抗感染治疗进展及合理用药医院精

1、感染病诊治新动向感染病诊治新动向 病原微生物耐药性日趋严重 动态监测细菌耐药性 针对病原药敏用药，掌握适应证 治疗耐药菌新药的开发和应用 社区获得感染日益受到重视 发病率高，CAP美国200300万/年 高危人群病死 率2040 药动学/药效学(PK/PD)新概念的临床应用 抗感染新药评价国际规范化(GCP) 病原微生物病原微生物 G+cG-c 金葡、表葡、其他凝固酶 脑膜炎球菌脑膜炎球菌 阴性葡球、溶链、草绿链 淋球菌 卡他莫拉菌 肺球、肠球菌属 G+bG-b 破伤风杆菌 大肠埃希菌 柠檬酸杆菌 产气荚膜杆菌 克雷伯菌属 沙雷菌属 炭疽杆菌 变形杆菌属 不动杆菌属 白喉杆菌白喉杆菌 沙门菌属

2、 假单胞菌属 其他棒状杆菌 志贺菌属 嗜麦芽窄食单胞菌 李斯德菌 产气肠杆菌 黄杆菌属 阴沟肠杆菌 嗜血杆菌属 聚团肠杆菌 军团菌属 厌氧菌厌氧菌消化球菌、消化链球菌、拟杆菌属(脆弱 拟杆菌)、梭杆菌等 真菌真菌念珠菌属、隐球菌、曲霉属、毛霉等 其他其他支原体、衣原体、卡氏肺孢子虫等 细菌耐药性日趋严重细菌耐药性日趋严重 肺炎链球菌 青霉素不敏感株PISP，PRSP 葡萄球菌 甲氧西林或苯唑西林耐药株 MRSA，MRSE， VISA VRSA 2002.6首次分离自美国Michigan州居民 糖尿病、足溃疡、肾衰、血透、导管出口处感染 肠球菌 万古霉素耐药 VRE 肠杆菌科 青、头孢等内酰胺类

3、耐药， ESBLs 肠杆菌属 第三代头孢菌素类耐药，AmpC 铜绿假单胞菌 亚胺培南等碳青酶烯类耐药，金属酶 Causes of Nosocomial Causes of Nosocomial BacteriamiaBacteriamia Gram(+)Bacteria 64% Gram(-)Bacteria 27% Fungi 8% Reported percentage of penicillin-resistant Reported percentage of penicillin-resistant strains of Streptococcus pneumoniaestrains

4、of Streptococcus pneumoniae from 1984-1997from 1984-1997 0.50.7 1.1 3.8 4.9 6.6 12 16.9 20.1 25.1 32.1 36.3 42.8 48 0 10 20 30 40 50 60 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 percent of penicillin-resistant strains *In 1997,75% of penicillin-resisntant strains of Strep

5、tococcus pneumoniae in France were also multidrug resistant 肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌ESBLsESBLs检出率检出率* * 细菌菌株数检出率 克雷伯菌属211833.1 大肠埃希菌305117.9 肠杆菌属114317.8 柠檬酸菌属20813.0 变形杆菌属3574.8 沙雷菌属1334.5 摩根菌属1101.8 * 中国抗感染化疗杂志2002，2(1):7 抗感染药应用基本原则抗感染药应用基本原则 1.按患者感染病原微生物用药 2.按患者病理、生理情况用药 3.按抗感染药药理作用特点选药 青霉素类青霉素类 青霉素青霉素 溶链、肺炎

6、链、草绿链、肠球菌等感 染、急性扁桃体炎、肺炎、心内膜炎 白喉、破伤风、气性坏疽、厌氧球菌等感染 耐酶青霉素耐酶青霉素 产酶金葡菌 苯唑西林(oxacillin,p12)邻氯西林(cloxacillin) 广谱青霉素广谱青霉素 革兰阳性菌某些G-b 氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林 头孢菌素类头孢菌素类 第一代第一代第二代第二代第三代第三代 头孢噻吩 cephalothin(1) 头孢呋辛 cefuroxime 头孢噻肟 cefotaxime 头孢噻啶 cephaloridine(2) 头孢替安 cefotiam 头孢他啶 ceftazidime 头孢氨苄 cephalexin(4) 头孢克洛 c

