《甾体激素类药物》ppt课件

1、甾体激素类药物的分析甾体激素类药物的分析The analysis of Steroid Hormon Drugs氢化可的松、醋酸地塞米松、地氢化可的松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、曲安奈德、甲睾塞米松磷酸钠、曲安奈德、甲睾酮、丙酸睾酮、苯丙酸诺龙、黄酮、丙酸睾酮、苯丙酸诺龙、黄体酮、醋酸甲地孕酮、米非司酮、体酮、醋酸甲地孕酮、米非司酮、雌二醇、炔雌醇、炔诺酮和炔诺雌二醇、炔雌醇、炔诺酮和炔诺孕酮等甾体激素类药物的根本构孕酮等甾体激素类药物的根本构造与分类、鉴别实验和含量测定。造与分类、鉴别实验和含量测定。根本内容根本内容掌握甾体激素类药物的根本构掌握甾体激素类药物的根本构造与分类；各类药物的

2、构造特造与分类；各类药物的构造特征及其与分析方法的关系。征及其与分析方法的关系。熟习甾体激素类药物的紫外分熟习甾体激素类药物的紫外分光光度法、四氮唑比色法和异光光度法、四氮唑比色法和异烟肼比色法；柯柏反响比色法烟肼比色法；柯柏反响比色法 。了解了解 甾体激素类药物的特殊杂甾体激素类药物的特殊杂质及其检查方法。质及其检查方法。根本要求根本要求第一节根本构造与分类第一节根本构造与分类甾体激素是一类具有甾体构造的甾体激素是一类具有甾体构造的激素类药物激素类药物维持生命维持生命调理性功能调理性功能免疫调理免疫调理皮肤病治疗皮肤病治疗生育控制生育控制甾甾一、母核一、母核ABCD1234567891011

3、121314151617环戊烷骈多氢菲环戊烷骈多氢菲 C10C10、C13C13位上基团为角甲基位上基团为角甲基C20C211918甾甾环上双键的表示方法：环上双键的表示方法： 用用“ 表示表示 ,双键的位置写在双键的位置写在 的右上角。的右上角。 双键位置双键位置454 14251,4 565105 5(10) 甾环构型位取代位取代n二、分类二、分类n按生理作用分为：按生理作用分为： 肾上腺皮质激素 性激素 雄性激素 雌性激素 雌激素 孕激素 1肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素CCH2OHOOHO1718192021皮质酮的衍生物皮质酮的衍生物 4-3-酮构造酮构造CCH2OHOO去氧皮质酮去氧

4、皮质酮n代表药物有：代表药物有： CCH2OHOOOOH可的松可的松CCH2OHOOOHHO氢化可的松氢化可的松n人工合成药物：人工合成药物：CCH2OHOOOHHOCH3F地塞米松地塞米松CCH2O HOOO HHO氢化泼尼松氢化泼尼松(泼尼松龙泼尼松龙)n 构造特点：构造特点：n 含有含有21个个Cn A环：环： 4-3-酮构造酮构造,-不饱和酮不饱和酮n 17位：醇酮基，有复位：醇酮基，有复原性。原性。CCH2OHOOHO1718192021n 供分析官能团：供分析官能团：nA环的环的 4-3-酮酮n17位的醇酮基位的醇酮基n17、21-二羟基二羟基-20-酮酮n 11位羟基或羰基受立体

5、效位羟基或羰基受立体效应影响应影响,无利用价值。无利用价值。CCH2OHOOHO1718192021n2雄性激素及蛋白同化激素雄性激素及蛋白同化激素OOH171819睾丸素的衍生物睾丸素的衍生物 OOHCH3代表药物：代表药物：OOCOC2H5甲睾酮甲睾酮丙酸睾酮丙酸睾酮 蛋白同化激素在睾丸素根底上构造修饰蛋白同化激素在睾丸素根底上构造修饰得到，如得到，如苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙OOCOCH2CH2n构造特点：构造特点：n n含有含有19个个Cn A环的环的 4-3-酮酮n 17位羟基、甲基、酯位羟基、甲基、酯 供分析官能团：供分析官能团： A环环4-3-酮酮OOH171819n3孕激素孕激素CO

6、OCH31718192021黄体酮黄体酮OCH3HCH3HHCH3OCH3OCH3O醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮COOCH3OCOCH3CH3安宫黄体酮安宫黄体酮米非司酮米非司酮n 构造特点：构造特点：n 含有含有21个个Cn A环的环的 4-3-酮酮n 17位甲酮基位甲酮基 供分析官能团：供分析官能团： A环的环的 4-3-酮酮 17位上的甲酮基。位上的甲酮基。COOCH31718192021n4雌激素雌激素O HHO1718OHHOCCH雌二醇雌二醇炔雌醇炔雌醇n 构造特点：构造特点：n 含有含有18个个Cn A环：苯环，环：苯环，n 3位上有酚羟基，位上有酚羟基， 10位无甲基位无甲基n 1

