缺血性脑血管病治疗进展

1、缺血性脑血管病治疗进展摘要：脑血管疾病是导致人类死亡的三大疾病之一，在我国其病死率已超过冠心病和癌症列于各病之首。在所有脑卒中病人中约有80%是因缺血所致。由于缺血性脑血管病发病率、致残率高，预后差，治疗是否及时、合理、直接影响到患者的预后。所以，了解治疗的新进展，掌握及时、有效、正确的治疗措施是非常必要的。关键词： 缺血性脑血管病 溶栓缺血性脑血管病治疗进展 解放军总医院第一附属医院（原解放军 304 医院 ）神经外科 闫润民，李安民，张志文，傅相平，郭晓明 您是如何掌握缺血性脑血管病溶栓时间窗的呢？资料显示，缺血性脑血管病（ICVD）在脑血管疾病中占 85% 。其治疗包括：病因治疗、血管扩

2、张剂治疗、抗血小板凝集治疗、抗凝剂治疗、神经细胞保护剂治疗和溶栓、血管介入或外科手术血流重建等。 急性缺血治疗 掌握溶栓治疗的理论依据，有利于我们合理、正确的地使用溶栓治疗措施。一、溶栓治疗 溶栓治疗的理论依据脑动脉急性阻塞后该动脉供血区域脑组织存在“缺血半暗带”。动物实验表明，局部脑缺血在 6-12 h 内脑梗塞面积逐渐扩大，而 2 h 内可以不出现脑梗塞，如能及时恢复血液供应，则可以挽救缺血半暗带，缩小梗塞体积。 人体内纤溶和凝血两大系统正常情况下处于动态平衡。纤溶系统主要由纤溶酶原、纤溶酶原激活物（P A）、纤溶酶以及纤溶酶原激活物抑制剂组成，是清除体内纤维蛋白凝块的酶系统。溶栓治疗即通

3、过人为输入大量纤容酶原激活物，激活纤溶酶原，启动纤溶系统，使纤溶酶原转变为纤溶酶，纤溶酶使血栓或栓塞内纤维蛋白降解为纤维蛋白降解产物，从而使血栓或栓塞溶解。 溶栓治疗的适应证急性动脉闭塞；溶栓时间窗内（适用于发病 6h 以内的超早期患者），经影像学证实无低密度灶和出血灶，也无出血倾向、抗凝治疗、凝血异常等情况。 溶栓治疗的禁忌证蛛网膜下腔出血；恶性高血压；影像检查有出血点； 3 个月内有头部外伤、手术和脑卒中病史；既往有颅内出血病史；其它部位有活动性出血；血小板计数偏低；卒中发作时有癫痫发作；妊娠；有其它严重内科病症。 治疗时间窗发病后 6h 内（美国 FDA 推荐在 3h 小时内），大动脉闭

4、塞在发病后 6h 内溶栓是安全有效的；椎基底动脉栓塞时间可延长至 12h ；根据 MRI 核磁灌注（PWI）和弥散加权（DWI）确定是否存在缺血半暗带指导栓塞。 溶栓药物 溶栓药物通过激活纤溶酶原（PLG）形成纤溶酶（PL），降解血栓中纤维蛋白，形成可溶性纤维蛋白降解产物（FDP）。 按作用机制溶栓药物可分为两大类： 1、纤维蛋白选择性溶栓剂：例如组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）、重组组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）、重组单链尿激酶型纤溶酶原激活物（rscu-PA）。 特点：对纤维蛋白选择性强，溶栓作用较快，但对血液循中的纤维蛋白原分解较少，较易发生再梗死。 2、纤维蛋白非选择性溶栓剂：例如

