2020版：中国狼疮肾炎诊断和治疗指南(全文)

1、2020版：中国狼疮肾炎诊断和治疗指南（全文）概述系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus , SLE ）是我国最 常见的系统性自身免疫性疾病，人群发病率为30.1370.41/10万人。肾 脏是SLE最常累及的器官，40%60%的SLE患者起病初即有狼疮肾炎 （lupus nephritis , LN ） o在我国，近半数SLE患者并发LN ,高于白种 人1,23 ,是我国最常见的继发性免疫性肾小球疾病4,5,6。LN主要由循 环或原位免疫复合物沉积引起肾脏损伤所致，少部分SLE通过非免疫复合 物途径（如狼疮间质性肾炎）,或肾血管病变损伤肾脏。遗传因素在SLE

2、 和LN的发生和发展中起着重要的作用，并影响治疗反应和远期预后。 同时，我国LN的发生存在地域差异，LN在SLE肾脏损伤中的比例随着 纬度的降低而增加8,表明环境因素在LN的发生中发挥重要作用。我国LN的10年肾存活率81%98%3,是终末期肾脏病（ESRD ） 的常见病因之一9,10,也是导致SLE患者死亡的重要原因11,12。近十 多年来，我国LN治疗方案的选择更加个体化，新型免疫抑制方案，尤其 多靶点疗法的推广应用，显著提高了 LN治疗缓解率13,14。近年来，多个国际组织，包括改善全球肾脏病预后组织（KDIGO ）15、 美国风湿病学会（ACR ） 16、欧洲抗风湿病联盟/欧洲肾脏病学

3、会-透析 移植学会（EULAR/ERA-EDTA ） 17、拉丁美洲狼疮硏究小组/泛美风湿 病联盟（GLADEL/PANLAR ）18及亚洲LN协作组19等陆续推出了 SLE 及LN的治疗指南。这些指南引用的证据基本都来自欧美国家在白人和黑 人的临床硏究，而中国汉族及亚洲国家SLE和LN的基因背景、流行病学、 临床特征及对免疫抑制治疗的反应性与西方国家间存在差异3,因此需要 制定我国LN诊治指南。近20年来，我国风湿病学领域推出了 SLE诊断 及治疗指南20，他克莫司（Tac）在LN应用的中国专家共识21。在肾脏 病学领域,完成了大量LN临床研究和前瞻性随机对照临床试验（RCT ） 以及大样本

4、队列研究3, 13,14, 22,为制定我国LN治疗指南提供了有力 的证据。为促进我国LN临床诊断和治疗规范化，更符合我国的临床实践, 在借鉴现有国内外SLE及LN指南基础上制定了本指南。LN的诊断和肾活检推荐意见：SLE患者应早期识别肾脏是否受累，有LN的临床表现且 既往未行肾活检者均推荐行肾活检病理检查（除非有肾活检绝对禁忌 证）。高危肾脏损伤发生的SLE患者（男性，青少年及血清学指标活动）应 严密监测（至少3个月1次），以尽早发现肾脏损伤23,24,25。SLE患 者出现以下一项临床和实验室检查异常时，即可诊断为LN ,包括：（1 ） 蛋白尿持续0.5 g/24 h ,或随机尿检查尿蛋白

5、+ + + ,或尿蛋白/肌肝 比500 mg/g （ 50 mg/mmol ） ; （2）细胞管型包括红细胞管型、血红 蛋白管型、颗粒管型、管状管型或混合管型；（3 ）活动性尿沉渣（除外 尿路感染，尿白细胞5个/HPF ,尿红细胞5个/HPF ）,或红细胞管型, 或白细胞管型。肾活检病理显示为免疫复合物介导的肾小球肾炎则进一步 确定LN的诊断。LN的临床表现轻重不一，轻者仅有少量蛋白尿和（或）血尿，重者出 现肾病综合征，或快速进展性肾小球肾炎。肾脏病理改变更加多样化,病 变轻者可为肾小球病变轻微,重者可表现为弥漫增生性肾炎，甚至新月体 性肾炎26,27。LN的临床表现与肾组织病理类型间缺乏紧密