7、efaclor 头孢哌酮 cefoperazone 头孢唑啉 cefazolin(5) 头孢孟多 cefamandole 头孢曲松 ceftriaxone 头孢拉定 cephradine(6) 头孢西丁 cefoxitin 头孢唑肟 ceftizoxime 头孢美唑 cefmetazole 第四代第四代 头孢吡肟cefepime 头孢匹罗cefpirome 第四代头孢菌素第四代头孢菌素 头孢吡肟cefepime 头孢匹罗cefpirome 对革兰阴性杆菌具强大抗菌作用，包括对铜绿假单胞菌亦具良 好抗菌作用；对第三代头孢菌素呈现耐药的肠杆菌属细菌、弗 劳地枸橼酸杆菌、摩氏摩根菌、普鲁威登菌等可呈

8、现敏感；对 革兰阳性球菌作用强于第三代头孢菌素。 对Bush I组染色体介导的内酰胺酶（AmpC)酶稳定性高于第 三代头孢菌素，对细菌外膜通透性增加。 血半衰期约2h，体内很少代谢，在正常CSF中达510，主 要自肾排出。 可用于重症革兰阴性杆菌感染，尤其肠杆菌属等细菌感染，用 于青霉素不敏感肺炎链球菌感染在累积资料中。 新口服头孢菌素类新口服头孢菌素类 头孢呋辛酯Cefuroxime axetil 头孢替安酯Ceftiam hexetil 头孢他美酯Cefetamet pivoxil 头孢克肟Cefixime 头孢特仑酯Cefteram pivoxil 头孢布坦Ceftibuten 头孢泊肟

9、酯Cefpodoxime proxetil 头孢地尼Cefdinir 头孢地妥仑酯Cefditoren pivoxil 各种头孢菌素临床适应证各种头孢菌素临床适应证 第一代葡萄球菌等革兰阳性球菌感染(除肠 球菌外) 第二代敏感肠杆菌科细菌感染，葡萄球菌等 感染 第三代革兰阴性杆菌所致各种严重感染、医 院内感染、免疫缺陷者感染 第四代同第三代头孢菌素，尚包括对第三代 头孢菌素呈现耐药的肠杆菌属、弗劳 地枸橼酸杆菌等所致感染 碳青霉烯类碳青霉烯类 亚胺培南亚胺培南/西司他丁西司他丁(Imipenem/cilastatin)，泰能，泰能 抗菌谱广：需氧、厌氧(g-,g+)，抗菌活性高 对ESBLs、

10、AmpC稳定，体内对肾去氢肽酶不稳定，需加cilastatin， 有抽搐等严重CNS反应。铜绿假单胞菌耐药 美罗培南美罗培南(Meropenem) ，美平，美平 抗菌谱 抗菌活性同亚胺培南，体内对肾去氢肽酶稳定，不需加酶 抑制剂，抽搐等CNS反应明显少于亚胺培南，可用于CNS感染。 帕尼培南帕尼培南(Panipenem), 克倍宁克倍宁(帕尼培南帕尼培南/倍他米隆倍他米隆) 抗菌谱 抗菌活性同亚胺培南，应用与Betamipron合剂，抽搐等 CNS反应明显少于亚胺培南，可用于CNS感染治疗。 厄他培南厄他培南(ertapenem) 对肠杆菌科细菌、厌氧菌抗菌作用强 对铜绿假单胞菌、不动杆菌作用

11、差 t1/2ke 4.3-4.6h 用于腹腔感染、HAP、CAP(1g qd) 内酰胺类与内酰胺类与 内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 阿莫西林/克拉维酸 Augmentin 金葡、流感、卡他莫拉、大肠等肠杆菌科、 厌氧菌、呼吸、尿路、皮肤软组织感染 氨苄西林/舒巴坦 Unasyn 大肠等肠杆菌科、不动杆菌、流感、金葡、 厌氧菌 腹腔、盆腔、骨关节感染、呼吸、尿路感 染(0.5/0.25 1.0/0.5) 替卡西林/克拉维酸 Timentin 金葡、肠杆菌科、铜绿假单胞、不动杆菌、 厌氧菌(3.0/0.2) 头孢哌酮/舒巴坦 Sulperazon g-b，包括铜绿假单胞，不动杆菌、厌氧 菌(1.0

