血小板糖蛋白IIbIIIa受体拮抗剂在介入非介入患者中的应用

1、w基本原理 w分子结构 w适应症和循证医学 w结论 血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂的作用机理 Mechanism wCompetitive antagonist of the GP receptor on the platelet surface for adhesive proteins such as fibrinogen, VWF wmaximally inhibit the final common pathway involved in platelet aggregation Collagen ADP Thromboxane A2 Platelet Activation pl

2、atelet aggregation Thrombus formation GPIIb/IIIa inhibitor Aspirin Ticlopidin Clopidogrel 目前的GPIIb/IIIa受体拮抗剂依据化学 结构的不同可分为三类 1.单克隆抗体单克隆抗体，Abciximab（阿昔单抗），最早应用于 临床的GPIIb/IIIa受体拮抗剂，是GPIIb/IIIa受体的单 克隆抗体，通过占据受体的位置而阻断血小板聚集 反应。 2.肽类抑制剂肽类抑制剂，Eptifibatide（埃替非巴肽），是一类 含有GPIIb/IIIa受体识别序列的低分子多肽。 3.非肽类抑制剂非肽类抑制剂，静

3、脉的Tirofiban（替罗非班），是 肽衍生物，其药理性质与埃替非巴肽相似。口服非 肽类抑制剂，Xemilofiban、Orbofiban、Rocifiban、 Sibrafiban、Lefradafiban、但试验结果均以失败告 终。 三类三类 GPIIb/IIIa受体拮抗剂的化学结构受体拮抗剂的化学结构 STEMI Clinical finding EKG Serum markers Risk assessment Non-cardiac chest pain Stable angina UANSTEMI NegativePositive ST-T wave changes ST ele

4、vation Low probability Medium-high risk Thrombolysis Primary PCI Aspirin + GP IIb/IIIa inhibitor clopidogrel + heparin/ LMWH + anti-ischemic Rx Early invasive Rx Discharge Negative Diagnostic rule out MI/ACS pathway STEMI Negative Atypical pain Low risk Aspirin, heparin/low-molecular- weight heparin

5、 (LMWH) + clopidogrel Anti-ischemic Rx Early conservative therapy Ongoing pain DM=diabetes mellitus. Cannon, Braunwald. Heart Disease. 2001. Rest pain, Post-MI, DM, Prior Aspirin Exertional pain The Spectrum of ACS Benefit of GP IIb/IIIa Blockade in ACS Meta-Analysis of Six Major Trials (31,402 Pati

6、ents) All patients with ACS Patients with ACS, undergoing PCI within 5 days Boersma E et al. Lancet 2002 0.50.60.71.1 Anti GPIIb/IIIa better 0.80.91.0 Relative 30-Day Risk of Death and MI PRISM (3232)7.1%5.8% 0.800.60-1.06 PRISM-PLUS (1915)12.0%8.7% 0.700.50-0.98 PARAGON-A (2282) 11.7% (l)10.3% 0.87

7、0.58-1.29 (h)12.3% 1.060.72-1.55 PURSUIT (10,948)15.7%14.2% 0.890.79-1.00 PARAGON-B (5225)11.4%10.6% 0.920.77-1.09 GUSTO-IV (7800)8.0% (24h)8.2% 1.020.83-1.24 (48h)9.1% 1.150.94-1.39 Odds Ratio PlaceboIV GP IIb/IIIa95% CI *With/without heparin. Without heparin. (l)=low dose. (h)=high-dose. Adapted f

8、rom: Boersma E, et al. Lancet. 2002;359:189-198. Placebo BetterGP IIb/IIIa Better Odds Ratio (95% CI) 0.01.02.0 Study (n) GP IIb/IIIa Inhibitors in UA/NSTEMI: Death or MI at 30 Days Favors ControlFavors Treatment Year CAPTURE1997 RESTORE1998 EPISTENT1999 1997 CADILLAC-P2002 ADMIRAL2001 RAPPORT1998 P

9、etronio2002 CADILLAC-S2002 0.010.1110100 Study ERASER1999 ISAR-22000 EPIC Risk Ratio and 95% CI RR 0.79 Z=-2.27 2P=0.023 EPILOG1999 ESPRIT2002 Overall Tamburino2002 N 1265 2141 1603 2099 1046 300 483 89 1036 225 401 2792 2064 15,651 107 Karvouni E, et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:26-32. Intravenou

10、s GP IIb/IIIa Receptor Antagonists Reduce Mortality after PCI Kong D, et al. Am J Cardiol. 2003; 92:651-655. Placebo BetterIIb/IIIa Better TrialControlTreatmentN 0.1110 RESTORE1.1%0.9% 12,940 EPILOG1.2%0.9% 4891 RAPPORT1.3%1.0% 5374 CAPTURE1.3%1.0% 6639 EPIC1.7%1.5% 2099 1.3%IMPACT I1.0%6789 1.2%IMP

11、ACT II0.9%10,799 ESPRIT1.0%0.8% 17,403 ISAR-21.1%0.8% 17,804 ADMIRAL1.2%0.8% 18,104 EPISTENT1.1%0.8% 15,339 1.3%CADILLAC 0.9% 20,186 Odds Ratio and 95% CI 0.73 (0.55, 0.96) P=0.024 Meta-analysis of Survival with Platelet GP IIb/IIIa Antagonists for PCI wACCP-7对NSTE ACS 治疗建议：NSTE ACS的中、高危患者早期治疗，在应用阿司