6、的联系，因 此LN患者均推荐行肾活检病理检查。肾活检病理改变是LN免疫抑制治 疗方案选择的基础。及早识别SLE患者的肾脏损伤和肾活检病理检查是保证患者预后良好 的关键。LN的病理类型一、病理分型标准推荐意见：LN病理类型推荐2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会 （ISN/RPS ）的分型标准（劭）28 r并采纳2018年RPS工作组对 LN病理类型和美国国立卫生研究院（NIH ）肾组织活动性（AI）和慢性 指数（CI ）评分标准提岀的部分修订意见29。建议増加狼疮足细胞病和 狼疮血栓性微血管病（TMA ）两个特殊病理类型。*1救徙艸炎的y现分魁乂灯巾球形去*il*处疫失尢丛农K町池纶吃霓岱检

7、沉机不代切m肪酌住球企伙11 W JMSHTk住 1“那UHIIW匕戍侔妇況取断1淡哎临殳北训见孤加性1:皮卜女曲皮FaH8l0W wrw小M袞理为无细俄内截囁外iWWWliH小邛洪理为（？?曲成?外或熬邮生件你繼由废F*或不忡杲啖罠 先常沉机物V( UttLMArtW1.K卜观皎況职舫岸戎不岸爲IB嚴里U1:W小蛛!性仪化HiifeH小域无淸功僅編堡:r：L：HfezfUir； W1-眩们 iibmULlWt 晩練況腴*Mg鵜九fllAAIV八g表1狼疮肾炎的病理分型28对IV型LN不再区分IV-G和IV-S两个亚型，但需注意球性和节段性肾小球病变的数量和t匕例。同时需注意肾小管-间质的急性

8、或慢性病变，对所 有类型LN进行肾组织AI和CI评分（评分标准见表2 ）。o3歼址*卑広死秆小尊歼貳洋巧汽Y23敗卯出金如QfT）切却卧32RffiTatumr03（SIB沏咗MBtfBIBtl祈”比訴刃冷0皿沪1W-W皮展只何展白HB艇*,冏:卞必鸡S如（A）:3京如0-3024域吐冈（或和2汝化FM、体;VSW2X5MeO0-3歼整性卑的卅小域：50色）C-343CIM072法：灰4“&猜忖小皿山经rti垢占和小H曲比刮加忖彳、恢何以iif i村小特张!法的比刖 弭样怀疋如hiH*的皿分如倫|：lIM2IW:TfR修订版NIH狼疮肾炎活动性及慢性指数评分标准二、特殊类型LN*1 狼疮足细胞

9、病（lupus podocytopathy ）:狼疮足细胞病，或足细胞病型LN是SLE通过非免疫复合物沉积途径 介导,以足细胞广泛损伤为特征的一类SLE相关的肾小球疾病，以往多归 入II型LN。该型患者临床表现为肾病综合征，组织学特征为足细胞广泛 足突融合,系膜区无或仅少量免疫沉积物,无内皮下或上皮侧电子致密物 沉积。我国制定的狼疮足细胞病诊断标准见表330,31 。3SI症臣细处轲诒晰杯准*11&軒林肚0沐农環溝足：Hxa曲衣现H般令征冷停1ft梆阪居榔師兀&11伍如用上戊離则1!生或3址化天内皮&戎上皮億兌咬沉凯1U书孜枝化拓4対 的贮规誉別免玄氏危!?档兀兌临0俶徇作瑕不仲系鞘免栈环fl

10、i门矶悦IUH足塩魏足兴电令，讽可付冬ISX电召址黑朝说国皮卜诚上歿做血*咏雀转毗蝕！什:乂氏疥刺叙【斑驼也:、“：出讪总如、：臥电YJ*表3狼疮足细胞病诊断标准2狼疮TMA :SLE的肾脏损伤可直接由TMA所致,称为狼疮TMAO狼疮TMA的 发病机制不明，可能与SLE的抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody , aPL）、ADAMTS13的抗体或抑制物导致ADAMTS13酶活性缺乏（类似 于血栓性血小板减少性紫癒,TTP ）或补体调节蛋白功能异常等因素相关。 绝大多数狼疮TMA与免疫复合物性LN并存（如IV型和IV+ V型LN） z 少部分可仅表现为肾脏TMA而无免疫

