发生疾病的机率远 较一般较一般 人口高；血缘关系越近，发病机率越高。人口高；血缘关系越近，发病机率越高。 双生子和寄养子研究显示双生子和寄养子研究显示,遗传因素与发病有密遗传因素与发病有密 切关系。切关系。 双相遗传倾向似较单相型明显。双相遗传倾向似较单相型明显。 遗传传递方式不明。遗传传递方式不明。 分子遗传研究结果不一致，难以定论。分子遗传研究结果不一致，难以定论。 生化机理（一）生化机理（一） 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 抑郁症尿抑郁症尿MHPG减少减少 抗抑郁剂使抗抑

13、郁剂使NE受体敏感性降低受体敏感性降低 电休克使电休克使NE受体敏感性降低受体敏感性降低 抗抑郁剂使受体介导作用延迟抗抑郁剂使受体介导作用延迟 NE受体敏感性增高受体敏感性增高抑郁抑郁 5-羟色胺羟色胺 抑郁症血浆色氨酸水平降低抑郁症血浆色氨酸水平降低 抑郁症抑郁症CSF中中5-HIAA降低降低 三环类、三环类、SSRI类抑制类抑制5-HT重摄取发挥抗重摄取发挥抗 抑郁作用抑郁作用 胆碱能、多巴胺能和胆碱能、多巴胺能和GABA能系统能系统 胆碱能假说：抑郁症过度胆碱能活动胆碱能假说：抑郁症过度胆碱能活动 多巴胺能活动抑制多巴胺能活动抑制 脑脊液脑脊液HVA浓度降低浓度降低 L-多巴及多巴及DA

14、受体激动剂有一定抗抑郁作受体激动剂有一定抗抑郁作 用用 GABA系统作用：系统作用： 抗抑郁药影响抗抑郁药影响GABA受体受体 抗癫痫药卡巴西平等对抑郁起作用，影响抗癫痫药卡巴西平等对抑郁起作用，影响 GABA含量的调控含量的调控 抑郁症发病的主要生化机理总结抑郁症发病的主要生化机理总结 中枢和中枢和/或功能不足或功能不足 中枢和中枢和/或传导系统平衡失或传导系统平衡失 调调 突触前受体（突触前受体（2肾上腺素受体）数目增肾上腺素受体）数目增 多或受体敏感性增加（释放减少或多或受体敏感性增加（释放减少或 功能下降）功能下降） 神经内分泌研究神经内分泌研究 内分泌疾病如甲低，柯兴氏综合征等有明显

15、抑内分泌疾病如甲低，柯兴氏综合征等有明显抑 郁症状郁症状 ：下丘脑垂体肾上腺轴功能障碍：下丘脑垂体肾上腺轴功能障碍 半数患者皮质醇分泌增加半数患者皮质醇分泌增加 对地塞米松不产生抑制反应对地塞米松不产生抑制反应(DST阳性阳性) ：下丘脑垂体甲状腺轴功能障碍：下丘脑垂体甲状腺轴功能障碍 15%的患者甲状腺自身抗体增高的患者甲状腺自身抗体增高 抗抑郁药抗抑郁药+T3对部分难治性患者有效对部分难治性患者有效 器质性因素器质性因素MRI：额叶和颞叶皮质散在：额叶和颞叶皮质散在 高密度影像增多高密度影像增多 fMRI：左额叶和左颞叶：左额叶和左颞叶 局部血流低灌注局部血流低灌注 PET：左扣带回前部和

16、左扣带回前部和 额叶背外侧有血流量减少额叶背外侧有血流量减少 Beck认知认知行为模式：行为模式： 抑郁症的三种认知：抑郁症的三种认知： 负性的自我反省负性的自我反省 对经历事件的负性解释对经历事件的负性解释 对未来的负面看法对未来的负面看法 Beck认知认知行为模式：行为模式： 抑郁症的三种认知：抑郁症的三种认知： 负性的自我反省负性的自我反省 对经历事件的负性解释对经历事件的负性解释 对未来的负面看法对未来的负面看法 Pagkel发现患者经历不幸事件的次数是正发现患者经历不幸事件的次数是正 常对常对 照组的照组的3倍倍 抑郁过程中的不良生活事件可使症状恶化抑郁过程中的不良生活事件可使症状恶