12、/0.5, 0.5/0.5) 哌拉西林/三唑巴坦g-b，包括铜绿假单胞，厌氧菌 (4.0/0.5, 3/0.375) 氨基糖苷类氨基糖苷类(1)(1) 特点：抗菌谱广、杀菌剂、对G-b、金葡菌有效 蛋白结合率低、耳肾毒性，用于G-b，葡萄 球菌感染，有指征应用，不宜作为门急诊一 线药 新霉素 毒性大，只作局部用 链霉素 抗结核，心内膜炎、布氏杆菌病等的联合 用药 卡那霉素 耐药菌增多、毒性大、现应用较少，对 铜绿假单胞菌无效 氨基糖苷类氨基糖苷类(2)(2) 庆大霉素 Gentamicin 细菌耐药现象严重，绿脓50，大肠30， 肺杆4050，金葡50 妥布霉素 Tobramycin 抗菌作用

13、与庆大相仿，对铜绿假单胞菌作用 略强，基本交叉耐药 阿米卡星 Amikacin 抗菌活性高，宜作二线药 奈替米星 Netilmicin 耳肾毒性较低，对金葡菌作用较好，对铜绿 假单胞菌活性较低 异帕米星 Isepamicin 抗菌活性高、耳肾毒性低 耐AMK某些MRSA可对其敏感 沿用大环内酯类沿用大环内酯类 新大环内酯类新大环内酯类 红霉素 *克拉霉素clarithromycin 白霉素 *罗红霉素roxithromycin 麦迪霉素 地红霉素dirithromycin 交沙霉素 氟红霉素fluorithromycin 螺旋霉素 *阿奇霉素azithromycin 乙酰螺旋霉素 罗他霉素ro

14、kitamycin *米欧卡霉素miocamycin 适用于各种G+c，G+b感染，包括葡萄球菌、 肺炎链球菌、链球菌、肠球菌、白喉杆菌、破 伤风杆菌、肺炎支原体、衣原体、军团菌等感 染、厌氧菌(主要厌氧球菌)感染、空肠弯曲菌、 幽门螺杆菌感染 肝、胆汁、前列腺、痰液中浓度较高 酯化物肝毒性，红霉素口服胃肠道反应 大环内酯类大环内酯类 新大环内酯类与红霉素比较新大环内酯类与红霉素比较 金金 葡葡 溶溶 链链 流流 感感 莫莫 拉拉 军军 团团 支支 原原 衣衣 原原 鸟分枝鸟分枝 杆菌杆菌 鼠弓鼠弓 形虫形虫 T1/2ke 消化道消化道 反应反应 红霉素 1.4 阿奇 14 57 克拉 4.7

15、 罗红 13 新大环内酯类临床适应证新大环内酯类临床适应证 1.院外获得的上、下呼吸道感染 由常见病原菌(包括流感杆菌)、其他病原微生 物所致者 2.皮肤软组织感染：葡球、化脓性链球菌 3.泌尿生殖系感染：衣原体、脲原体、淋球菌等 4.免疫缺陷者感染：分枝杆菌(鸟、龟等)、鼠弓 形体等 5.其他：空肠弯曲菌肠炎，莱姆 病(Lyme dis) 林可霉素类林可霉素类 林可霉素(洁霉素) Lincomycin 克林霉素(氯洁霉素) Clindamycin 耐药金葡菌、厌氧菌 骨、骨髓中药物浓度可达血浓度0.3-2倍以上 用于敏感葡萄球菌感染，与其他抗菌药联合 用于厌氧菌感染 不良反应：腹泻，氯洁发生

