2021年肺癌靶向治疗及注意事项汇总(最全版)

1、2021年肺癌靶向治疗及注意事项汇总（最全版）长三角肺癌协作组肺癌系列非小细胞肺癌（NSCLC ）的形成与多种致癌突变密切相关，如EGFR 突变、ALK/ROS1重排、MET14外显子跳跃、RET重排等。靶向药 物因此开始显山露水，因其高效、低毒、特异性强的显著优势，目前 基本已霸占NSCLC-线治疗的宝座。我们查阅了非小细胞肺癌NCCN 指南（2021.3 ）和CSCO指南（2020 ）中关于不同突变类型患者的 治疗推荐，以及相应FDA、NMPA药品说明书，将靶向药物治疗及注 意事项进行了整理，以便大伙查找。【肺癌，靶向及免疫治疗药物汇 总表（2021.3）,非小细胞肺癌，国内外治疗方案大比

2、拼2021.3版】 全文概要EGFR突变代：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（国产）二代：阿法替尼、达克替尼三代：奥希替尼、阿美替尼（国产）ALK、ROS1 融合克呼替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼、劳拉替尼、恩曲替尼BRAF V600E 突变达拉非尼+曲美替尼NTRK融合拉罗替尼（LOXO-101 ）、恩曲替尼MET 14外显子跳跃突变力T増克呼替尼、卡马替尼（INC280 ）、Tepotinib （特泊替尼）ret重排Selpercatinib （ LOXO-292 ）、普拉替尼（BLU-667 ）、卡博替尼（有 定疗效，但毒性显著）、凡德他尼（有一定疗效，但毒性显著）HER-2突变恩美曲妥

3、珠单抗（T-DM1 ）、Fam-Trastuzumab Deruxtecan-nxki （DS-8201）EGFR突变吉非替尼适应证：本品单药适用于具有表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变 的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。临床试验：IPASS 硏究，吉非替尼 vs 化疗，ORR 71.2% vs 47.3% , PFS 9.5 月 vs 6.3月。药品规格：250mg , 10片/盒，30片/盒用法用量：1 ） 250 mg（1片），一日1次，口服，可空腹或与食物同服，进食困难 者可将片剂分散于水中。2）剂量调整：发生3级及以上不良反应应 暂停吉非替尼给药（长达14

4、天），缓解后恢复250 mg剂量治疗。3 ） 药物相互作用：避免与CYP3A4强诱导剂或强抑制剂联合使用，强 诱导剂降低吉非替尼药物浓度，强抑制剂增加血药浓度。4）特殊人 群：肝转移引起的肝功能损伤无需调整剂量，肾功能损伤（肌軒清除 率20 ml/分）也无需调整剂量。不良反应：常见的为腹泻、皮肤反 应，通常可逆。特别注意间质性肺炎（发生率约2-3% ）,肝毒性、 严重持续的腹泻、消化道穿孔、眼部症状（特别是溃疡性角膜炎）。厄洛替尼适应证伺上。临床试验:ENSURE硏究厄洛替尼vs化疗QRR62.7% vs 33.6% , PFS 11.0 月 vs 5.5 月。药品规格：100mg , 150

5、mg , 7 片/盒，30片/盒用法用量:1 ） 150 mgqd ,至少在进食前1小时或 进食后2小时服用。2 ）剂量调整：每次减少50mg。3 ）药物相互作 用：避免与CYP3A4强诱导剂或强抑制剂联合使用，吸烟可能降低 疗效。4 ）特殊人群：慎用于肝损伤患者（胆红素 3xULN或转氨酶 5xULN ）,轻中度肾损伤无需调整剂量。剤壘训整不良反应爲）笛餐令肺确诊间质性肺炎停止使用怀疑间质性肺炎哲停使用肝駐严車的肝毒在三周内没有明显改善或消退哲停使用或考虑停用既往有肝功梃损害或胆道楼阻，胆红索升鬲一倍或转 氛酸升高三倍干基线的患警中断用药直至血压得到控制治疗前检宣正堵的惜况下.如杲总胆红素3

6、 x ULN 和，或转氨酶 5 x ULN哲停使用或考虑停用肾严車肾甬性（34级）哲停使用或考怎停用召肠道国肠道茅孔莒停便用或考虑停用对干持续性的严至腹駡，治疗后无效（如洛哌丁胺）暂停使用皮肤严重的大疱性.水泡性和剥脱性皮肤症状停止使用对于严虫的皮疹，渔疗后没有绣解皆停使用角腹穿礼或严垂溃疡停止使用34级角報炎或2级角腋炎持续2周匕上百停使用限如患者出现急性眼科异當或加車例如眼菇疼病背停便用或考虑停用药物相互作用CYP3A4祁制刑当与SCYP3A4抑制剂联合使用厄洛皆尼邀少50mg；尽塑避免联合使用CYP3A4诱导剂当与遏CYP3 A4诱导剂联合使用每隔2周将厄洛替尼増加50克克，至JS大耐受

7、fi4505克。如 有可能.遊免同时使用吸烟吸烟每隔两周将厄浴替尼増加50壹克，至屋大300金克.戒烟后 立即将厄洛替尼的剂降至推荐刑18（每天150毫克或100毫克）PP1厄洛替尼的涪解度与PH值相关.PH升高涪解侵降 低，建议间隔给的（112受体阻断的给药前2小时或给药后10小时给予厄洛普尼）如有可能.避免同时使用备注：暂定使用，重新开始治疗（当不良反应恢复到基线或级）,剂量减少50mg不良反应：类似吉非替尼，间质性肺炎发生率约1-2%。埃克替尼适应证：同上。临床试验：ICOGEN研究，埃克替尼vs吉非替尼，ORR 27.6% vs27.2% , PFS 4.6 月 vs 3.4 月；CO

