冻干制剂工艺研究-文档资料

1、1冻干制备工艺冻干制备工艺演讲人：吴演讲人：吴响响制作人：李制作人：李月，姜凯，月，姜凯，高荣荣，刘高荣荣，刘静茹，郭炜，静茹，郭炜，陈俊贤，陈陈俊贤，陈永文永文第三组第三组2 在在0以下，将洗过的衣服晾在室外，以下，将洗过的衣服晾在室外，很快就被冻结了，但经过一段时间，很快就被冻结了，但经过一段时间，衣服也会变干，这是因为衣服中已结衣服也会变干，这是因为衣服中已结冰的水升华到空气中去了。空气越干冰的水升华到空气中去了。空气越干燥，空气中水蒸气的分压越低，升华燥，空气中水蒸气的分压越低，升华就越快。就越快。很久以前，我国就有冬天将冻肉很久以前，我国就有冬天将冻肉在室外干燥的做法。在室外干燥的做

2、法。这些现象就可以算作是这些现象就可以算作是“冷冻干燥冷冻干燥”。3湿物湿物料料干燥固体制品干燥固体制品加热蒸发干燥加热蒸发干燥冷冻干燥冷冻干燥血液制品，性质不稳定的血液制品，性质不稳定的化学药，中药化学药，中药4 定义定义 冷冻干燥冷冻干燥是把含有大量水分的物料预先进行降温，是把含有大量水分的物料预先进行降温，冻结成冰点以下的固体，在真空条件下直接升华，从而去冻结成冰点以下的固体，在真空条件下直接升华，从而去除水分得到干燥产品的一种技术。因为是利用升华除水分除水分得到干燥产品的一种技术。因为是利用升华除水分的目的，所以也可称作升华干燥。的目的，所以也可称作升华干燥。 冻干后的物料，经密封后，

3、可以在室温或冻干后的物料，经密封后，可以在室温或4以下长以下长期保存。期保存。5l 19331933年，美国宾州大学用玻璃器皿系统，首次实现年，美国宾州大学用玻璃器皿系统，首次实现血清的冷冻血清的冷冻干燥干燥。l 19281928年，发现青霉素；年，发现青霉素；19381938年，实现年，实现青霉素的冷冻干燥青霉素的冷冻干燥，并使，并使冻干的青霉素在二战期间的临床医学上得到了重要应用。几年冻干的青霉素在二战期间的临床医学上得到了重要应用。几年后，冻干成为保存疫苗的一种常用方法。后，冻干成为保存疫苗的一种常用方法。l 为解决巴西咖啡过剩问题，为解决巴西咖啡过剩问题，19381938年雀巢公司发明

4、了年雀巢公司发明了咖啡的冷冻咖啡的冷冻干燥干燥。 （在冻干技术的早期发展中，这三件事具有里程碑的意义。）（在冻干技术的早期发展中，这三件事具有里程碑的意义。）发展概况发展概况6（随着冻干技术的发展，冻干理论和工艺的研究也逐渐兴旺起（随着冻干技术的发展，冻干理论和工艺的研究也逐渐兴旺起来。）来。）l 1944年，年，Flosdorf撰写了世界上第一部撰写了世界上第一部有关冻干技术和理论的有关冻干技术和理论的专著专著。l 1951年和年和1958年先后在伦敦召开第一届和第二届年先后在伦敦召开第一届和第二届冻干专题讨论冻干专题讨论会会。l 1963年，美国最先制定年，美国最先制定冻干药品冻干药品GM

5、P生产标准生产标准。l 1969年，世界各地纷纷制定年，世界各地纷纷制定GMP计划，计划，国际贸易组织决定执行国际贸易组织决定执行冻干的冻干的GMP标准标准。l 20世纪世纪90年代，年代，生物药品生物药品的出现和发展迫使冻干技术向更加精的出现和发展迫使冻干技术向更加精致、深入的方向发展。致、深入的方向发展。l 近年来，冻干技术逐渐在近年来，冻干技术逐渐在材料学材料学中应用，制备中应用，制备纳米超级细微粉纳米超级细微粉也应运而生，冻干法占得一席之地。也应运而生，冻干法占得一席之地。78 原理 干燥是物品的失水过程，干燥是物品的失水过程，利用水的三相图可以说明冻干利用水的三相图可以说明冻干的过程