11、复合物性LN。狼疮TMA可累及肾间质小动脉（入球动脉、小叶间动脉）和肾小球。 血管TMA急性病变表现为肾间质小动脉内皮细胞增生、内膜黏液样水肿、 血栓形成、管腔狭窄或闭锁，可有血管壁坏死，免疫荧光示血管壁无免疫 沉积物。肾小球TMA表现为血管祥内皮细胞增生肿胀、微血栓形成，祥 内可见破碎红细胞；电镜检查见内皮下疏松、増宽，内见无定形物质,内 皮下无电子致密物。在TMA慢性期，间质小动脉出现内膜纤维性増生， 内皮呈葱皮样改变,管腔狭窄或闭锁；肾小球呈球性或节段硬化，毛细 血管祥基膜增厚，呈双轨征32。肾小球TMA与LN并存时容易漏诊， 需要光镜结合电镜检查加以鉴别。TMA与LN并存时，肾功能损伤

12、重，半数以上需要肾脏替代治疗，远 期预后差33,34,需联合血浆置换等特殊治疗才能改善肾功能，提高远期 人肾存活率35。借助外周血涂片检测红细胞碎片，或肾活检病理检查可 以明确TMA的诊断。LN的治疗治疗原则推荐意见:LN的治疗需要从诱导到维持连续的长期治疗。诱导治疗应 个体化，在获得完全缓解后的维持治疗时间应至少3年。治疗过程中需要 定期随访，以调整药物剂量或治疗方案、评估疗效和防治合并症。提高人 和肾脏长期存活率，改善生活庾量是治疗LN的最终目标。诱导治疗的目的是尽快控制肾脏的急性炎性损伤，力求达到完全缓解。 治疗获得完全缓解及早期获得治疗反应的LN患者，远期肾脏预后良好 36,37。诱导

13、治疗3个月内如果肾脏损伤加重蛋白尿增多，血清肌軒 （SCr）升高需及时更换治疗方案。治疗6个月获得部分缓解时可继续原 方案维持直至完全缓解。治疗12个月仍未获得完全缓解的LN ,应通过重 复肾活检病理检查调整治疗方案1 5。在制定LN治疗方案时，需重视LN患者全身脏器和组织损伤的评估（包 括中枢神经系统、心脏、胃肠道、肺、血液和甲状腺等）。重型LN活动 期常合并其他器官损伤，严重者可能危及生命，如狼疮脑病、狼疮性心肌 炎、狼疮性肠炎和狼疮危象等,在治疗上需要优先处理20。狼疮患者的aPL与血栓和产科并发症相关，增加器官损害发生的风险, 每个LN患者应检测血清aPL及评估aPL致血栓的风险。高危

14、aPL类型扌旨 狼疮抗凝物（LA ）阳性伴中-高滴度抗心磷脂抗体（ACL ） -IgG或抗32- 糖蛋白I抗体（抗P2-GPI ） -IgG/IgM （滴度40 GPL/MPL ）。中危指 LA阴性，中-高滴度ACL-IgG或抗阳-GPI-IgG/IgM （滴度40 GPL/ MPL ）。SLE伴高危aPL类型，尤其合并其他动脉粥样硬化或血栓的风险 因素者,在权衡出血风险后,应使用小剂量阿司匹林预防血栓38。在血 栓发生的高危期（如妊娠或术后），aPL阳性的LN患者也可使用其他抗 凝药物,如低分子肝素。除了 aPL外,部分LN患者血清抗中性粒细胞胞 质抗体（ANCA ）阳性，与肾小球祥坏死和新

15、月体形成有关39,40,41。LN的复发率高（33%40% ） 42,43,复发是导致器官损害加重和预 后不良的重要因素44，因此，LN需要有效的维持治疗。维持治疗需要多 长时间尚无确切定论，绝大多数维持期治疗的临床硏究时间为3年。中国 LN队列硏究发现，维持治疗时间3年是SCr倍增、ESRD或死亡的独立 危险因素45。因此，LN治疗获得完全缓解后,维持治疗时间建议至少3 年。如果仅获得部分缓解或复发的LN ,需要更长时间的维持治疗。LN治疗相关合并症（包括感染、股骨头坏死、糖尿病、骨髓抑制、卵 巢功能衰竭等）的发生率50% ,是造成SLE患者致残、致死、生活质量 下降的主要原因46。LN的治