8、NVINCE 研究，埃 克替尼 vs 化疗QRR 64.8% vs 33.8% , PFS 11.2 月 vs7.9 月。药品 规格：125mg , 21片/盒，30片/盒用法用量：1 ） 125 mg （ 1片）， 每天三次，口服，空腹或与食物同服，高热量食物可能明显増加药物 的吸收。2 ）剂量调整：不良反应不能耐受时，可暂停1-2周待缓解 之后恢复原剂量。3 ）药物相互作用：通过CYP2C19和CYP3A4代谢， 对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用。不良反应：类似吉非替尼阿法替尼适应证：EGFR基因敏感突变的局部晩期或转移性非小细胞肺癌；含 钳化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或

9、转移性鳞癌。临床试验： LUX-Lung3 研究 z 阿法替尼 vs 化疗，ORR 61 % vs 22% , PFS 11.1 月 vs 6.9 月；LUX-Lung3 研究（亚洲），PFS 11.1 月 vs 5.6 月。药 品规格：20mg , 30mg , 40mg , 50mg , 7 片/盒 z 14 片/盒，28 片 /盒用法用量：1 ）40mg，每日一次，至少在进食后3小时或进食前1 小时服用。2 ）剂量调整：2级（延长如腹泻 48小时和/或皮疹 7 天，或不耐受）或3级及以上暂停给药，恢复后以减量10mg ,若不 能耐受20mg则永久停用。3 ）药物相互作用：不通过CYP酶系

10、代谢。 与P-糖蛋白（P-gp ）抑制剂和诱导剂具有相互影响（与P-gp抑制 剂合用需减量10 mg ,诱导剂合用需加量10 mg ）。4）特殊人群： 轻中度肝肾损伤不需要调整剂量。因不良反应剂量调整方法CTCAE药物相关不员事件阿法替尼的崖议给药量级或2级不中断b不鞠整剂录2级（延长或不耐受）或工3级中断直到恢复至0/1 级以减毘10 mg递减继续db.发生腹泻时，应立即使用抗腹泻药物（如洛哌丁胺），并且对于持 续腹泻的情况应继续用药直到腹泻停止。c.腹泻48小时和/或皮 疹7天。d.如果患者不能耐受20mg天，应考虑永久停用本品。不良反应：类似吉非替尼、但整体不良反应较一代明显，特别注意间

11、 质性肺炎（约1.5%）。达克替尼适应证：EGFR基因敏感突变的局部晩期或转移性非小细胞肺癌临床 试验:ARCHER1050研究，达克替尼vs吉非替尼，PFS 14.7月vs 9.2 月（中国亚组PFS 18.4月vs 11.1月），OS 34.1月妙27.0月（亚 洲患者 37.7 vs 29.1 月，19del 亚组 36.7 vs 30.8 个月。21 L858R 亚组32.5 vs 23.2个月）。药品规格：1 5mg , 45mg , 10片/盒，30 片/盒用法用量：1 ） 45 mg每日一次，空腹或随餐。2 ）剂量调整： 以1 5 mg减量z 15 mg qd不耐受则永久停药z减

12、量不减效。3 ） 药物相互作用：避免与质子泵抑制剂（PPI ）同服。需要服用H2受体 拮抗剂时，应提前6 h或滞后10h服药。避免同时服用CYP2D6底物（会增加CYP2D6底物药物的浓度）。4 ）特殊人群：轻中度肝肾损伤不需要调整剂量。剂量水平剂量（每H次）第一次剂量降低30 ma第二次剂量降低15 mg不良反应严重程度对量调整间质性肺病（ILD）（见【注意爭项】）所有级别永久停用本皿。腹泻（见【注意事项】2级 暂时停用本阳，百到恢亘至1稣 然后按相同剂最水平 继续服用本品。对于萍次出现的2级腹爲 暂时停用本品，白到恢复1 级：降低-个剂虽水平继续服用本乩.3或4级暂时停用本直到恢复至1级：

13、然后降低一个剂啟水 平继续限用本品。皮肤不R反应（见【注意爭项】）2级 对丁持续性皮肤不口反河.暂时停用本品。旦恢复至1 级.按相同剂量水平继续服用本品。对1再次出现的持续性2级皮肤不良反应，暂时停用本 直到恢复至1级，然后降低一个剂量水平缱续服用 本品v3或4级暂时停用本晶.直到恢复至1级：然后降低个剂虽水 平继纹服用本品.其它3或4级 暂时停用本品.竟到恢复至2然后降低个剂虽水平继续服用本品。=*美国国立癌症研究院通用不艮爭件术语标准第4 03版针对不良反应的剂量调整不良反应：类似吉非替尼、但整体不良反应较一代明显（最常见如腹 泻、皮疹、甲沟炎、口腔黏膜炎、食欲减退、皮肤干燥、体重下降、