17、化 预防治疗阶段的恶性生活事件与增加疾病预防治疗阶段的恶性生活事件与增加疾病 复燃的风险有关复燃的风险有关 缺乏社会支持直接与轻度抑郁发作有关缺乏社会支持直接与轻度抑郁发作有关 生活事件的影响生活事件的影响 以往对抑郁的研究多集中于对神经系改变以往对抑郁的研究多集中于对神经系改变 的研究，而从心理神经免疫学的角度来看，的研究，而从心理神经免疫学的角度来看， 慢性应激是抑郁症产生的重要原因。各种应慢性应激是抑郁症产生的重要原因。各种应 激能导致免疫激活，而脑不再是免疫豁免器激能导致免疫激活，而脑不再是免疫豁免器 官，神经和免疫之间存在双向交流通路，从官，神经和免疫之间存在双向交流通路，从 而提出

18、了一个问题：即免疫系统除了在正常而提出了一个问题：即免疫系统除了在正常 发生的脑免疫的交互作用中具有一定作用，发生的脑免疫的交互作用中具有一定作用， 是否也在行为障碍的神经病理过程中有一定是否也在行为障碍的神经病理过程中有一定 作用？越来越多的研究表明免疫系统确实在作用？越来越多的研究表明免疫系统确实在 一些心理精神障碍中具有作用，抑郁症可被一些心理精神障碍中具有作用，抑郁症可被 看作是一种心理神经免疫紊乱性看作是一种心理神经免疫紊乱性 疾病。疾病。 早年的研究发现抑郁症患者的细胞免早年的研究发现抑郁症患者的细胞免 疫功能和免疫细胞数目出现改变，主要包疫功能和免疫细胞数目出现改变，主要包 括有

19、丝分裂原刺激的淋巴细胞增生反应降括有丝分裂原刺激的淋巴细胞增生反应降 低、白细胞数目增加、自然杀伤细胞的数低、白细胞数目增加、自然杀伤细胞的数 目和活性以及淋巴细胞亚群数目的改变。目和活性以及淋巴细胞亚群数目的改变。 而近年来的研究则强调了抑郁症患者的免而近年来的研究则强调了抑郁症患者的免 疫激活，即免疫激活产生的细胞因子能影疫激活，即免疫激活产生的细胞因子能影 响中枢神经系统的多个方面，包括神经递响中枢神经系统的多个方面，包括神经递 质代谢、神经内分泌功能、神经可塑性以质代谢、神经内分泌功能、神经可塑性以 及与抑郁性行为改变有关的信息过程及与抑郁性行为改变有关的信息过程 。 细胞因子在抑郁症

20、中的作用可视为近细胞因子在抑郁症中的作用可视为近 20年来心理神经免疫学上最令人兴奋的年来心理神经免疫学上最令人兴奋的 新进展，并可能作为今后药物治疗的靶新进展，并可能作为今后药物治疗的靶 点进入临床领域。点进入临床领域。 （一）细胞因子概述 1、外周细胞因子的产生、外周细胞因子的产生 细胞因子是由免疫活性细胞分泌的具细胞因子是由免疫活性细胞分泌的具 有调节免疫应答生物活性的信号分子。有调节免疫应答生物活性的信号分子。 它包括白介素（它包括白介素（interleukin,IL）、干扰）、干扰 素（素（interferon,IFN）和肿瘤坏死因子）和肿瘤坏死因子 （tumor necrosis

21、factor,TNF）等几类，）等几类， 根据在炎症反应中的不同作用又可分为根据在炎症反应中的不同作用又可分为 炎性细胞因子和抗炎性细胞因子。炎性炎性细胞因子和抗炎性细胞因子。炎性 细胞因子直接和间接参与炎性过程，如：细胞因子直接和间接参与炎性过程，如： IL-1，IL-6，IFN-和和TNF-。 而抗炎性细胞因子通过抵抗细胞激活和而抗炎性细胞因子通过抵抗细胞激活和 炎性调节子的产生抵抗免疫应答，包括：炎性调节子的产生抵抗免疫应答，包括： IL-4，IL-10，IL-13等。炎性细胞因子中等。炎性细胞因子中 的的TNF，IL-1，IL-6和趋化性细胞因子又和趋化性细胞因子又 被称为前炎性细胞因