16、疗方案应个体化，并定期随访，及早发现和 处理合并症。二、治疗反应的评估推荐意见：LN治疗期间需要定期随访，评估肾脏及SLE的治疗反应 和复发。在评估肾脏治疗反应时,尿蛋白指标比血尿更重要。临床硏究昔 遍采用的疗效评估标准如下：完全缓解指尿蛋白正常（尿蛋白定量0.5 g/24 h ,或尿蛋白/肌軒比值500 mg/g或50 mg/mmol ）,无活动性 尿沉渣，血清白蛋白n35 g/L , SCr正常或升高不超过基础值的10%。部 分缓解指尿蛋白下降较基线值下降超过50%且尿蛋白定量3.0 g/24 h , 血清白蛋白30 g/L, SCr升高不超过基础值的10%。治疗无反应（no respon

17、se ）是指治疗未达完全缓解或部分缓解。治疗后尿蛋白快速下降（6个月时1 g/24 h，或12个月时50.8 g/24 h ）是远期肾脏预后良好的标志17。除24 h尿蛋白定量外,时间-平均 尿蛋白水平更能预测远期肾脏预后27。LN的治疗反应还应评估SLE的疾病活动性后者可采用SLE-DAK SLE 疾病活动性评分）和英国狼疮评估组（BILAG ）评分。SLE要达到完全缓 解的标准，即临床无疾病活动且停用糖皮质激素（以下简称激素）及免疫抑 制剂难以做到。替代的目标是达到低疾病活动性（low disease activity , LDA ）,即在使用抗疟药的情况下SLE-DAI3分，或使用泼尼松

18、剂量S 7.5 mg及可耐受的免疫抑制剂的情况下SLE-DAI4分和医师总评分 （physician global assessment, PGA ） 265.2 pmol/L( 3 mg/dl )的患者。ALMS 试验中，对基线 eGFR30 ml min-1( 1.73 m2 )-1的32例严重LN的亚组分析，以及另2项MMF 治疗严重LN的对照硏究，发现MMF与IV-CYC治疗反应无明显差异 66,67,68。我国一项MMF治疗52例新月体型LN的临床对照硏究，发 现MMF组12个月完全缓解率显著高于IV-CYC ( 53.8%比26.1% , P二0.047 )22。另一项研究显示MM

19、F治疗20例IV型伴非炎症坏死性血 管病变LN ,治疗6个月的完全缓解显著高于IV-CYC69O以上硏究的样 本量均较小，但支持MMF用于治疗伴肾功能减退或新月体的LN。MMF 治疗对严重LN远期肾脏预后的影响缺乏足够的硏究。2MMF维持治疗：ALMS试验维持期研究发现，在随访2.3年期间,MMF诱导-MMF 维持组的主要疗效指标，即到达治疗失败(死亡、ERSD、持续SCr倍增、 肾脏复发)，或因LN加重或恶化而需要补救治疗(激素、血浆置换、静 脉注射免疫球蛋白，或方案中未列入新的方案勺事件均优于AZA组61。 荟萃分析表明，MMF预防LN复发的疗效优于AZA62。增生性LN治疗的欧洲多中心硏

20、究采用欧洲IV-CYC方案诱导后M MF 或AZA维持治疗,两组肾脏和肾外复发、肾功能恶化及感染发生比例均 无明显差异；随访10年，肾脏存活率和死亡率也无明显差异37。但该 研究纳入的病例79%为白人。MMF治疗LN的最佳疗程和远期预后的硏究较少。两项国内硏究支持 MMF诱导-MMF维持的连续方案。中国香港地区一项硏究发现IV型LN 在MMF诱导缓解后继续MMF维持治疗,MMF总疗程不到2年组患者 的复发率显著高于总疗程超过2年组70。国内另一项硏究发现MMF诱 导増生性LN缓解后继续MMF维持治疗，疗程不足18个月组患者的复 发率升高42。因此，MMF诱导缓解后应继续MMF维持，总疗程达2