14、脱发等），特别注意间质性肺炎（1.3% ）。奥希替尼适应证：EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；经 EGFR-TKI治疗后进展、岀现T790M突变的局部晩期或转移性 NSCLCo临床试验：AURA3研究（二线），奥希替尼vs化疗，ORR （71% vs 31% ）、PFS（ 10.1 个月 vs4.4 个月）；FLAURA 研究（一线），奥希替尼vs（吉非替尼或厄洛替尼）,ORR 80%vs 76%、PFS 18.9 月vs 10.2月，OS 38.6月vs31.8月。脑转移亚组中，两个硏究均显 示奥希替尼疗效优。药品规格：40mg , 80mg z 10片/盒，30片/盒 用

15、法用量：1 ） 80 mg每天一次，空腹或随餐。2 ）剂量调整：可暂 停用药或减量至40mg qdo 3 ）药物相互作用：避免与CYP3A4强 诱导剂和强抑制剂合用。4）特殊人群：轻度肝损害和轻中度肾损害 者无需调整剂量。无症状性的左心室射血分数（LVEF） 绝対但相对基线下降10%并低于 50%皆停本品治疗嚴多4罔。 如束改普至基线 LVEF 水平.車新开 始沦疗。 如果未改善至基线水平永久性终止症状性充血性心力衰竭永久性中止棗品治疗。其它3级或以上不良反应苗停使用本厨嚴多可达3 JB如果暂停本品用药达3周后3级 或以上的不良反血己改務至02级则可按原?fl*(80mg)J&M*(40mg)

16、M 用 本 品。如杲凶停本品用药达3罔后.3级 或以上的不良反虫未下降至0-2级永久停用本品，注二根:据关国不虫.事件3S用术语标准（CTCAE）2B4.0版对临床不尺事件的5度:进行 了分级。QTc : 5B过心军校正的QT IhJHB不良反应：常见腹泻、皮疹、皮肤干燥、指/趾甲毒性。特别注意间质 性肺炎(3.3% )、QTc间期延长、心肌收缩力改变。阿美替尼适应证：经EGFR-TKI治疗后进展、出现T790M突变的局部晚期或 转移性 NSCLC。临床试验:APOLLO 硏究,ORR 68.9% ,PFS 12.3 月； 在CNS分析组中，颅内ORR为60.9% , PFS 10.8个月。药

17、品规格： 55mg ,7片/盒，10片/盒，14片/盒,20片/盒用法用量:1 )110mg 每天一次，空腹或随餐，整片吞服。2)剂量调整：可暂停用药或减 量至55 mg每天一次。3 )药物相互作用：避免与CYP3A4强诱导 剂和强抑制剂合用。4)特殊人群：轻度肝损害和轻中度肾损害者无 需调整剂量。不良反亦冋质性肺佛月E悠泉性袖炎永久停用本吕.心肌卞心刚次独H的心电图松测发理枝正的QT (QTc rJW 人 J 500 ms秤仔本QSJ老3周 如衆慕丁ZOms3周内QTc冏期改暮至*水平，按Mmjr恢艾便用本品： 如 製 芻蜒血板2、刪内 QTC问 朗改善至 48Otw：片次发牛以HOmgtk

18、Stt用木品i-冋次发供以hn整恢旦使用4品。QTc fnVfii K戟心净灾常的症伏或休紅水久停用木品无症我性左心中対!fil分啟ffi对位相对狂伐下iwn他 对优停木Mlrf匕3MT.如采3 Mi内改存壬从线LVEF水 Y. 的次发个以llOmg恢址使品| 再次发牛以55mg恢&使丿村*骷症状性疋血性心力直纲水久停川本吕.血肌贱 Ki Ok CK)止酬位1 PK-CCK (ft5 倍止狗伉 上如无明444H肉症状.(0 级儿 可小迥恋剤5俗止滋处上IKVCK (ft1O fftiHWtf( IJW 3级人无论足否件许仟停本品治疗般姜3 MT.如象3MJ内改笛童S2级 网次发生以55“世恢良

19、使用水从CK值10倍正常值上限（4级）.无论是否伴有肌肉症抓暂停本品治疗最多3周二如果3周内改善至冬2级（, 倍正常值上限人首次发生以55m岸恢复使用本品：再次发牛永久停用本品.肌肉症状“ 3级） 伴或不伴CK 升高暂停木岛治疗最多3 JT.如果3周内肌肉症状改善至支级:首次发生I Ifhng恢复使用木品：再次发生以55mg恢复使用本其它3级或以上不艮反应暂停本品治疗眾多3周如果3周内改善至0级：首次发生W HOmg恢复使用本品：再次发生以55mg恢复使用本品。任何时候.如对55mg（5不耐愛（出现P3级不良反应九則it议永久停用本品.不良反应：常见皮肤反应，口腔炎，腹泻，贫血，眼部症状，肌肉

20、骨 骼及关节疼痛，心律失常。当前硏究中未见间质性肺炎发生，还需后 续更多数据。特别注意QTc间期延长。ALK、ROS1 融合克呼替尼适应证：ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC ; ROS1阳性 的晚期NSCLC。临床研究：PROFILE1014研究（ALK ），克哩替尼 vs 化疗，PFS10.9 月 vs 7.0 月。PROFILE 1001 研究（ROS1 ） , PFS 19.2 月，ORR72%。PROFILE1001 研究（METexI4 突变），ORR 为32% , PFS为7.3个月。一项报道（MET扩增）：克哩替尼治疗 MET扩增低（1.8-2.2）、中（2.2-5.0）、