22、子，是启动炎症反应被称为前炎性细胞因子，是启动炎症反应 的关键细胞因子，可以由脂多糖的关键细胞因子，可以由脂多糖 （lipopolysaccharide，LPS）诱导。）诱导。 外周细胞因子生成的数量主要依赖免外周细胞因子生成的数量主要依赖免 疫激活的状态。在急慢性细菌感染和组织疫激活的状态。在急慢性细菌感染和组织 损伤等病理情况下，免疫系统被激活，单损伤等病理情况下，免疫系统被激活，单 核巨噬细胞活动增加，前炎性细胞因子，核巨噬细胞活动增加，前炎性细胞因子， 如如IL-1，IL-6和和TNF-产生和释放增加。产生和释放增加。 在病毒感染的情况下，激活的在病毒感染的情况下，激活的T细胞分泌细胞

23、分泌 TNFs起主要作用。躯体应激（如感染，慢起主要作用。躯体应激（如感染，慢 性炎症和组织损伤）和心理应激如恐惧、性炎症和组织损伤）和心理应激如恐惧、 慢性温和应激都可以影响前炎性细胞因子慢性温和应激都可以影响前炎性细胞因子 的产生，能够导致大鼠外周血液中的产生，能够导致大鼠外周血液中IL-1， IL-6等升高。等升高。 2.外周细胞因子的脑内信号传导外周细胞因子的脑内信号传导 多数细胞因子是相对较大的亲水性分多数细胞因子是相对较大的亲水性分 子，因而外周产生的细胞因子一般不太容子，因而外周产生的细胞因子一般不太容 易通过血脑屏障，但是它们可以通过慢通易通过血脑屏障，但是它们可以通过慢通 道

24、（体液直接通路）和快通道（神经间接道（体液直接通路）和快通道（神经间接 通路）将信号传到中枢神经系统，与中枢通路）将信号传到中枢神经系统，与中枢 自身产生的细胞因子一起影响中枢神经系自身产生的细胞因子一起影响中枢神经系 统功能，发挥细胞因子的中枢效应统功能，发挥细胞因子的中枢效应 慢通道：血液中的细胞因子可从血脑慢通道：血液中的细胞因子可从血脑 屏障的某些缺失位点如脉络从、室周器官屏障的某些缺失位点如脉络从、室周器官 和中隔等处进入脑实质内。在病理状态下和中隔等处进入脑实质内。在病理状态下 细胞因子本身能够损坏血脑屏障的完整性，细胞因子本身能够损坏血脑屏障的完整性， 导致各种炎性细胞和细胞因子

25、进入脑内。导致各种炎性细胞和细胞因子进入脑内。 除了被动扩散，血液中的细胞因子进入脑除了被动扩散，血液中的细胞因子进入脑 内的另一种可能机制是由特定的载体蛋白内的另一种可能机制是由特定的载体蛋白 将细胞因子主动转运到脑内。已经发现将细胞因子主动转运到脑内。已经发现IL- 1，IL-1，IL-6和和TNF-的转运机制，进的转运机制，进 入脑实质的外周细胞因子与脑内各种细胞入脑实质的外周细胞因子与脑内各种细胞 表面的细胞因子受体结合发挥作用。表面的细胞因子受体结合发挥作用。 另外，血液内的细胞因子也可以与血管另外，血液内的细胞因子也可以与血管 内皮细胞的受体结合，导致第二信使一内皮细胞的受体结合，

26、导致第二信使一 氧化氮和前列腺素激活，将细胞因子信氧化氮和前列腺素激活，将细胞因子信 号传入中枢神经系统。号传入中枢神经系统。 快通道：细胞因子激活迷走神经，经其传入快通道：细胞因子激活迷走神经，经其传入 孤束核，将信号传入大脑孤束核，将信号传入大脑8。尽管在迷走神经。尽管在迷走神经 末梢未找到细胞因子受体，但在其周围的副神末梢未找到细胞因子受体，但在其周围的副神 经节上发现密集的经节上发现密集的IL-1结合位点，这些副神经结合位点，这些副神经 节与迷走神经纤维有突触联系，推测副神经节节与迷走神经纤维有突触联系，推测副神经节 可能在接受细胞因子作用后激活迷走神经。研可能在接受细胞因子作用后激活