21、年以上。无复发者可切换为AZA维持。3MMF剂量和药物浓度：ALMS硏究中MMF的治疗剂量较大（23 g/d ）,导致我国和其他 亚洲国家患者严重感染的发生率增高。我国临床研究中使用的MMF剂量 多为1.5-2.0 g/d z MMF的维持剂量通常为1.0 g/d或更低。MMF血药浓度个体差异大，受基因类型、血清白蛋白、SCr水平和其 他药物的影响。MMF血药浓度与疗效的关系尚未确定，但与不良反应相 关。硏究发现在MMF治疗3个月内，吗替麦考酚酸（MPA ）药时曲线下 面积（MPA-AUC）超过40 mg h L-1时，感染及其他不良反应的发生率 显著增高。因此，在治疗初期MPA-AUC不要超

22、过40 mghL-1。低蛋白 血症、贫血、肾功能不全和淋巴细胞减少的患者，MPA-AUC应更低71。 如果无条件检测MMF血药浓度，治疗初期应降低MMF的剂量。MMF治疗期间应动态观察外周血淋巴细胞的数量。淋巴细胞持续下降 或CD4+T淋巴细胞200/pl时，MMF应减量或暂停使用。对感染高危 患者，在MMF治疗前3个月内，应预防性使用复方磺胺甲噁哩 （SMZ-CO ）。4 . AZA的维持剂量为1.52.0 mg kg-1d-1 ,开始使用时需要监测 肝功能和血白细胞。(2) 多靶点诱导和维持方案推荐意见：多靶点方案可作为ni型和iv型、m/iv+v型(尤其表现为 肾病综合征)ln的首选诱导

23、方案。多靶点方案由激素、MMF和Tac组成，该方案每种药物作用于SLE 及LN发病的多个环节，在抗炎、免疫抑制和足细胞保护等方面发挥协同 作用，提高疗效72。早期一项多靶点治疗LN的单中心临床硏究，发现多靶点方案治疗IV + V型LN的完全缓解率显著高于IV-CYC73O国内多中心RCT纳入了 368 例重型LN ,发现诱导治疗24周,多靶点组的累积完全缓解率显著高于 IV-CYC 组(45.9%比 25.6% , P265.2 pmol/L ( 3 mg/dl )和伴TMA的LN排除在外, 因此多靶点方案对有严重肾功能不全和伴TMA的LN的疗效和安全性缺 乏硏究。除MMF联合Tac外，也有报

24、道MMF联合坏抱素A ( CsA )的多靶点方案用于治疗顽固性LN76f77o多靶点方案维持国内报道了两项多靶点维持治疗LN的研究14, 78。 项多中心研究纳入了 206例LN ,其中116例多靶点诱导6个月缓解后 继续多靶点维持，90例IV-CYC诱导缓解后AZA维持，随访18个月。 发现两组累积肾脏复发率无明显差异(5.47%比7.62% , 9 = 0.74 )，但 AZA维持组的不良事件发生率显著高于多靶点维持组(44.4%比16.4% , P0.01 )多靶点组退出治疗比例显著低于AZA( 1.7%比8.9% ,P二0.02 多靶点诱导缓解后继续多靶点维持不良反应发生率低14。多靶

25、点维持治疗的疗程、多靶点诱导缓解后切换为MMF或Tac能否 获得与多靶点维持相同的疗效，以及多靶点治疗对远期肾脏存活的影响需 要进一步硏究。多靶点方案中的药物剂量和血药浓度：多靶点诱导方案,MMF治疗剂 量为1.0 g/d , Tac剂量为4 mg/d ,根据肾损伤程度、MMF和Tac血药 浓度及患者耐受性调整药物的剂量。SCr升高，或血清白蛋白水平265.2 pmol/L ( 3 mg/dl), 或肾组织慢性指数高(CI3分)时，可选择IV-CYC诱导方案,缓解后 优先选择MMF维持。CYC方案有3种：NIH大剂量静脉CYC冲击治疗（NIH-CYC方案， 每个月CYC 0.51.0 g/m2