21、高（5.0 ）水平有效率分 别为 0 z 17%和 67%。药品规格：200mg , 250mg , 14 粒/瓶，28 粒/瓶，10片/盒，30片/盒，60片/盒用法用量：*1 ） 250 mg bid , 随餐或不随餐，整粒吞服。2 ）剂量调整：第一次减量200 mg bid ,策二次减量z 250 mg qd，仍不耐受z永久停药。3 ）药物相互作用： 避免与CYP3A4强诱导剂和强抑制剂合用。4）特殊人群：主要在肝 脏代谢，肝损害慎用；轻中度肾损害无需调整剂量，严重肾损害（Ccr 5侶并伴冇总胆红倉小J 或等于心活血hPR I S俗哲停给药有节恢釵金懿线水平戒？7小于戒答于正常伯1限3

22、侶，继枚减少剂61给夠AJLT或AST升岛大丁止於値上限3倍. 同时总AH纟1董斤間人干TE常ft上限15 俗（未FH现胆衬淤积或溶血木久仔用木勾仕何级別的筠物相关问丿iM生肺诙小:感 染性肺炎尔久停用木药至少2个单曲的ECG E QTc大V 5(1() ms答停给约白至丛线水平或Q Ic小T 4KI im,维续减少刑虽給QTc大丁 500 ms或与基线相比的变化 人于或60 ms,升件仃尖端用转型 ；.：劣形性京性心动过连心失常的症状/体征水久停用木药心功过缓右症状.可維严亟、貝仃 1矢学盘义、需蔓医疗I；预會序用药，宜到恢复为无症状性心动过缓或心率为60 bpm或 以上评估已如会引起心动过

23、缓的合斤用约以及降爪约物如果佛定并停用了导致心动过缓的介并用约或调協了兀剂汰 笊续服用先前恢处为底症状愕心动过缓或心率为60bpn或以 上时的剂虽如果购定没仃勺起心动过缓的合并用药.或人停川或iffl幣引鈕 心动过缓的合片用如继续减少剂血給药朮至恢复为无疝状性 心动过缓或心率为M） bpm或以上心动过缓口叫危及6.命、而耍紧急-Fffl ）如宋紳定没仃引起心动过缓的合并用约.则永久停用本约如宋购定丿卜停用了引起心动过统的合八用约或调終了具制讯， 在恢虫为无症状性心动过缓或心率为60 bpm或以上时，可在 频繁临测卜继续川舛250 mg,饵IJ 次跡心净他丁 60次/分（bpm）b）血果再次出现

24、.水久停用“ 非血液学毒性剂量调整不良反应：常见视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、水肿、便秘、转氨酶 升高、疲乏、食欲减退、上呼吸道感染、头晕和神经病变。特别注意 肝毒性、间质性肺炎（2.5% ）、QT间期延长、心动过缓、严重视力 丧失。阿来替尼适应证:ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。临床试验: ALEX研究z阿来替尼vs克哩替尼，PFS 34.8月vs10.9月，5年OS 为未达到vs 57.4个月（P = 0.0376 ）。药品规格：1 50mg , 224粒/ 盒（56粒/小盒,4小盒）用法用量:1 ） 600 mg每天二次，随餐口 服,整粒吞服。2）剂量调整：根据耐受性，每次减

25、量150 mg ,首次 减量450mg bid ,若减量至300 mg bid仍不能耐受，永久停药。3 ） 药物相互作用：影响甚小。4）特殊人群：轻中度肝损害无需调整剂 量，重度肝损害450mg bid。肾损害无需调整剂量（肾脏排泄可忽 略不计）。减重方案600 mg每日两次4&0 mg每日两;欠300 mg每日两次不良反应分级C按CTCAE剂里调整间质性肺病（ILD） /非感染性肺炎C所有级别）立即暂停本品治疗，如果没有岌现其他ILD/非 感染性肺炎的潜在病因则永矢偉止本:品治疗。N3级ALT或AST f| O5-ULN）伴总爬红素aULN暂谆本品迫疗，直到恢宴至基线水平或灯级（M3xULN

26、），按照克1方案减星继绫治疗。22级ALT或AST升高（3xULN）伴总胆红素丹高2xULN，未岌生胆汁淤稅或漕血永久谆止本品治疗总胆红素升高3xULN暂停服药，直至恢复至基线或“ 5XULN,然后 按照表1方棊减里纟哇综治疗。3级肾攻1能妥损暂侮本品治疗，直至血清肌酊饭复至G.5xULN,黴后按照表1方案减星纟隹续治疗。4级肾昉能賢损汞戈停止本吕治疗2级或3级心动过缓（有症状，可能为重度并且具有临床意文，需要临床干预）暂侮本品治疗，直到心动迥缓饭复至级（无症 状）或心率淤0 bpm。对台并用药中已知可引岌心动过缓的药物殘眸 压药进行评估： 如杲发现导致心动过缓的合并用药，并且予 以傳用或者调

27、整訓星，则在患者心动过缓饭 复至口级（无症状）或心奉羽0 bpm后， 以暂侮前的訓星恢夏本品给药。 如果没有岌现导致心动过缓的台并用药,或 者不能谆用或调圣此类合并用药的荆塑，则 在患者心动过缓恢夏至G级（无症状）或心 車羽0 bpm后，按照克1方案减星雜线治 疗。4级心动过缓（危段生侖，寿要紧急干预） 如果没有发现导致心动过缓的合并用药，则 永久俸止本品治疗。 如果发现导孩心动过缓的台并用药，并且予 以停用或调整削蚩，则在患者心动过缓恢复 至G级（无症状）或心率260bpm后,轄 表1方案减里继续治疗，且根損临床指征密 切监测。如果心动担缓复发，则永笑谆止本 品治疗。CPK 丹高5xULN暂