27、迷走神经。研 究表明外周注射究表明外周注射LPS可以激活脑内迷走神经的可以激活脑内迷走神经的 初级投射区孤束核、二级投射区臂旁核等，而初级投射区孤束核、二级投射区臂旁核等，而 隔膜下切除迷走神经可削弱这些脑区的即可早隔膜下切除迷走神经可削弱这些脑区的即可早 基因的表达。直接刺激迷走神经末端持续基因的表达。直接刺激迷走神经末端持续2小时小时 后，迷走神经的传入冲动导致下丘脑和海马区后，迷走神经的传入冲动导致下丘脑和海马区 IL-1 和和IL-1 mRNA的表达。的表达。 3、细胞因子与抑郁障碍的关系 第一篇关于细胞因子诱导病态行为的报告是由第一篇关于细胞因子诱导病态行为的报告是由 Aubert等

28、人于等人于1995年年 Brain,Behavior,andImmunity杂志上发表的。杂志上发表的。 Yirmiya是第一个将病态行为与抑郁进行类比的是第一个将病态行为与抑郁进行类比的 生理心理学家，他用实验证明了那些被细胞因生理心理学家，他用实验证明了那些被细胞因 子作用过的大鼠，对糖精水的奖励不再感兴趣；子作用过的大鼠，对糖精水的奖励不再感兴趣； 而其中一些可通过慢性给予抗抑郁药物进行预而其中一些可通过慢性给予抗抑郁药物进行预 防。这样，细胞因子诱导的病态行为的概念渐防。这样，细胞因子诱导的病态行为的概念渐 渐融合到精神健康领域，病态行为开始被表述渐融合到精神健康领域，病态行为开始被表

29、述 为抑郁行为为抑郁行为 Maes是第一个提出抑郁病人的免疫状态与是第一个提出抑郁病人的免疫状态与 急性病反应相似的心理学家，并且倡导了急性病反应相似的心理学家，并且倡导了“抑郁抑郁 症的巨噬细胞理论症的巨噬细胞理论” 。根据这一理论，在急性。根据这一理论，在急性 病反应中前炎性细胞因子作用于大脑，引起抑郁。病反应中前炎性细胞因子作用于大脑，引起抑郁。 1999年年Maes又提出了又提出了“抑郁症的炎性应答系统抑郁症的炎性应答系统 模型（模型（inflammatory response model ofdepression），认为抑郁症与炎性应答系统的），认为抑郁症与炎性应答系统的 激活有关，

30、是一种心理神经免疫紊乱性疾病，外激活有关，是一种心理神经免疫紊乱性疾病，外 周免疫激活通过释放前炎性细胞因子导致与抑郁周免疫激活通过释放前炎性细胞因子导致与抑郁 症相关的各种行为、神经内分泌和神经生化改变。症相关的各种行为、神经内分泌和神经生化改变。 这种假说也被表述为这种假说也被表述为“抑郁症的细胞因子假抑郁症的细胞因子假 说说” 。此后该假说被研究者们从多方面反复论。此后该假说被研究者们从多方面反复论 证证。 4、细胞因子与抑郁症关联的动物 研究 脂多糖（脂多糖（LPS）能有效地刺激前炎性细）能有效地刺激前炎性细 胞因子（胞因子（IL-1、IL-6、TNF及及IFN）的）的 产生和分泌，产

31、生和分泌，LPS免疫激活模型是重要的免疫激活模型是重要的 动物研究模型。给大鼠施用动物研究模型。给大鼠施用LPS可减少大可减少大 鼠获取糖精溶液的频率，反映快感丧失，鼠获取糖精溶液的频率，反映快感丧失， 这是抑郁的基本症状。这是抑郁的基本症状。IL-1和和LPS也引起也引起 动物体温升高、活动减少、食欲减退、痛动物体温升高、活动减少、食欲减退、痛 觉过敏、探究环境的兴趣下降、性驱力减觉过敏、探究环境的兴趣下降、性驱力减 弱等，类似人类抑郁症的表现弱等，类似人类抑郁症的表现 。 实验还发现，抗抑郁药治疗大鼠实验还发现，抗抑郁药治疗大鼠35 周可阻止周可阻止LPS对大鼠快感丧失的诱导作对大鼠快感丧