26、体表面积，静脉滴注，疗程6个月）和小剂量 CYC静脉冲击方案（欧洲CYC方案，每2周CYC 500 mg静脉滴注，共 3个月）。另一种口服CYC方案，即CYC 1.0-1.5 mg kg-1d-1 （最大 剂量150 mg/d ） 口服24个月。目前国内主要采用NIH-CYC方案。临床硏究显示IV-CYC能显著改善LN的远期预后79,80,81,82。多个 国际性LN治疗指南推荐IV-CYC作为DI和IV型LN的诱导治疗方案。对 有严重肾功能不全或肾功能快速恶化LN，肾活检显示新月体或肾脏急性 和慢性指数高的LN用NIH-CYC方案能获得良好的远期肾脏存活率83。 最近硏究证明，36个月CYC

27、方案后AZA或MMF维持与CYC长期维 持同样能获得良好的长期预后84。由于长期使用CYC存在感染、白细胞 减少、卵巢功能衰竭、出血性膀胱炎和肿瘤等不良反应，近年临床试验中 NIH-CYC方案的诱导治疗时间定为6个月。CYC方案诱导缓解后MMF 维持治疗的复发率和治疗失败率显著低于AZA维持治疗61。因此，CYC 缓解后应优先选择MMF方案维持。研究显示欧洲-CYC诱导治疗LN的疗效与NIH-CYC方案相当85。 随访10年，两种方案的复发率、ESRD及SCr倍增比例相似86,该方案 并发严重感染的发生率低85。但欧洲-CYC方案中研究对象仅是白人及 轻-中度LN ULAR/ERA-EDTA和

28、ACR指南推荐欧洲白人或有欧洲血统 的白人应用欧洲-CYC方氧 欧洲-CYC方案在我国或亚洲人群LN中缺乏 对照硏究。中国香港地区一项硏究发现口服CYC方案治疗弥漫增生性LN的缓解 率高于NIH-CYC方案。由于CYC 口服方案的累积剂量大，对卵巢的毒性 更大，不建议作为首选治疗方案45。多个临床试验证实,IV-CYC治疗IV+V型的缓解率显著低于多靶点、 MMF或Tac方案65, 73, 87。因此，IV+V型LN不建议选择IV-CYC 作为首选诱导方案。推荐意见：肾功能正常或轻度受损伴有大量蛋白尿的m型.iv型、或 HI/IV+ V型LN ,可选择Tac作为诱导治疗。Tac治疗LN缺乏大样

29、本RCT硏究纳入的病例SCr正常或SCrv265.2 pmol/L ( 3 mg/dl ),缺乏对严重肾功能损伤LN的硏究。两项单中心硏究发现Tac治疗IV型和IV+ V型LN的完全缓解率显著高 于IV-CYC87,88。另一项单中心研究显示Tac诱导治疗增生性和V型LN 缓解率与MMF方案或IV-CYC方案无明显差异89。一项多中心RCT纳 入81例重型LN，发现Tac与IV-CYC方案诱导治疗6个月的完全缓解率 和总缓解率差异无统计学意义90。荟萃分析显示Tac诱导治疗LN的疗 效优于IV-CYC ,而且不良反应率低91。中国香港地区一项RCT共纳入 150例LN ,硏究显示Tac (0.

30、06 mg kg-1d-1 )治疗6个月的完全缓解 率与MMF ( 23 g/d )无明显差异92。Tac维持治疗LN缺乏前瞻性对照硏究。国内一项硏究观察了 70例LN 在治疗获得缓解后随机接受Tac或AZA治疗,随访6个月两组复发率无 差异，而AZA组白细胞减少发生率显著高于Tac ,但该研究随访时间过短, IH型LN的比例过高(占77.1% ) 93。八、V型LN的治疗推荐意见：蛋白尿二2 g/24 h的V型LN应迸行免疫抑制治疗，选择 多靶点方案或CNI ( Tac/CsA )方案诱导,或雷公藤多苜(TW )短疗程 治疗。维持期可采用激素联合MMF或CNI方案19。尿蛋白2 g/24 h