28、停姦品治疗，直到恢复至基线水平或者 M2.5ULN，然后以暂停前的制里饭复给药。CPK升高10xULN，或者第二次笈生CPK升高 5xULN暂侮本品治疗，直到恢复至基线水平或者Q少ULN,按照表1方案减星维续治疗&针对特定不良反应的剂量调整不良反应：常见便秘、水肿、肌痛、恶心、胆红素升高、贫血、皮疹。 特别注意间质性肺病（0.2% ）、肝肾毒性、心动过缓、肌痛和肌肉骨 骼疼痛。赛瑞替尼适应证：此前接受过克瞠替尼治疗后进展的或者对克瞠替尼不耐受的 ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC ）患者。ALK阳 性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。临床试验：ASCEND-4硏 究，塞瑞替

29、尼（750mg空腹给药）vs化疗，PFS 16.6月vs 8.1月； ASCEND-8 ,塞瑞替尼 450 mg 对比 750 mg z PFSNR vs 15.4 月。 ASCEND-8研究z塞瑞替尼（450mg随餐、600mg随餐、750mg 空腹）,ORR分别为78.1%、72.5%和75.7% , PFS分别为未达到、 20.7和1 5.4个月，减量后副作用降低、疗效提升。药品规格:1 50mg , 150 （ 50*3 ）粒/盒用法用量：1 ） 450 mg每天一次，随餐口服，整 粒吞服。2 ）剂量调整：按150 mg递减剂量。150 mg qd无法耐 受,永久停药。3 ）药物相互作

30、用：避免联用CYP3A4强抑制剂，必 须使用时塞瑞替尼减量1/3。4）特殊人群：轻中度肝损伤无需调整 剂量，重度肝损减量1/3O判定标准塞瑞替尼胶義刑童胃肠道不艮反应迸行最桂镇吐和止泻治疗后仍然产垣或者不能忍 畫的憩卜眶吐或者腹冯暂停本品治疗宜到上述反应改蓉询止，然后降低 lOing刑篁至新幵始本品治疗。肝祷性丙気酩转気酮（ALT）或天冬氮酸转気酣（AST） 升高正帛值上限（ULN）5倍.且同时盒胆红亲 2 ULN （未出砂胆汁淤积或沼血永久停用本品何质性肺病（ILD）/非感染性肺炎任徇程庭的治疗相关性间质性肺病非感逡性肺炎永久停用本品心律失於至少在2次独立的心电图检（ECG）中显示心率 校正

31、的QT间期（QTc） 500ms暂停使用本胡，直至恢更至基线水平或QTc50Otns或与基线相比的交化60ms,幷伴有尖 端把转型室速.多形性室速或严笙心律失常的症我 体彳正永戈停用本品厂心动过缓、（有症找.可能严五并有临床意义.须 进行医疗干预）暂停使用本品.直至心动过缓症状消失（症秋评级V 1）或心率达60次f分钟（bpm）或以上。评估已知合引屈心动过缓的合并用药及降压药拗。如果确走:并仔用了导致心动过绫的合井用药或调幣 了扶剂呈.继缘服用先前恢虹为无症状性心动过绫或 心率为60bpin或以上时的刑量。如果无法確认导致上述症状的合并用药，或无法对导 致上述症状的合井用药予以停药或调整別基，

32、待患肴 心动过缓症状消失或心率恢复至60bpm或以上时，降 低150mS剂：賀新幵始本品治疗。心动过绫（后果定及生命.须绐予紧急干预）如果无迭确认引起心动过绫的合井用药，则永久停用 本品O如确认并停用或调整了导致心动过缓的合并用药的 和曰，当患者的心动过缓症状消失或心率恢复至60 bpm或以上时.丟新按低于暂停前剂莖150mS的剂生 恢夏本品治疗，井进行密切监测叽给亍适当的降惋治疗后伤有持绫的高血榛（250 ttlgdl）晉停使用本品.直至血楠得到充分控制.然后降假 150mg本兄治疗。如果给予适当降栩治疗后仍无法将血椭控制在理懑 的水平，则永久性停止使用本品。医学检杳脂肪酗和淀粉酗升至2倍U

33、LN以上暂停使用本品，亘兰脂肪酗或淀粉SVK平恢复至低干 1.5ULN降低150mg恢宸本品治疗。，每分钟心率低于60次（bpm）如再次冥发则永久性停药。部分不良反应剂量调整不良反应：胃肠道反应，肝毒性，间质性肺炎（2.1% ） , QT间期延长,高血糖，心动过缓、胰腺炎。布加替尼适应证：克哩替尼治疗后进展的ALK阳性晚期NSCLC ; ALK阳性晚 期NSCLC的一线治疗。临床研究：ALTA硏究，布加替尼【克瞠替 尼治疗进展后，（90mg qd ）vs （ 90mg qd1 周，之后 180mg qd ）, ORR 51% vs 55% , PFS 9.2 月 vs16.7 月。ALTA-1