16、率低于洁霉素 不可静注、静滴(林可2g至少250ml，克林 600mg至少100ml) 四环素类四环素类 四环素、土霉素、金霉素、去甲金霉素 多西环素、甲烯土霉素、米诺环素 常见病原菌对其耐药率高、生物利用度 低(口服) 不良反应多见(骨骼、齿、肝、肾等) 适用于 支原体肺炎、衣原体感染、立克 次体病、布氏杆菌病、霍乱、回归热 8岁以下小儿、孕妇、乳妇避免用 氯霉素氯霉素 伤寒、副伤寒等沙门菌感染、流感嗜血 杆菌、厌氧菌 适用于敏感菌所致化脓性脑膜炎、脑脓 肿等。 不宜用于轻症感染，不可作为预防用药 应用中随访周围血象 万古霉素、去甲万古霉素万古霉素、去甲万古霉素 对葡萄球菌(MRSA等)、肠

17、球菌、链球菌等 G+c高度抗菌活性，包括耐药菌MRS T1/2 4-8h，主要自肾排出 24h 80-90% 血药浓度 峰30-40mg/L，谷5-10mg/L 用于上述菌所致严重肺部感染、心内膜炎、 败血症等，不良反应、肾、耳毒性、皮疹等 万古 1-2g/日，去甲万古 0.8-1.6g/日，分2次 缓慢静滴 替考拉宁替考拉宁(teicoplanin)(teicoplanin) 对甲氧西林耐药葡萄球菌、肠球菌具良好抗菌作 用，包括MRS，部分VRE 抗菌作用与万古霉素相仿，对溶血性葡萄球菌等 CONS作用差于万古霉素。 半衰期长 45100h，肾功减退者更长 尿排出50，血、腹透不能清除 成人

18、每日200400mg(3-6mg/kg/日)静或肌注 临床有效率85。 耳肾毒性较轻，局部反应少。 磷霉素磷霉素 FosfomycinFosfomycin 对耐药革兰阳性球菌有效新药对耐药革兰阳性球菌有效新药 链阳性菌素类 Streptogramins 奎奴普丁达福普汀(Quinupristin-Dalfopristin, synecid) 恶唑 烷酮类(Oxazolidinones)：利奈唑烷linezolid 酮内酯类(Ketolides)：Telithromycin, 对MRSA作 用差 甘氨酰环素类(Glycylcyclines)：Tigecycline替加环 素 酸性环脂肽类 Dap

19、tomycin 达托霉素 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 沿用(g-b)G+c、厌氧菌 新氟喹诺酮类 环丙沙星司氟沙星(光毒)加替沙星Gatifloxacin 诺氟沙星托氟沙星莫西沙星Moxifloxacin 氧氟沙星格帕沙星(QTc)吉米沙星Genifloxacin 依诺沙星曲伐沙星(肝毒)左氧氟沙星Levofloxacin 培氟沙星替马沙星(溶血尿毒)西他沙星Sitafloxacin(光毒) 洛美沙星 氟罗沙星 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 沿用品种沿用品种 治疗g-b所致下呼吸道、尿路(前列腺)、腹腔、骨关节、肠 道感染、伤寒等 大肠埃希菌对其耐药者达50以上，不合理临床应用结果， 兽用(?) 不宜用于社

20、区获得上、下呼吸道感染(肺链、溶链) 新品种新品种 对肺炎链球菌(PSSP、PISP、PRSP)、溶血性链球菌、金 葡菌(MSSA)活性，可用于CAP、中耳炎、窦炎等，仍用 于尿路感染等 对厌氧菌作用增强 对非典型病原、支原体、衣原体、军团菌作用增强 大肠埃希菌交叉耐药 喹诺酮类药物应用时均需注意喹诺酮类药物应用时均需注意 1.避免用于18岁以下未成年人、孕妇、乳妇(作用 机制，动物毒性) 2.避免用于癫痫等CNS疾患者 3.肾功能不全者按减退程度减量用药，老年人肾 功 正常剂量应用可致抽搐、精神改变等严重不良 反应 4. 注意少数患者可发生严重不良事件 抽搐、精神异常、肌腱断裂、QTc(尖端