31、 的V型LN采用激素和肾素血管紧张素系统抑制剂减少蛋白尿。治疗过程 中如肾损伤加重(尿蛋白増加，或肾功能减退)应迸行免疫抑制治疗。大量蛋白尿的V型LN自发缓解率低，持续蛋白尿是V型LN发生 ESRD、心血管疾病和血栓事件的高危因素94,因此，需要免疫抑制治疗 控制蛋白尿。IV-CYC、Tac/CsA. MMF和TW治疗V型LN均有临床硏 究，但缺乏大样本的RCT硏究。现有国际指南推荐V型LN治疗的证据级 别都较低15,16,19, 63。对多靶点治疗LN的多中心RCT硏究13中的69例V型LN进行亚组 分析，发现多靶点组24周的完全缓解率显著高于IV-CYC ( 33.1%比 7.8% )。早

32、期硏究显示CsA治疗V型LN缓解率高，但停药后复发率高。国内 报道24例V型LN，采用激素联合CsA治疗12个月，40%获得完全缓解, 未见CsA肾毒性，但CsA停用后33.3%患者复发95。另有一组42例V 型LN ,随机接受激素，激素联合IV-CYC或激素联合CsA。治疗12个月 的累积完全或部分缓解率CsA组最高(83% ) , IV-CYC组其次(60% ), 激素组最低(27% ),但停用CsA后复发率显著高于IV-CYC96O目前缺乏Tac治疗V型的对照研究。对一项Tac和MMF治疗LN对 照硏究中的28例V型LN进行亚组分析，发现Tac降低V型LN蛋白尿 的疗效优于MMF92OE

33、ULAR/ERA-EDTA指南和ACR指南将MMF作为V型LN优先选择 的治疗方案，但证据来自两项MMF与IV-CYC治疗LN硏究的亚组分析。 对40例肾病范围蛋白尿的V型LN进行亚组分析及现两组缓解率MMF 组41.2% , IV-CYC组39.1%)和尿蛋白下降率也无明显差异97,可见 MMF和IV-CYC治疗V型LN的疗效相当缓解率均较低。国内缺乏MMF 治疗V型LN的对照硏究。非对照硏究发现激素联合TW治疗V型LN能获得较高的缓解率。53 例蛋白尿超过1 g/24 h的V型LN患者接受泼尼松和TW ( 60 mg/d ) # 治疗12个月的完全缓解率为71%，但62.8%的患者在TW治

34、疗9个月时 发生闭经。因此，未生育的V型LN不建议长期使用TW98。九、狼疮TMA的治疗推荐意见：狼疮TMA患者，如果肾功能迸行性减退,或严重肾功能 不全需肾脏替代治疗,除传统大剂量甲泼尼龙静脉冲击和免疫抑制治疗 外，应联合血浆置换或双重血浆置换(DFPP )治疗。血清aPL阳性r或 伴有APS者，应使用抗凝剂和HCQ。狼疮TMA的治疗缺乏临床硏究证据，不同国际组织颁布的指南有不同 建议。KDIGO指南建议SLE相关TTP采用血浆置换,ACR则推荐狼疮 TMA采用血浆置换治疗,EULAR/ERA-EDTA指南则强调抗凝、免疫抑制 和 HCQ。国内一组小样本病例对照硏究,发现治疗初需要肾脏替代治

35、疗的狼疮 TMA伴LN患者,免疫抑制联合DFPP治疗后摆脱肾脏替代治疗的比例显 著高于单用免疫抑制治疗组,而且肾脏存活率明显提高。但对不需肾脏替 代治疗的患者，联合DFPP治疗3个月肾功能改善获益不明显。因此，对 有严重肾功能损伤的狼疮TMA ,联合应用DFPP能更好地改善肾功能 99。另一项免疫抑制剂联合血浆置换治疗LN伴狼疮TMA的病例对照硏 究显示，缓解率显著提高，治疗失败率降低，复合终点事件减少35。少数狼疮TMA患者体内存在ADAMTS13抗体或抑制物，导致 ADAMTS13酶活性缺乏（类似于TTP ）,个案报道采用血浆置换及输注 新鲜血浆能改善肾功能100。对血清aPL抗体阳性，或