34、 L 研究，布加替尼 vs克呼替尼PFS 24.0月vs11.0月；在脑转移疗效方面，ORR78% vs 26% , PFS 24 月 vs 6 月。药品规格：30mg , 90mg , 180mg 用 法用量：1 ）前7天90mg qd ,可耐受则增至180mgqd ,空腹或随 餐，整片吞服。2）剂量调整：非副作用引起的中断2周以上重新开 始原先剂量。无法耐受调整为60 mg qd（ 90-60 ;180-120-90-60 ）, 再无法耐受永久停药。3 ）药物相互作用：避免与CYP3A4强诱导剂、 强抑制剂和底物合用。表1 Brigatinib剂量减低分级减量前剂量第一次减量第二次减量第三

35、次减量90mg每天一次SOrng每天一次永久停药ISOmg每天一次120mg每天一次90mg每天一次60mg每天次不良反应：间质性肺炎（90mg组3.7% , 180mg组9.1% ）、特别是 服药一周内，高血压，心动过缓，视觉障碍，肌酸磷酸激酶升高，胰 腺酶升高，高血糖。劳拉替尼适应证：ALK阳性晚期NSCLC。临床试验：CROWN研究（一线）， 劳拉替尼vs克呼替尼，中位PFS （未达到vs9.3个月），颅内缓解 率为82% ,完全颅内缓解率为71 %。B7461001研究（二线），ORR 48% ,颅内缓解率为60%。药品规格：25mg z 100mg用法用量：1 ） 100 mg qd

36、 ,空腹或随餐，整片吞服。2 ）剂量调整：按25 mg递 减,如果50 mg qd无法耐受z则永久停药。3 ）药物相互作用：避 免与CYP3A4强诱导剂、强抑制剂和底物合用。4）特殊人群：严重 肾功能损害（肌軒清除率1 5-30mL/min）的患者，75mg qd。不良反应別駅调整中枢神经聂统作用:吵妥和I级持续给予相同剂量或哲停给药，言到恢慕至及线期程度.以相同剂量或较低剂駅恢复给予劳拉替尼23级樹停给阪 丈到仮复至0U级。以较低剤童恢真劳拉替尼给药。4级永久停用高血脂4级高胆固醇血症或高三 暫停纷药，直到恢复至52级.以相同剂显恢复劳拉替尼给药.若再次发生严車高脂血症，应以较低剂矍 油甘脂

37、血症恢复劳拉替尼给药。第二级AV传导阻沛哲停劳拉苦尼给跨，巳到PR间隔小于200范秒。以较低劳技昔尼给陌。曽次出现完全AV传导阻 暂停劳拉替尼给药，直至放羟心律调节器或PR间隔小于200玄秒.如果放盘心律调节器，則以相同剂豪 滯恢复劳拉苦尼给为。如果没有放盍心徉调节器，則以较低的刑恢宣劳拉苔尼给筠。再次发生完全AV传导阻 放芝心律凋节器或永久停用劳按替尼滞间质性肺炎与治疗相关相关任何等永久停用级的间质性肺炎其他不良反应12级以相同刑凤或较低剂fii堆续给予劳拉替尼3d级暂停给般.玄至症状缓解至12级或展线期。以较低剤虽恢龔劳拉替尼给葩。不良反应：常见水肿、周围神经病变、认知影响、呼吸困难、疲劳

38、、 体重増加、关节痛、情绪改变和腹泻。特别注意间质性肺炎（1.5%）、 房室传导阻滞、高脂血症、影响中枢神经系统。恩曲替尼适应证：用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK ）基因融合阳 性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者；ROS1基因突变的转移性非小 细胞肺癌患者。临床试验:I-II期硏究（ALKA-372-001 .STARTRK-1 和STARTRK-2 ）汇总分析，治疗ROS1的ORR、DOR、PFS分别为 77%、24.6 月、19.0 个月；治fr NTRK 的 ORR、DoR、PFS 57.0%、 10.4月、11.2月，颅内客观反应率50.0%。针对ALK结果未出。药 品规格：1

39、00mg , 200mg用法用量：1 ）成人：600 mg每天一次， 空腹或随餐，整片吞服。儿童：300 mg/m2每天一次。2 ）剂量调整： 按200 mg递减，减至200 mg qd仍无法耐受则永久停药。3 ）药物 相互作用：避免与CYP3A4强抑制剂和强诱导剂及底物合用，PPI会I表2成人患者剂量换算表减量分级剂量（每天一次）通常情况600mg第一次减量400mg第二次减量200mg中止如果无法耐受200mg剂:100mg qdo降低其血药浓度。中度CYP3A抑制剂，200mg qd ;强CYP3A抑制表1儿童患者剂量换算表1体表面积（mJ剂量（每天一次）0.43 0.50100 mg0

40、.510.80200 mg0.811.10300mg1.111.50400 mg1.51600 mg表3儿童患者剂量换算表体表面积（mJ减量分级0.430.50通常情况lOOmg每天一次第一次减量lOOmg每周5次第二次减量lOOmg每周3次中止如果无法耐受lOOmg每周3次0.510.80通常情况200m呂每天一次第一次减量200rrtg每周5次第二次减量lOOmg每周5次中止如果无法耐受lOOmg每周5次0.811.10通常情况300mg每天一次第一次减量200m呂每天一次第二次减量lOOmg每天一次中止如果无法耐受lOOmg每天次1.11 1.50通常情况400mg每天一次第一次减量30