32、失的诱导作 用。如用。如Shen等使用等使用NE选择性再摄取抑制选择性再摄取抑制 剂去甲丙咪嗪获得这种效果；剂去甲丙咪嗪获得这种效果；Yirmiya等等 使用使用5-HT选择性再摄取抑制剂氟西汀也选择性再摄取抑制剂氟西汀也 获得了类似结果获得了类似结果19Castanon等的研究提等的研究提 示抗抑郁药可影响示抗抑郁药可影响LPS对对IL-1生成的诱导。生成的诱导。 为了排除病态行为是否由于注射前炎性细胞为了排除病态行为是否由于注射前炎性细胞 因子引起动物的患病不适症状而非抑郁的可能性，因子引起动物的患病不适症状而非抑郁的可能性， 一些研究者使用细胞因子基因敲除或其受体基因一些研究者使用细胞因

33、子基因敲除或其受体基因 敲除再回交繁殖技术，培育出细胞因子缺失或其敲除再回交繁殖技术，培育出细胞因子缺失或其 基因毒性物质，可以在多种精神紊乱性疾病包括基因毒性物质，可以在多种精神紊乱性疾病包括 焦虑症和抑郁症中观察到。焦虑症和抑郁症中观察到。3OH-KYN可能导致可能导致 活性氧（活性氧（reactive oxygen species,ROS）过量产生）过量产生 和单胺氧化酶（和单胺氧化酶（MAO）活性增加，导致）活性增加，导致5-HT的的 快速消耗，进一步加剧了突触前可利用快速消耗，进一步加剧了突触前可利用5-HT的的 降低而导致抑郁障碍。并且，降低而导致抑郁障碍。并且，ROS过量表达使突

34、过量表达使突 触膜黏性改变而影响触膜黏性改变而影响5-HT受体的功能和密度。受体的功能和密度。 此外，细胞因子还可能通过改变突触后此外，细胞因子还可能通过改变突触后5-HT1A 及及5-HT2A受体的数目或敏感性而影响受体的数目或敏感性而影响5-HT转运。转运。 通过作用于通过作用于5-HT转运体（转运体（5-HTT）影响）影响5-HT再再 摄取摄取 。 5、细胞因子与抑郁症关联的临床观察、细胞因子与抑郁症关联的临床观察 临床发现，抑郁在免疫激活性疾病如多发性硬临床发现，抑郁在免疫激活性疾病如多发性硬 化、过敏性疾病、中风及风湿性关节炎这类非感染化、过敏性疾病、中风及风湿性关节炎这类非感染 性

35、慢性免疫激活性疾病中较为常见。有抑郁症状性慢性免疫激活性疾病中较为常见。有抑郁症状 的癌症病人的血浆的癌症病人的血浆IL-6浓度显著高于无抑郁症状的浓度显著高于无抑郁症状的 癌症病人及健康对照。其血浆中增高的细胞因子癌症病人及健康对照。其血浆中增高的细胞因子 浓度与抑郁症的特定症状有关联：伴有显著的疲劳浓度与抑郁症的特定症状有关联：伴有显著的疲劳 的癌症病人的炎性标记物的浓度增高。细胞因子的癌症病人的炎性标记物的浓度增高。细胞因子 浓度可预测晚年性抑郁症状。浓度可预测晚年性抑郁症状。 重性抑郁症存在明显的免疫激活和细胞因子增高的重性抑郁症存在明显的免疫激活和细胞因子增高的 现象。有人连续报道抑

36、郁症病人血浆中现象。有人连续报道抑郁症病人血浆中IL-1、IL-6和和 IFN增加，重性抑郁症病人脑脊液中增加，重性抑郁症病人脑脊液中IL-1的增加与的增加与 抑郁严重程度相关。重性抑郁症病人前炎性细胞因子抑郁严重程度相关。重性抑郁症病人前炎性细胞因子 IL-1等血清水平显著增高，等血清水平显著增高，IL-10血清水平显著降低，血清水平显著降低， 炎性与抗炎性细胞因子比率失衡。重性抑郁症病人血炎性与抗炎性细胞因子比率失衡。重性抑郁症病人血 浆浆IFN-/TGF-1比率显著高于对照组，抗抑郁治疗后比率显著高于对照组，抗抑郁治疗后 显著下降。有人研究不同类型细胞因子平衡与急性期显著下降。有人研究不