36、明确有APS的狼 疮TMA患者，应采用APS的治疗方法，加强HCQ和抗凝（如华法林） 治疗33。狼疮TMA伴LN的免疫抑制治疗方案根据LN的病理类型和肾功能损 伤程度来选择。肾功能损伤较重者优先选择IV-CYC方案作为初始诱导， 根据治疗反应及肾功能状态后续可切换为MMF、多靶点或AZA。如果诱 导治疗3个月后仍不能摆脱肾脏替代治疗，则给予激素维持治疗，停用其 他免疫抑制药物,以减少治疗合并症。十、顽固性LN的治疗推荐意见：对顽固性LN建议进行重复肾活检，根据病理改变、血清 学和临床指标调整免疫抑制治疗方案。可调整为多靶点方案、自体干细胞 移植、抗CD20单克隆抗体。顽固性LN的定义国际上缺乏

37、统一标准，通常认为活动性LN接受初始 免疫抑制治疗任何时间肾损伤加重（SCr升高,蛋白尿增加），或诱导治 疗6个月治疗无反应（未获得部分缓解标准）属于顽固性LN。顽固性LN 应重复肾活检,了解病理类型是否转型、AI或CI指数，评估肾组织病变 的可逆性。治疗上可采用以下补救治疗方案，但顽固性LN治疗的硏究多 为小样本观察性研究。1 多靶点方案：有报道对使用2种以上免疫抑制剂治疗未获缓解的LN （皿/IV、m/iv + V及V型），在激素剂量不増加的情况下，改用多靶点方案治疗12个月， 78%的患者获得完全缓解或部分缓解101。另一项硏究在MMF治疗未 获缓解或复发的LN ,加用Tac作为补救治疗

38、，发现70%患者获得治疗反 应102。2抗CD20单克隆抗体：对顽固性LN ,或反复复发LN ,可联合RTXO目前RTX治疗LN方案 不统一，包括 375 mg/m2 体表面积（d1、d8、d15、d22 ）,或 1 000 mg （ d1 , d15 ）等103,104。尽管 RTX 治疗 LN 的 RCT 硏究（LUNAR 试验）未发现免疫抑制剂联合RTX治疗增加疗效105，但事后分析发现 B细胞完全清除、B细胞完全清除持续时间71 d和B细胞完全清除快的 患者完全缓解率显著增高106。一项硏究对44例活动性LN患者采用 RTX、MMF或IV-CYC治疗12个月，RTX治疗的完全缓解率（7

39、0.6% ） 与MMF （ 52.9% ）和IV-CYC （ 65.0% ）相当107。多项小样本开放性 研究认为，RTX可以作为MMF或IV-CYC治疗无效的顽固性LN的补救 治疗或复发患者的诱导和维持治疗。我国学者汇总分析了 24项硏究共940 例LN使用RTX的疗效,RTX治疗12个月的完全缓解率为35.9%，总缓 解率为73.4%。对照研究中，RTX治疗能显著增加总缓解率和完全缓解率 103。RTX治疗抗C1q抗体和ANCA阳性的重症LN的RCT研究发现, RTX治疗的缓解率显著高于IV-CYC108。中国香港地区一项病例硏究也 显示,RTX诱导治疗LN有效109。RTX还被成功用于无

40、激素方案治疗 LN108。3自体干细胞移植:重复肾活检病理为増生性LN ,或増生性LN合并V型，尤其血清学指 标持续活动者，可使用自体外周造血干细胞移植（AHSCT ）。欧洲和美国 夕卜周造血干细胞移植（HSCT胎疗指南均将AHSCT作为顽固性SLE的治疗 指征0,111。AHSCT治疗顽固性SLE的硏究主要在欧洲和美国。一项硏究汇总了欧 洲35个中心85例顽固性SLE接受AHSCT治疗的患者资料，中位随访 25个月，5年总生存率79% ,无复发生存率为44%112。西北大学报道 AHSCT治疗50例顽固性SLE （其中25例LN ） z中位随访29个月，5 年生存率84% ,无复发生存率50%110。国内报道AHSCT治疗22例顽固性LN，随访中位72（ 6080 ）个月， 发现18例获得完全缓解,1例获得部分缓解；6例在随访期间复发，无复 发肾存活率为53% , 5年人存活率91%113O由于AHS