41、0mg每天一次第二次减量200m呂每周5次中止如果无法耐受200mg每周5次1.51通常情况600mg每天一次第一次减量400mg每天一次第二次减量200mg每天一次中止如果无法耐受200mg每天次不良反应：常见味觉障碍、乏力、头晕、外周水肿、腹泻、体重増加、 贫血、血肌軒升高、感觉异常、周围神经病变、恶心、呕吐、口干、 腹痛、AST/ALT/ALP H高、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、皮疹、 关节痛、肌肉疼痛、高尿酸血症和视力模糊等。特别注意间质性肺病（1.6%）.心脏毒性（QT间期延长、心力衰竭、室性早搏或心肌炎，4.8% ）、认知障碍及共济失调（28.6% ）。BRAF V600E 突

42、变达拉替尼适应证：治疗BRAFV600E突变的黑色素瘤、NSCLC及甲状腺未分化 癌。方案选择：首选达拉非尼+曲美替尼，不能耐受单用临床试验：II 期硏究，达拉非尼+曲美替尼的ORR63.2% , PFS9.7个月。药品规 格：50mg , 75mg用法用量:1 ） 150 mg每天二次，至少进食前1 h或餐后2h服用，整片吞服。2 ）剂量调整：按25mg递减，减至 50mg bid仍无法耐受则永久停用。3溺物相互作用避免与CYP3A4 或CYP2C8的强抑制剂或强诱导剂合用，增加胃pH药物可能减低 其浓度。4）特殊人群：轻度肝损伤无需调整剂量，中重度肝损伤慎 用（达拉非尼主要代谢途径）。轻中

43、度肾损害无需调整剂量。措施推荐剂量第次剂戢少口服100 mg.毎日两次第二次剂覇少口服75 mg每日两次第三次剂量減少口服50 mg.毎日两次后麴量融如期服栩50 mg每日两次仍不能耐受.则永久停药表1减量方法，表2部分不良反应剂量调整不良反应的严重程度甲碳酸达拉非尼剂呈调整匕新的原发性悉性肿痼非皮肤RAS突变阳性恶性肿瘤永久停用忑品。心肌病症状性充血性心力衰竭 LVEF较基线绝对降低20%. 低于LLN暂停本品.直至LVEF至少改善至机构LLN且较基线 绝对降低10%.则以相同剂量恢复应用。葡萄膜炎葡萄膜炎.包括虹膜炎和虹膜睫 状体炎针对使用眼部治疗无缓解的轻度或中度葡萄膜炎或 重度葡萄膜炎

44、暂停本話6周。如果改善至3级则以相同或较低剂星水平恢复应用。 如未改善.则永久停药g发热反应发热至38.5940oC暂停本品.直至退热。然后以相同或较低剂星水平恢 复应用。发热高于4OC发热伴有发冷低血压.脱水或 肾功能衰竭暂停本品.直至退热C然后以较低剂量水平恢复应用。 或永久停用本品。皮肤毒性不能耐受的2级 3或4级暂停本品3周。如有改善.则以较低剂量水平恢复应用。 如未改善.则永久停药。其他不良反应包括岀血不能耐受的2级任何3级暂停本品。如果改善至CM级则以较低剂量水平恢复应用。如未衣善.则永久穆药。不良反应：常见角化过度，头痛，发热，关节炎，乳头状瘤，脱发， 和手足皮肤综合征。与曲美替

45、尼联用最常见不良反应(20%)发热、 乏力、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲减退、水肿、皮疹、寒战、 出血、咳嗽和呼吸困难。特别注意出血、血栓、心肌病、眼毒性、严 重发热、严重皮肤毒性、高血糖、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏。曲美替 尼用法用量：2 mg每日一次(与达拉非尼联用)不良反应：见上。NTRK融合拉罗替尼(LOXO-101 )适应证：用于治疗不可手术或转移性的，现 有治疗方案进展或无可替代治疗方案的，NTRK基因融合而且无已知 耐药突变的成人和儿童实体瘤患者。临床试验：LOXO-TRK-14001ZSCOUT 和 NAVIGATE 三个研究,月市癌的 ORR 为 75% , DOR （

46、3.7,27.0+ ）个月。药品规格：25mg , 100mg 用法用 量：1 ）体表面积门.0 m2 , 100 mg每天二次；体表面积 1.0 m2 , 100 mg/m2每天二次。空腹或随餐，整粒吞服。2 ）剂量调整：体 表面积0 m2 z 100mg bid75mg bid50mgbid100mg qd ; 体表面积 1.0 m2 , 100 mg/m2 bid一75 mg/m2 bid50 mg/m2 bid100 mg/m2 qdo 3次减量后仍不可耐受则永久停药。3 ）药物 相互作用：避免与CYP3A4强抑制剂和强诱导剂以及底物合用【如 果不可避免时，与强效CYP3A4抑制剂同时

47、使用时，将Larotretinib 的剂量减半；与强效CYP3A4诱导剂同时使用时，将Larotretinib的 剂量加倍；停用CYP3A4抑制剂/诱导剂3-5个半衰期后，恢复 Larotretinib原剂量】；避免与强效P-gp抑制剂合用，将会显著増 加血药浓度。4）特殊人群：轻度肝损伤无需减量，中重度肝损伤剂 量减半，肾损伤无需减量。表1 Larotretinib剂量调整方法患者体表面积1 m2 患者体表面积11皿 第一次减量每天二次，每次75mg每天二次，每次75mg/m2第二次减量每天二次，每次50mg每天二次，每次50mg/m2第三次减量lOOmg每天一次lOOmg/ m2每天一次不