37、同类型细胞因子平衡与急性期 重性抑郁症的临床表现之间的关系，发现重性抑郁症重性抑郁症的临床表现之间的关系，发现重性抑郁症 组血清组血清TNF水平显著高于对照组，病人血清水平显著高于对照组，病人血清IL-1水水 平及平及IL-1/IL-10比率显著高于无忧郁特征的病人。因比率显著高于无忧郁特征的病人。因 而认为血清而认为血清TNF、IL-1水平及水平及IL-1/IL-10比率在急比率在急 性期重性抑郁症中起重要作用。性期重性抑郁症中起重要作用。 6、细胞因子疗法与抑郁症细胞因子疗法与抑郁症 由于细胞因子具有抗病毒、抑制增殖、调节免由于细胞因子具有抗病毒、抑制增殖、调节免 疫的作用，现已被用于抗病

38、毒、抗肿瘤、治疗自身免疫的作用，现已被用于抗病毒、抗肿瘤、治疗自身免 疫性疾病等。临床上常用疫性疾病等。临床上常用IFN-和和IL-2来治疗病毒感来治疗病毒感 染（如慢性丙型肝炎、艾滋病）、癌症、免疫相关疾染（如慢性丙型肝炎、艾滋病）、癌症、免疫相关疾 病等。但是细胞因子除有益的治疗作用外，往往会引病等。但是细胞因子除有益的治疗作用外，往往会引 起神经行为症状，这多见于细胞因子治疗的起神经行为症状，这多见于细胞因子治疗的13个月个月 之后，表现为兴趣减退、食欲下降、情绪低、易疲劳、之后，表现为兴趣减退、食欲下降、情绪低、易疲劳、 精神运动性迟滞、焦虑不安等，这些症状常延续到细精神运动性迟滞、焦

39、虑不安等，这些症状常延续到细 胞因子治疗结束之后才消失，或需经抗抑郁治疗之后胞因子治疗结束之后才消失，或需经抗抑郁治疗之后 才缓解。用才缓解。用IFN-治疗会引起治疗会引起IL-6等细胞因子血清水等细胞因子血清水 平升高且与抑郁和焦虑症状显著相关，有将近平升高且与抑郁和焦虑症状显著相关，有将近50%的的 病人出现重性抑郁症。在接受病人出现重性抑郁症。在接受IL-2治疗的病人中也有治疗的病人中也有 同样比率的病人出现抑郁症。同样比率的病人出现抑郁症。 在细胞因子疗法所致的抑郁症病人中，有在细胞因子疗法所致的抑郁症病人中，有 两种行为综合症，一种是心境认知综合症，其两种行为综合症，一种是心境认知综

40、合症，其 特征是具有抑郁心境、焦虑、易激惹、记忆和特征是具有抑郁心境、焦虑、易激惹、记忆和 注意障碍等典型抑郁症状，常常发生于接受注意障碍等典型抑郁症状，常常发生于接受 IFN-治疗的第治疗的第1到第到第3个月。另一种是植物神个月。另一种是植物神 经综合症，其特征是具有疲劳、精神运动性迟经综合症，其特征是具有疲劳、精神运动性迟 缓、厌食症状及睡眠改变，大多数病人在缓、厌食症状及睡眠改变，大多数病人在IFN- 治疗的两周之内发生，且持续到治疗的后期。治疗的两周之内发生，且持续到治疗的后期。 在对抗抑郁药的反应方面，心境认知综合症对在对抗抑郁药的反应方面，心境认知综合症对 选择性选择性5-HT抑制

41、剂帕罗西汀的预处理有很好的抑制剂帕罗西汀的预处理有很好的 效应，而植物神经综合症则对抗抑郁药不敏感。效应，而植物神经综合症则对抗抑郁药不敏感。 这些资料提示，细胞因子对心境认知症状和植这些资料提示，细胞因子对心境认知症状和植 物神经症状等特定症状有不同影响。物神经症状等特定症状有不同影响。 7、细胞因子可能的中枢作用机制 研究认为细胞因子通过影响中枢神经系统研究认为细胞因子通过影响中枢神经系统 的多个方面，包括神经递质代谢、神经内分泌的多个方面，包括神经递质代谢、神经内分泌 功能、神经可塑性等导致抑郁性行为。其可能功能、神经可塑性等导致抑郁性行为。其可能 的作用机制主要有：的作用机制主要有：