12、 匹林及肝素基础上，加用Eptifibatide 或 Tirofiban（1A级）；同时应用氯吡格雷的中、 高危患者，早期加用Eptifibatide 或Tirofiban （2A级）。 急性冠状动脉综合征（ACS）中的应用 ACC/AHA 2007年UA/NSTEMI指南 w预行PCI的UA/NSTEMI患者，术前可应用GPb/受体 拮抗剂（I/A） w对可能行PCI的患者，阿昔单抗是上游GPb/a受体拮 抗剂的首选药物，否则依替巴肽或替罗非班是首选的药 物（I/B） wUA/NSTEMI的高危患者行PCI，应给予静脉内GPIIb/IIIa 拮抗剂（ I/A ） w对于选择保守策略的UA/N

13、STEMI患者，可应用依替巴肽 或替罗非班进行抗凝治疗（b/B） w阿昔单抗不应当应用于不准备行PCI的患者（/A） ESC 2007 年UA/NSTEMI指南 wGPb/a受体拮抗剂应该和抗凝药物联合应用（I/A） w在未预先使用GPb/a受体拮抗剂而计划进行PCI的 高危患者，建议在CAG后立即使用阿昔单抗（I/A），这 种情况下依替巴肽或替罗非班的使用价值较低（a/B） w中高危的UA/NSTEMI患者，建议在使用口服抗血小板药 物的基础上，加用依替巴坦或替罗非班治疗（a/A） w在CAG前的初始治疗中使用依替巴肽或替罗非班者， PCI术中和术后应维持应用原来的药物（a/B） 2007年

14、ACC/AHA/SCAI 关于UA/NSTEMI 的PCI指南 w UA/NSTEMI患者接受PCI术时，应用静脉GPb/a拮抗剂 是有效的 (I/C) w如果PCI术时给予氯吡格雷治疗，同时联合应用GPb/a 受体拮抗剂的抗血小板效果更好（IIa/B） w对阿司匹林有绝对禁忌症的患者，应在PCI术前至少6小时给 予300600mg负荷剂量的氯吡格雷；和/或PCI时给予 GPb/a 受体拮抗剂(IIa/C) GPb/a受体拮抗剂在受体拮抗剂在STEMI溶栓中的应用溶栓中的应用 w全剂量溶栓剂与GP b/a受体拮抗剂合 用再灌注率提高，但出血风险明显增加 wSPEED和GUSTO- Pilot试

15、验显示， Abciximab与半量t-PA合用，显著提高梗死 相关血管开通率，但出血风险仍高于溶栓 组 00.511.5 Relative Risk of Death+MI+TVR Abciximab vs Control 30 Days6 Months RAPPORT, Brener et al. (PTCA) Circulation 1999 ISAR-2 Neumann et al. (Stent) J Am Coll Cardiol 2000 ADMIRAL Montalescot et al (Stent) N Engl J Med, 2001 CADILLAC Stone et a

16、l. (Stent/PTCA) N Engl J Med, 2002 ACE Antoniucci et al. (Stent) J Am Coll Cardiol 2003 Pooled Abciximab for PCI in AMI 00.511.5 GP IIb/IIIa受体拮抗剂在受体拮抗剂在AMI患者患者PCI中的应用中的应用 ACC/AHA 2007年关于 STEMI的PCI指南 w对于已接受抗凝、拟行PCI的患者, 术前使用UFH 者，根据手术需要可予以UFH再次静脉bolus,但 同时应考虑GPb/a受体拮抗剂的协同抗凝效 应 (I/C) GPIIb/IIIa受体拮抗剂在受体

17、拮抗剂在PCI中的中的早期应用应用 ELISA I 、EVEREST 、TIGER-PA、ONTIME 研究证明在PCI患者中，早期应用（急诊室、监 护室或院前）GPIIb/IIIa受体拮抗剂（tirofiban） 效果优于晚期应用（导管室） ACC 2008：ON-TIME-2：Ongoing-Tirofiban In Myocardial Infarction Evaluation Transportation PCI centre N=984 6/2006-11/2007 PCI *Bolus: 25 g/kg & 0.15 g/kg/min infusion mean SDPlaceb

18、oTirofibanp- value Readable ECG94.1%95.5%0.358 Residual ST - deviation (mm) 4.8 6.33.3 4.3 0.002 3 mm ST-deviation44.3%36.6%0.026 normal ECG30.2%37.3%0.031 Residual ST 3 mm (combined) Placebo betterTirofiban better All patients (PCI) Male gender Female gender Diabetes No diabetes TIMI risk 3 TIMI ri

19、sk 3 Age median value 0.1110 Primary Endpoint Subgroups Event-free Survival Time (days) 302520151050 Event free survival 90% 80% 70% 60% 50% 40% Tirofiban Placebo P value 0,012 Ongoing Tirofiban In Myocardial Infaction Evaluation P = 0.012 ESC2008 3T/2R 研究 w意大利的Valgimigli, Marco教授 w目的在于评价阿司匹林或氯吡格雷抵抗

20、患者 在常规应用阿司匹林和氯吡格雷基础上加用 替罗非班高剂量弹丸注射能否降低经皮冠脉 成形术后围手术期心肌梗死的发生率 ESC2008 3T/2R 研究 ESC2008 3T/2R 研究 ESC2008 3T/2R 研究 小结 w接受PCI治疗的中、高危UA/Non STEMI和 STEMI患者建议使用 wUA/NSTEMI，保守治疗患者：可以使用但证 据不足，建议选择依替巴肽或替罗非班，但 是不建议使用阿昔单抗 wSTEMI溶栓治疗患者, 不推荐使用, STEMI Clinical finding EKG Serum markers Risk assessment Non-cardiac chest pain Stable angina UANSTEMI NegativePositive ST-T wave changes ST elevation Low probability Medium-high risk Thrombolysis Primary PCI Aspirin + GP IIb/IIIa inhibitor clopidogrel + heparin/ LMWH + anti-ischemic Rx Early inv