48、良反应剂量调整方法不良反应：常见疲劳,恶心,头晕，呕吐，贫血,AST升高，咳嗽，ALT升高，便秘和腹泻。特别注意神经毒性、肝毒性。恩曲替尼见上文MET 14外显子跳跃突变力T増克呼替尼见上文卡马替总INC280适应证:MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC。 临床试验：GEOMETRYmono-1硏究：a.MET外显子14跳跃，初治 ORR 为 68%、DOR 为 12.6 个月、PFS 12.4 月；经治 ORR 为 41 %、 DOR为9.7个月、PFS 5.4个月；b挑战MET高水平扩増肺癌人群， 初治ORR为40% ,经治ORR为29%。药品规格：1 50mg , 200mg 用法用

49、量：1 ) 400mg每天二次，随餐或空腹，整粒吞服。2)剂量 调整：按100mg递减，减至200mg bid仍无法耐受则永久停用。3 )药物相互作用：避免与CYP3A4强抑制剂和强诱导剂。表1 Cnpinntiiiib剂录调32方淤不庾皮应严至程皮剂:S调整间质性肺病”市炎任何级别永久俗用CnpinntiiiibAIJT或AST升离总粗*工亲正*3级M停 CapmAtmib立至扌8?标恢耳至 站址值。如来左一同內恢坦3tWr 月艮用时健挎庫刑査否则滅at。4緞永久傅用UnpmMb.ib.ALT或AST升侔陋总阳红 亲升高，无阳汁淤积或沼血ALT或AST趙过3 f&正常上眼 (越冃且紅亲趙过2

50、f&正彬上眼永久伶用UnpmMii.ib.总胆虹京升离.AUT或AST正2級哲伶 Capmatmib倉至指标恢蒐至 基线值如耒在一周內恢爲，至新 服用时堆持原剤5b否则減畫.3緘哲傅Cnpmntiiiib ：S至描标恢翁至 基址ffi如:周內恢复，童新 服用时滅Sb 杳刚以久悴药4 水久停用Cpnwin；bo我它不踐反应2维持剂at歹变。如来无法耐丑 =停 CapmAtmib宜至症状缓娇 塞新服用时诚3E。3録哲停 CapmAtmib :H至症状綏解. it新月总用时減at。4 &.永久停用 Capmatiiiibc-不良反应：常见周围性水肿、恶心、疲劳、呕吐、呼吸困难和食欲下 降。特别注意间

51、质性肺炎（4.5% ）、肝毒性。Tepotinib （特泊替尼） 适应证：MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLCO临床试验：VISION 研究，ORR为46% （经治/初治缓解率均相似），DoR为11.1个月、PFS为8.5个月、OS为17.1个月。药品规格：250mg用法用量:1 ） 500mg每天一次，餐后口服。2 ）剂量调整：减至250mg qd仍无 法耐受则永久停用。3）特殊人群：轻度肝损伤无需调整剂量，中重 度肝损伤慎用（Tepotinib主要在肝CYP3A4酶和CYP2C8酶代谢）。表1 Tepotinib剂量调整方法不反反应严重程度剂量调整间质性肺病市炎任何级别永久停用Tepo

52、tinib*其它不良反应3/4级暂停Tepotinib直至症状缓解至2 级以下，重新服用时诚量至250msJ每天一札如果超过21天仍无法 缓解，永央停用Tepotinib不良反应：常见周围性水肿、恶心、腹泻、血肌肝升高、乏力、淀粉 酶增加、低蛋白血症。特别注意间质性肺炎（3.8% ）、肝毒性、夕卜周 水肿、肾毒性。RET重排Selpercatinib （ LOXO-292 ）适应证：晚期RET融合NSCLC , RET突变甲状腺髓样癌（FDA ）。 中国未上市。临床试验:LIBRETTO-001硏究，1.经治患者ORR 64% ,PFS16.5个月，脑转移颅内客观缓解率为91% ; 2.初治患

53、者ORR85%。药品规格：40mg ,80mg用法用量:1 ）体重 50 kg ,120 mg bid ;体重50kg z 160 mg bid ,空腹或随餐口服，整粒吞服。2） 剂量调整：按40 mg递减，减量至40不耐受则永久停药。3 ）药物 相互作用：避免CYP3A4强抑制剂和诱导剂及底物同服，避免与 CYP2C8底物同服，避免服用抑酸药。4）特殊人群：轻中度肝损伤无需调整剂量，重度肝损害减量。轻中度肾损害无需调整剂量。表1 Selpercatinib推荐减量方法体重50.lcg第一次减量每天二次，每次每天二次，每次120mg第二次减量每天二次，每次40mg每天二次，每次80mg第三次减虽40mg每天一次每天二次，每次4Qrng表1 /不良反应减量方法表2 Selpercatinib给药方案调整方法不良反应严重级别给药方案调整肝毒性3级或4级暂停Selpercatinib,每周栓测一次ALT/AST,直至恢复 到1级或基线值后，垂新服斥2级减呈，每周栓测一 次ALT/AST,至少2周后役有复发，諧量一级，再至 少2.周没有复发増量至停药前原剂量。高血压3级如呆经降压治疗仍有3级，暂停SePercatmib,宜至血 压畫控后，垂新脆用1级减呈。4级永 久停用 Sclpcrcatinib