42、细胞因子与脑细胞因子与脑5-羟色胺（羟色胺（5-hydroxytryptamin， 5-HT）系统）系统 5-HT系统功能低下被认为是抑郁症发病的系统功能低下被认为是抑郁症发病的 重要机制之一，而前炎性细胞因子在与抑郁障重要机制之一，而前炎性细胞因子在与抑郁障 碍密切相关的脑区。如下丘脑，海马，杏仁核碍密切相关的脑区。如下丘脑，海马，杏仁核 和前脑皮质的和前脑皮质的5-HT转化中具有重要作用。有证转化中具有重要作用。有证 据显示，细胞因子可引起单胺递质减少。据显示，细胞因子可引起单胺递质减少。 Kamata等报告脑室内注射细胞因子降低大鼠等报告脑室内注射细胞因子降低大鼠 额叶皮质额叶皮质5-H

43、T含量，中脑和纹状体内含量，中脑和纹状体内5-HT及及 其代谢产物其代谢产物5-HIAA都减少。都减少。 。 5-HT的合成在很大程度上依赖于其前体色胺酸的合成在很大程度上依赖于其前体色胺酸 （tryptophan，TRP）。研究发现，）。研究发现，IL-1、IL-2、IL- 6、IFNs等细胞因子可激活吲哚胺等细胞因子可激活吲哚胺2,3-双加氧酶双加氧酶 （indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO），该酶可分），该酶可分 解解TRP，降低，降低TRP的血浓度，使合成的血浓度，使合成5-HT的原料减的原料减 少，导致脑内少，导致脑内5-HT含量下降。有报道含量下降。有报道

44、LPS注入小鼠注入小鼠 体内体内24小时后脑内小时后脑内IDO活性增加两倍，血浆活性增加两倍，血浆TRP水平水平 与与IL-6和阳性急性期反应蛋白负相关，而与阴性急性和阳性急性期反应蛋白负相关，而与阴性急性 期反应蛋白正相关。此外，细胞因子激活的期反应蛋白正相关。此外，细胞因子激活的IDO还可还可 导致导致IDO介导的犬尿氨酸通路的代谢物产生增加，如：介导的犬尿氨酸通路的代谢物产生增加，如： 3-羟犬尿氨酸（羟犬尿氨酸（3-hydroxykynurenine,3OH-KYN）和）和 喹啉酸，这两者都是神经毒性物质，可以在多种精神喹啉酸，这两者都是神经毒性物质，可以在多种精神 紊乱性疾病包括焦虑

45、症和抑郁症中观察到。紊乱性疾病包括焦虑症和抑郁症中观察到。 3OH-KYN可能导致活性氧（可能导致活性氧（reactive oxygen species,ROS）过量产生和单胺氧化）过量产生和单胺氧化 酶（酶（MAO）活性增加，导致）活性增加，导致5-HT的快速消的快速消 耗，进一步加剧了突触前可利用耗，进一步加剧了突触前可利用5-HT的降的降 低而导致抑郁障碍。并且，低而导致抑郁障碍。并且，ROS过量表达过量表达 使突触膜黏性改变而影响使突触膜黏性改变而影响5-HT受体的功能受体的功能 和密度。此外，细胞因子还可能通过改变和密度。此外，细胞因子还可能通过改变 突触后突触后5-HT1A及及5-

46、HT2A受体的数目或敏感受体的数目或敏感 性而影响性而影响5-HT转运。通过作用于转运。通过作用于5-HT转运转运 体（体（5-HTT）影响）影响5-HT再摄取。再摄取。 8、细胞因子与下丘脑垂体肾上腺轴、细胞因子与下丘脑垂体肾上腺轴 （hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA） 细胞因子对细胞因子对HPA轴的激活可能是其引起抑郁症轴的激活可能是其引起抑郁症 的另一途径。前炎性细胞因子不但能强效地激的另一途径。前炎性细胞因子不但能强效地激 活活HPA轴，而且阻碍皮质激素对轴，而且阻碍皮质激素对HPA轴的负反轴的负反 馈，结果造成馈，结果造成HPA轴持久的活