21、扭转室 速)、光毒性 治疗深部真菌病新药治疗深部真菌病新药 两性霉素两性霉素B含脂复合物含脂复合物 与沿用两性B(去氧胆酸盐)比，肾毒性，某些品种全身反应 减少 两性B脂质复合体AmB lipid complex,ABLC,Abelcet 两性B胶质分散体AmB colloidal dispersion,ABCD,Amphotec 两性B脂质体Liposome AmB, L-AmB,AmBisome 伏立康唑伏立康唑Voriconazole属新一代三唑类 棘白菌素类棘白菌素类(echinocandins) 卡泊芬净(caspoofungin) 用于念珠菌病，其他药物无效的侵袭性曲霉病，对隐球菌

22、无 效。 伊曲康唑注射剂伊曲康唑注射剂 曲霉病治疗 联合用药作用联合用药作用 1.协同作用 繁殖期杀菌剂静止期杀菌剂 (青、头孢) (氨基糖苷类) 2. 延缓耐药性产生 利福平INH，两性B5FC 3.扩大抗菌谱 需氧革兰阴性菌厌氧菌 混合感染 联合用药适应证联合用药适应证 1.病因不明严重感染(粒细胞缺乏发热等) 2.单一抗菌药不能控制的严重混合感染 3.单一抗菌药不能有效控制的心内膜炎或败 血症 肠球菌心内膜炎氨苄+庆大 绿脓杆菌败血症哌拉西林+庆大 4.需长期用药有产生耐药可能者 INH+利福平，两性BFC 抗菌药局部应用抗菌药局部应用 皮肤、粘膜局部用药尽量避免 无效、可致过敏，耐药

23、治疗剂量下大多体腔内可达有效药物浓度 局部用药需具备条件 1.刺激性小，局部组织可耐受 2.不易吸收，避免毒性反应发生 3.杀菌力强，不易出现耐药菌株 局部用药局部用药 新霉素溶液、软膏 杆菌肽软膏 吡咯类抗真菌药外用 磺胺醋酰钠(15-30%) 甲磺灭脓(10%悬液) 磺胺嘧啶银盐(1%冷霜) 青霉素类避免局部应用 抗感染药预防应用抗感染药预防应用 预防12种特定的病原感染有效 预防所有细菌等入侵无效，不良后果 不良后果 耐药菌感染发生率增加 药物不良反应增多 医药费增加 引入引入PK/PDPK/PD概念概念 合理用药合理用药 时间依赖性时间依赖性(time-dependent) 内酰胺类

24、PAE短或无 血及体液浓度低于MIC时，细 菌可生长繁殖 体内药物浓度超过MIC时间40%给药间期，可达85 临床疗效，超过6070给药间期，可达最大杀菌 作用 浓度依赖性浓度依赖性(concentration-dependent) 氨基糖苷类、喹诺酮类 PAE长 Cmax/MIC 8-10 AUC 24/MIC 2563(肺炎链球菌等下呼吸道感染) 严重g-b感染 100125 减少耐药性产生 Cmax/MIC10,AUC/MIC100(g- b)30(g+c) TMICTMIC模式图模式图 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 02468101214 时间 (h) 血浆浓

25、度 (mg/L) TMIC 药时曲线（AUC） 最低抑菌浓度 （MIC） TMIC大于给药间隔的大于给药间隔的40，则，则 可达到大于可达到大于85的临床疗效的临床疗效 TMIC(h) 给药间隔（h） 100%=? 青霉素类、头孢菌素类等应一日多次给 药(t1/2ke长者例外) 哌拉西林、头孢唑啉、头孢噻肟等qd给 药影响疗效 氨基糖苷类、氟喹诺酮类，每日12次 给药 重症感染仍可q8h给药(氨基糖苷类) 厌氧菌厌氧菌消化球菌、消化链球菌、拟杆菌属(脆弱 拟杆菌)、梭杆菌等 真菌真菌念珠菌属、隐球菌、曲霉属、毛霉等 其他其他支原体、衣原体、卡氏肺孢子虫等 内酰胺类与内酰胺类与 内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 阿莫西林/克拉维酸 Augmentin 金葡、流感、卡他莫拉、大肠等肠杆菌科、 厌氧菌、呼吸、尿路、皮肤软组织感染 氨苄西林/舒巴坦 Unasyn 大肠等肠杆菌科、不动杆菌、流感、金葡、