抗肿瘤药物的肝脏毒性及治疗策略

1、 u免疫介导的肝损伤：免疫介导的肝损伤： 药物作为抗原或半抗原进入体内后药物作为抗原或半抗原进入体内后, 激活激活 体内的细胞免疫和体液免疫系统体内的细胞免疫和体液免疫系统, 通过淋巴通过淋巴 因因 子、巨噬细胞和抗体依赖细胞介导的细子、巨噬细胞和抗体依赖细胞介导的细 胞毒以及免疫复合物损害肝脏胞毒以及免疫复合物损害肝脏, 导致胆汁淤导致胆汁淤 积和肝细胞坏死。积和肝细胞坏死。 u免疫介导的肝损伤的特点：免疫介导的肝损伤的特点： 服药开始后服药开始后5-90d及离最后一次用药及离最后一次用药15d之内出之内出 现肝功能障碍。现肝功能障碍。 首发症状主要为发热、皮疹、皮肤瘙痒和黄疸。首发症状主要

2、为发热、皮疹、皮肤瘙痒和黄疸。 发病初期外周血嗜酸性细胞上升（达发病初期外周血嗜酸性细胞上升（达6%以上）以上） 或白细胞增加。或白细胞增加。 药物敏感试验为阳性，血清中有自身抗体。药物敏感试验为阳性，血清中有自身抗体。 多数情况下不需肝脏活检，然而在需要排除其他多数情况下不需肝脏活检，然而在需要排除其他 肝损伤病因，至今未知肝毒性药物的损伤等级情况肝损伤病因，至今未知肝毒性药物的损伤等级情况 下可进行肝活检。下可进行肝活检。 u代谢异常引起的肝损伤代谢异常引起的肝损伤: 遗传多态性导致药物代谢酶的活性降低遗传多态性导致药物代谢酶的活性降低, 使药物使药物 原型和中间代谢产物增加原型和中间代谢

3、产物增加, 通过直接毒性作用损通过直接毒性作用损 伤肝细胞伤肝细胞; 干扰肝细胞内的代谢过程干扰肝细胞内的代谢过程, 导致肝内胆汁淤积、导致肝内胆汁淤积、 脂肪变性和坏死脂肪变性和坏死, 或直接破坏肝细胞的基本结构或直接破坏肝细胞的基本结构, 导致细胞外漏。导致细胞外漏。 u药物本身的毒性药物本身的毒性 u影响肝实质摄取影响肝实质摄取 u干扰肝及有机阴离子的转运和排出干扰肝及有机阴离子的转运和排出 . 1 卡培他滨主要经小肠吸收，在肿瘤组织内转化卡培他滨主要经小肠吸收，在肿瘤组织内转化 为氟尿嘧啶，因此肝功能不良并未影响其代谢，为氟尿嘧啶，因此肝功能不良并未影响其代谢， 应用中无须减量，亦不引

4、起肝损害。应用中无须减量，亦不引起肝损害。 1. MekhailMekhail C C， Chung SChung S， Holden RHolden R， et a1et a1 Phase I trial of novel Phase I trial of novel epothiloneepothilone B analog BMS B analog BMS 一一 310705 IV q21 days J310705 IV q21 days JJ J ClinClin OncolOncol， 20032003，2222：129 129 2.Smit WM2.Smit WM，Sufliars

5、kySufliarsky J J，SpanikSpanik S S，et a1et a1 Phase IPhase III doseII dose escalation trial of escalation trial of patupilonepatupilone every 3 weeks in patients with every 3 weeks in patients with resistantresistantrefractory ovarian cancerJrefractory ovarian cancerJEurEur J Cancer J Cancer，20052005

6、，3 3： 261 261 3.Schmidt P3.Schmidt P， KleweKlewe P P， KuehnhardtKuehnhardt D D， et a1et a1 A phase I study of A phase I study of the novel third generation the novel third generation epothiloneepothilone ZK EPO in patients with ZK EPO in patients with advanced solid tumorsJadvanced solid tumorsJJ J

7、ClinClin OncolOncol，20052005，2323：147s 147s 4.Spriggs DR4.Spriggs DR， DupontDupont J J， PezzulliPezzulli S S，et a1et a1 KOS KOS 一一862 (862 (EpothiloneEpothilone D)D)：Phase I dose escalating and Phase I dose escalating and pharmacopharmacokinetic(PK) study in kinetic(PK) study in patients with advanc

8、ed patients with advanced malignanmalignan cicscicsJJJ J ClinClin OncolOncol，20032003，2222： 223 223 u 5.Piro LD5.Piro LD， Rosen LSRosen LS， Parson M Parson M ， et a1et a1 KOS KOS 一一 862 (862 (EpothiloneEpothilone D) D)： A comparison of two schedules in patients with advanced A comparison of two sche

9、dules in patients with advanced malignanciesJmalignanciesJJ J ClinClin OncolOncol，20032003，2222：135 135 6.Holden KD6.Holden KD， SyedSyed S S， Han nah ALHan nah AL， et a1et a1 Phase I study using Phase I study using continuous intravenous(CI) KOScontinuous intravenous(CI) KOS一一862 (862 (EpothiEpothi

10、lone D)in patients lone D)in patients with solid tumorsJwith solid tumorsJJ J ClinClin OncolOncol， 20042004，2323：133s 133s 7.VillalonaCalero M 7.VillalonaCalero M ， GoelGoel S S， SchaafSchaaf B B， et a1et a1 Firstin Firstin human phase I trial of a novel human phase I trial of a novel epothiloneepothilone， KOS KOS 一一1584J1584J，J J ClinClin OncolOncol，20062006，2424：79s 79s 8.Stopeck A8.Stopeck A，Thomas EThomas E，Jones SJones S，et a1et a1 Phase I trial of a novel Phase I tria