6、和原理。的过程和原理。 三线：三线： OA,OB,OC分别为水分别为水的三态转化平衡曲线。的三态转化平衡曲线。 一点：一点：O点为冰水气的三相点为冰水气的三相平衡点，该点温度为平衡点，该点温度为0.01 ，压力为压力为4.6mmHg(0.61KPa). 9A.降温，冷冻：处于a点的水经过恒压降温过程，将沿ab线移动并在OA的交叉点上结冰，最后到达b.B.抽真空：b经过恒温降压到达c。C.升华：再经恒压升温操作，冰沿着cd方向移动，在OC的交叉点上开始汽化为水蒸气，到达d处。abcd10冻干机冻干机1112 冷冻干燥系统的主要组成 冻干箱：放置湿物料，箱冻干箱：放置湿物料，箱内设有若干层隔板隔板

7、，内内设有若干层隔板隔板，内 置冷冻管和加热管，置冷冻管和加热管，制冷系统：为冷凝器和冻干制冷系统：为冷凝器和冻干箱提供冷源，在恒压降温阶箱提供冷源，在恒压降温阶段使用段使用真空系统：在恒温降压阶段真空系统：在恒温降压阶段使用使用加热系统：在恒压升温阶段加热系统：在恒压升温阶段使用使用冷阱：使升华的水蒸汽冷凝冷阱：使升华的水蒸汽冷凝13冷冻干燥的制备工艺流程冷冻干燥的制备工艺流程A.药品准备：药品准备：无菌配液无菌配液过滤过滤分装（安瓿分装（安瓿瓶或西林瓶）瓶或西林瓶）药品溶液要保持药品溶液要保持一定的浓度一定的浓度： 为了有利于干燥和冻干后形成为了有利于干燥和冻干后形成稳定的多孔结构，稳定的

8、多孔结构，大多需要添加大多需要添加赋形剂赋形剂：对于激对于激素、酶、疫苗等剂量相对较小素、酶、疫苗等剂量相对较小的热敏型药品的热敏型药品加入冻干加入冻干保护剂保护剂：为保护含：为保护含 有有蛋蛋 白质白质 , 多肤等成分多肤等成分 的药物的的药物的活性和药活性和药 物的原有物的原有 晶型晶型冻干后结构图冻干后结构图14冷冻干燥的保护剂 在药品的冷冻干燥和储藏过程中，很多因素（如化学成分、冻结速率、干燥固体中剩余水分、储存环境的温度和湿度等）都会影响其中活性组分的稳定性，甚至导致失活。大量的实验研究表明大多数的药品和生物制品都需要添加合适的冷冻干燥保护剂和添加剂，配制成混合液后，才能进行有效的冷

9、冻干燥和收藏。15按保护剂功能和性质分类：1.冻干保护剂 在冻结和干燥过程中，可以防止活性组分发生变形的物质，如甘油、二甲亚砜（DMSO)、蔗糖等。2.填充剂 能阻止有效组分随水蒸气一起升华逸散，并使有效组分成形的物质，如甘露醇、乳糖、明胶等。3.抗氧化剂 用作防止生物制品在冷冻干燥过程以及储存过程中发生氧化变质的物质，如维生素D、维生素E、蛋白质水解物、硫代硫酸钠等。4.酸碱调整剂 在冷冻干燥过程和储存过程中，能将生物制品的pH调整到活性物质的最稳定区域的物质。如磷酸、山梨醇、EDTA（乙二胺四乙酸二钠）等。16B.预冻预冻是恒压降温过程。药液随温度是恒压降温过程。药液随温度的下降冻结成固体

10、，温度一般应降至的下降冻结成固体，温度一般应降至产品产品共熔点以下共熔点以下10-20以保证冷冻完以保证冷冻完全全。若预冻不完全，在减压过程中可。若预冻不完全，在减压过程中可能产生沸腾喷瓶的现象，使制品表面能产生沸腾喷瓶的现象，使制品表面不平整。不平整。17C.升华干燥（一次干燥）：升华干燥（一次干燥）： 在低温下对物料加热，使其中被冻结成冰的在低温下对物料加热，使其中被冻结成冰的“自由水自由水”直接升华成水蒸气。一般包括直接升华成水蒸气。一般包括“一次升华法一次升华法”和和“反复反复冷冻升华法冷冻升华法”。一次干燥结束后，药品中。一次干燥结束后，药品中大约大约90的水分被除去。的水分被除去。