47、动过度。轴持久的活动过度。 Besedovsky等的动物实验研究显示等的动物实验研究显示IL-1可使小可使小 鼠和大鼠鼠和大鼠ACTH和皮质激素升高，他们认为一和皮质激素升高，他们认为一 个免疫调节性反馈环路存在，个免疫调节性反馈环路存在，IL-1在其中充当在其中充当 传入信号，而皮质激素则充当传出信号。细胞传入信号，而皮质激素则充当传出信号。细胞 因子可损害因子可损害HPA轴的负反馈。轴的负反馈。 一些研究表明，细胞因子可阻碍皮质激素一些研究表明，细胞因子可阻碍皮质激素 对对HPA轴的负反馈。轴的负反馈。Yirmiya报告，外周给予报告，外周给予 LPS使地塞米松抑制大鼠肾上腺皮质激素分泌使

48、地塞米松抑制大鼠肾上腺皮质激素分泌 的效能下降，说明皮质激素负反馈作用的受损的效能下降，说明皮质激素负反馈作用的受损 可能是由于细胞因子的中枢作用所致。可能是由于细胞因子的中枢作用所致。Pace等等 对细胞因子对糖皮质激素受体功能的作用进行对细胞因子对糖皮质激素受体功能的作用进行 了综述，指出长期接触炎性细胞因子会使糖皮了综述，指出长期接触炎性细胞因子会使糖皮 质激素受体（质激素受体（GR）损伤。）损伤。GR功能损伤后出现功能损伤后出现 对糖皮质激素的反应下降（皮质激素抵抗），对糖皮质激素的反应下降（皮质激素抵抗）， 导致炎性反应得不到抑制，引起各种疾病和行导致炎性反应得不到抑制，引起各种疾病

49、和行 为改变。但为改变。但HPA机制近来受到质疑，最新研究机制近来受到质疑，最新研究 表明表明IFN引起的抑郁症状并非与皮质激素有关引起的抑郁症状并非与皮质激素有关 而是与细胞因子网络的改变有关。而是与细胞因子网络的改变有关。 9、细胞因子与神经可塑性、细胞因子与神经可塑性 除了对中枢单胺类递质和除了对中枢单胺类递质和HPA轴的作用外，轴的作用外， 细胞因子促成抑郁还可能是通过损伤情绪中枢细胞因子促成抑郁还可能是通过损伤情绪中枢 的神经可塑性而达到的。几种前炎性细胞因子，的神经可塑性而达到的。几种前炎性细胞因子， 如如IL-1，TNF-可能通过萎缩、兴奋性毒性、可能通过萎缩、兴奋性毒性、 氧化

50、应激影响神经元功能，也可通过激活糖皮氧化应激影响神经元功能，也可通过激活糖皮 质激素的过度分泌而对神经元产生直接伤害。质激素的过度分泌而对神经元产生直接伤害。 特别值得重视的是，丝裂原激活的蛋白激酶特别值得重视的是，丝裂原激活的蛋白激酶 （mitogen-activated protein kinases,MAPKs） 信号通路能直接受到细胞因子的影响信号通路能直接受到细胞因子的影响 。 研究发研究发IL-影响中枢影响中枢p38、ERK和和JNK （三条（三条MAPKs通路）的中枢信号作用的表通路）的中枢信号作用的表 达。其中达。其中ERK通路被认为是三条通路中功能通路被认为是三条通路中功能

51、最重要的一条。细胞因子的长时程增强作用、最重要的一条。细胞因子的长时程增强作用、 神经退化作用，似乎都与神经退化作用，似乎都与JNK和和ERK信号通信号通 路有关。对神经元的增殖和分化起关键作用路有关。对神经元的增殖和分化起关键作用 的神经营养因子能够减轻抑郁，并推测它可的神经营养因子能够减轻抑郁，并推测它可 能借助特定的信号通路调节基因表达来调节能借助特定的信号通路调节基因表达来调节 脑的可塑性。脑的可塑性。 有研究报道，抑郁自杀病人的前额叶和有研究报道，抑郁自杀病人的前额叶和 海马的海马的pERK1/2,ERK1/2,ERK1/2 mRNA 显著降低。显著降低。Qi等近年来也发现应激导致的等近年来也发现应激导致的 抑郁与抑郁与ERK磷酸化水平的降低有关，旁证磷酸化水平的降低有关，旁证 了神经元的可塑性变化和特定的信号通路了神经元的可塑性变化和特定的信号通路 可能在抑郁病理生理机制中具有调节作用。可能在抑郁病理生理机制中具有调节作用。 已有许多证据表明