5、链激酶（SK）、尿激酶（尿激酶型纤溶酶原激活剂，UK）、甲氧苯甲酰化纤维蛋白溶酶原 - 链激酶激活剂复合物（APSAC）。 特点：较易造成全身溶栓状态而引起皮肤黏膜和脑出血。 溶栓途径和方法1、动脉溶栓 药物剂量：个体化， 优点 ：血管造影可显示溶栓前阻塞动脉情况，溶栓过程中可监测血栓溶解和再灌注情况；可用动脉导管直接干预或帮助溶解栓子，再通率高；可将药物直接注入血栓内，减小用药物；对原有血管狭窄患者可同时行血管成形术。 缺点 ：有创操作；设备要求高；准备和操作时间长。操作时导管要尽量接近堵截塞部位，提高局部药物浓度。剂量 rt-PA 首剂 5mg，以后每分钟 1-2mg，总量 10-20mg

6、 ，维持 20-30min ；或尿激酶首剂 10-20 万U ，可追加 10-20 万U ，总量不超过 50 万U 。 2、静脉溶栓不需特殊设备，可及时用药。常用的有 UK 和 SK 。UK 为健康人新鲜尿中提取的一种蛋白水解酶，经无菌为冻干制得。静滴后纤溶酶活性迅速上升， t1/2为 15 min ，肝功能不良者有所延长。常用 1万-2万U 溶于 0.9% 氯化钠注射液 20 ml ，静脉注射，每日 1 次， 7-l0d 为一疗程。或 2 万-10 万U ，用 0.9% 氯化钠注射液溶解后加人 5% 葡萄糖注射液 500ml 中静滴，每日 1 次，连续 5-10d 。近来有用 50 万-15

7、0 万U 进行冲击治疗（加人 100ml 0.9% 氯化钠注射液或 5% 葡萄糖注射液中， 30 min 内滴完 ），效果尚待观察。 SK 是由 C 族溶血性链球菌制取的一种具有抗原性的蛋白质，t1/2为 23 min 。剂量为 50 万U 溶于 100ml 的 0.9% 氯化钠注射液或 5% 葡萄糖注射液中，静脉滴注 30min 。之后再用 50 万U 溶于 250-500ml 的 5% 葡萄糖注射液中，静脉滴注 6h ，连用 3d 。t-PA 和 rt-PA 具有更强的纤溶活性和更短的半衰期（5-8 min），疗效已经得到广泛肯定。 3 、动静脉联合溶栓 影响溶栓治疗的因素影响溶栓适应证选

8、择的主要因素是治疗时间窗过于狭窄。对时间窗争议较大（美国 3h ，欧洲 6 h），不少学者提出不同患者缺血程度不同，治疗时间窗应有所差别，因此建议将发病后 3-6h 定为可溶栓治疗时间。其他影响因素有高血压、高血糖和糖尿病。 溶栓后血管再闭塞或症状无缓解，在影像检查排除出血情况下可给予抗凝治疗。 并发症出血是溶栓最主要和严重的并发症，是由于缺血后血管壁损伤，再通血流恢复后血液外渗；继发于纤溶亢进及止血、凝血功能障碍；血流再通后灌注压高。其它因素：高龄（年龄大于 70 岁）、溶栓药物剂量过大、联合用药不当、心肺疾病等。 其它药物的联合应用溶栓后 24h 内不用抗凝药物和抗血小板药物，24h 后影

9、像检查无异常可开始给。 二、抗血小板剂治疗 抗血小板药物主要包括阿司匹林（Aspirin），噻氯匹啶（ticlopidine），氯吡格雷（clopidogrel）等，其中阿司匹林用于临床治疗急性缺血性脑卒中的疗效研究较多。 腺苷受体拮抗剂噻氯匹啶主要抑制二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集，在增高 PGI 2 水平的同时可降低 TXA 2 的水平，比阿司匹林的抗血小板作用更强。因此，这类药物在缺血性卒中预防中的应用已受到广泛重视。氯吡格雷与噻氯匹啶化学结构类似，能抑制 ADP 诱导的血小板聚集。氯吡格雷在降低缺血性卒中、心肌梗死等缺血性血管病变方面，略优于阿司匹林，使发生缺血性血管病变的相对危