11、D.解吸干燥（二次干燥）：解吸干燥（二次干燥）：在较高温度下加热，在较高温度下加热，使物料中被吸附的部分使物料中被吸附的部分“束缚水束缚水”解吸，变成解吸，变成“自由自由”的液态水，再吸热蒸发成水蒸气。的液态水，再吸热蒸发成水蒸气。二次干燥结束后，二次干燥结束后，药品中含水量一般低于药品中含水量一般低于3。18E.装封过程：装封过程：为了防止氧化和水蒸气对冻干药品的污染，保为了防止氧化和水蒸气对冻干药品的污染，保证药品能长期稳定地储存，一般可在冻干室内证药品能长期稳定地储存，一般可在冻干室内直接利用加塞系统，把瓶塞压紧；也可向冻干直接利用加塞系统，把瓶塞压紧；也可向冻干室内冲入氮气后进行密封包

12、装。室内冲入氮气后进行密封包装。192.6 冻干中常出现的异常现象和处理方法1.产品抽真空时喷瓶：预冻温度没有低于共熔点温度，或已低于共熔点温度，但时间还不够，导致产品没有冻实。或在升华干燥阶段中供热太快、受热不匀，导致局部熔化，在抽真空时喷瓶。2.产品有干缩和鼓泡现象：这是由于在升华中加热太高或局部真空不良使产品温度超过了熔点温度出现了局部熔化，由液体蒸发为汽体，造成体积缩小，严重的熔化会产生鼓泡。解决方法是降低加热温度和提高冻干箱的真空度，应控制产品温度，使它低于共熔点温度5。203.产品颜色不均匀：产品有结晶花纹，这是由于冷冻速率缓慢引起的，解决方法是提高冷冻速率不在0左在的温度停留，使

13、产品冻结成较小的晶体。有时产品中能看到一圈颜色较深的分层线，这往往是升华中短时间真空不良造成的，短暂停电会产生这种现象2122优点：1.可避免药品因高温而分解，如产品中的蛋白质、多肽、酶类不易变性。2.所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有特性。3.含水量低，一般在1%3%范围内，且在真空中进行干燥，故不易氧化，有利于产品长期贮存。4.产品中的微粒较少。5.产品剂量准确，外观优良。2.7 冻干技术的优缺点23缺点：1.溶剂选择范围窄。2.有些产品冻干后溶解性下降，重新溶解出现浑浊。2.需特殊设备，耗时较长，成本较高。24 实例注射用辅酶A的无菌冻干制剂【处方】辅酶A 56.1单位 主药

14、水解明胶 5mg 填充剂 甘露醇 10mg 填充剂 葡萄糖酸钙 1mg 填充剂 半胱氨酸 0.5mg 抗氧剂【制备】将上述各成分用适量注射用水溶解后，无菌过滤，分装于安瓿（b）中，每支0.5mg，冷冻干燥后封口，漏气检查即得。【用途】本品是体内乙酰化反应的辅酶，有利于体内糖、脂肪及蛋白质的代谢。用于白细胞减少症，原发性血小板减少性紫癜及功能性低热等。25 其它领域的应用其它领域的应用 真空冷冻干燥技术在生物工程、医药工业、食品工业、材料科学、农副产品深加工甚至古旧书画修复和动植物标本制作等领域有着广泛应用。26微生物的冷冻干燥 许多的微生物，包括细菌、放线菌、酵母菌及病毒等大量微生物，已能成功地实现冷冻干燥，冻干后微生物的存活率在80%以上食品的冷冻干燥 冷冻干燥的食品具有明显的优点，可保持新鲜食品的色香味，避免了一般干燥方法易产生的营养成分损失和表面硬化现象；能够长期保存；复水性好和速溶性强；食用简单方便。27药品的冷冻干燥 现代药品大多是热敏性药品，即对温度比较敏感的药品（如干扰素、生长激素等），还有我国的中草药（如人参、鹿茸、山药、冬虫夏草等少量药材），药品冷冻干燥的目的是药品不变质且尽量减少有效成分的损失，适于长期贮存、准确定量、复水再生和大批量无菌