10、险度降低 8.7%，不良反应比阿司匹林更少，可用于对阿司匹林无效或不能耐受的患者。 奥扎格雷（ozagrel, Oz）只阻碍 TXA 2 的合成，而有利于 PGI 2 在内皮中的合成。目前正在研发的最有希望的抗血小板药物是血小板糖蛋白（GP b/ a）受体拮抗药。 三、神经细胞保护剂治疗 钙通道阻滞剂：尼莫地平等是电压依赖性钙通道阻滞剂，对受体操纵性钙通道无明显阻滞作用，所以仅对蛛网膜下腔出血继发血管痉挛导致的脑缺血有一定疗效，而对急性脑梗死的治疗意义不大。 兴奋性氨基酸拮抗剂： N- 甲基 -D- 天冬氨酸（NMDA）受体是由兴奋性氨基酸（谷氨酸 ）激活而开通的离子型受体通道，非竞争性 NM

11、DA 受体阻滞药地佐西平（dizocilpine, MK-801）是最先开发的选择性受体阻滞药，还有竞争性 NMDA 受体拮抗剂塞福太（selfotel, CGS19755）、非竞争性拮抗 NMDA 受体药物阿替加奈（aptiganel, CNS1102）等。 谷氨酸释放抑制剂：抗痉挛药物氯美噻唑对颈内动脉系统大的梗塞病例效果很好。抗癫痫药苯妥英钠，期临床试验证明该药是安全的。拉莫三嗪及其衍生物 BW 619C 89 的作用与苯妥英钠相似，但作用更强。其他药物如纳络酮可以通过阻断阿片受体来减少谷氨酸释放。 一氧化氮减毒剂：苯噻唑类化合物芦贝鲁唑（lubeluzole, prosynap）。 自

12、由基清除剂： BN80933 是一种双重抗氧化剂，即有效地抑制 NO 合酶和脂质过氧化。超氧化物歧化酶（SOD），维生素 E ，维生素 C ，谷胱甘肽及甘露醇等都有抗自由基作用。 营养神经细胞的药物：脑缺血后可诱导许多神经保护因子的表达，包括神经营养因子、神经生长因子、脑源性神经营养因子、碱性成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子、转化生长因子。外源性神经营养因子类药物在细胞培养中虽效果明显，但在动物模型和临床上效果不佳，可能与局部药物浓度及其他因素有关。 其他具有稳定细胞膜作用的药物：如胞二磷胆碱，临床试验证明能改善神经功能预后。神经节苷脂（GM1）曾一度受到人们的关注，但其确切疗效还有待于深

13、人研究。近年来动物模型证实抗细胞间粘附分子 -1（ICAM-1）的抗体能减轻脑缺血再灌注的神经元损伤。 亚低温治疗 ：低温对神经细胞具有远期保护作用。亚低温时能增加抗炎、抗氧自由基以及兴奋性氨基酸拮抗剂的作用。 基因治疗： 可通过基因的诱导和蛋白质的合成来阻止引起细胞死亡的病理生理变化，寻找有治疗价值的目的基因是发挥基因治疗作用的关键，构建高效特异性靶向的载体和探索 简便易行的基因转移途径是基因治疗的重要环节。 Bcl-2 基因是一种具有特异性抑制细胞凋亡作用的原癌基因，实验表明其有神经保护作用。转 Bcl-2 基因治疗缺血性脑血管病的实验研究为临床应用提供了契机，但脑对缺血损伤的耐受性低、治疗时间窗有限，如何选择完全有效的载体介导 Bcl-2 基因，在脑缺血后快速准确导入缺血脑组织，使其在抗神经元凋亡中充分发挥作用还有待于进一步探讨。目前尚无治疗人类脑血管病的报道，但基因治疗为缺血性脑