7、7位：羟基、乙炔基位：羟基、乙炔基 供分析官能团：供分析官能团： A环的酚羟基及环的酚羟基及17位的羟基乙炔基位的羟基乙炔基OHHOCCHl口服避孕药口服避孕药OCOHCHOCO HC HA环有环有4-3-酮构造；酮构造；有的第有的第17位有羟基和乙位有羟基和乙炔基；炔基；第第10位无甲基。位无甲基。炔诺酮炔诺酮异炔诺酮异炔诺酮小结小结甾体激素甾体激素碳原子数碳原子数A环环17位取代基位取代基肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素21 4-3-酮酮醇酮基醇酮基雄性激素雄性激素19 4-3-酮酮 -OH -CH3孕激素孕激素21 4-3-酮酮甲酮基甲酮基雌激素雌激素18苯环苯环C3-酚酚OH -OH -C

8、CH第二节鉴别试验第二节鉴别试验一、呈色反响一、呈色反响黄褐色醋酸可的松42SOCon.H 1母核母核能与能与H2SO4，H3PO4，HClO4，HCl等呈色和荧光；等呈色和荧光； 机制：母核的质子化。机制：母核的质子化。 如：如： 显显 色色 荧光荧光 加水稀释加水稀释nm51542nm46542maxmaxSOHor -SOH荧光性红色稀释稀水黄色乙醇雌激素类药物vKober反响：反响：v 指雌激素与硫酸指雌激素与硫酸乙醇共热乙醇共热呈色，用水或稀硫酸稀释后，重呈色，用水或稀硫酸稀释后，重新加热发生颜色改动，并在新加热发生颜色改动，并在515nm附近有最大吸收的反响。附近有最大吸收的反响。

9、特征反响特征反响 C C O O H O H H n2官能团官能团n C17-醇酮基醇酮基: 肾上腺皮质激肾上腺皮质激素类药物特征反响。素类药物特征反响。n 机理：机理：C17-醇酮基有强复原性，醇酮基有强复原性，与氧化剂作用，被氧化成水合醛。与氧化剂作用，被氧化成水合醛。 C C H 2 O H O 氧化剂 水和醛斐林试剂肾上腺皮质激素红色OCu2水和醛氨制肾上腺皮质激素AgTSAgNO3水和醛甲臢肾上腺皮质激素有色BTor TTCTTCTTC：氯化三苯四氮唑：氯化三苯四氮唑( (红四氮唑红四氮唑RTRTBTBT：蓝四氮唑：蓝四氮唑生成生成FormazanFormazan，用于皮质激素类药物

10、，用于皮质激素类药物鉴别和含量测定。鉴别和含量测定。+水合醛水合醛n 羰基羰基n3位位,20位羰基可与羰基试剂位羰基可与羰基试剂反响反响n羰基试剂羰基试剂:羟胺、羟胺、2,4-二硝基二硝基苯肼、异烟肼苯肼、异烟肼 、氨基脲、苯、氨基脲、苯肼等肼等OOHCH3NCONHN H2OHCH3CONHNN+_H2OOOHCH3NCONHN H2OHCH3CONHNN+_H2OOOHCH3NCONHN H2OHCH3CONHNN+_H2O 甲酮基甲酮基-孕激素特征反孕激素特征反响响第第17位的甲酮基和亚硝基位的甲酮基和亚硝基铁氰化钠作用铁氰化钠作用,构成蓝紫色构成蓝紫色的络合物。的络合物。C OOCH3

11、蓝紫色亚硝基铁氰化钠NO)CN(FeNa52H2O2+-4Fe5CNNOCHCOOn 乙炔基乙炔基OHCCHHOOHCCAgHO白3AgNO炔雌醇炔雌醇OHCCHHO 酚羟基：酚羟基：CCH2OHOOOHHOCH3F有机氟有机氟F有机破坏有机破坏有机氯有机氯Cl茜素氟蓝茜素氟蓝 硝酸亚铈硝酸亚铈硝酸硝酸硝酸银硝酸银AgCl 呈色呈色 (蓝紫色蓝紫色) 氧瓶熄灭氧瓶熄灭 有机卤素丙酸氯倍他索水解产物的反响水解产物的反响 KOHOCOCHR醇醇制制 OCOCHCHCH SOHOHHC 戊戊酸酸戊戊酸酸雌雌二二醇醇醇醇制制NaOHH己己酸酸己己酸酸羟羟孕孕酮酮醇醇制制 OH H黄体酮双酮肟盐酸羟胺黄

12、体酮240235.pm苯甲酸酯苯甲酰氯炔雌醇 .p .m .p .m睾丸素丙酸睾酮醇制KOH盐酸氨基脲苯丙酸诺龙分解约180.pm缩氨基脲衍生物n代表药物有：代表药物有： CCH2OHOOOOH可的松可的松CCH2OHOOOHHO氢化可的松氢化可的松COOCH31718192021黄体酮黄体酮CCH2OHOOOHHOCH3FO HHO1718OHHOCCH雌二醇雌二醇炔雌醇炔雌醇OOHCH3OOCOC2H5甲睾酮甲睾酮丙酸睾酮丙酸睾酮三、薄层色谱法三、薄层色谱法TLC法法CH33003000cm-1HC30002700cm-1OC19001650cm-1CCv16501450cm-1四、红外光

13、谱法四、红外光谱法 IR 法法 中国药典上收载的甾体激中国药典上收载的甾体激素类药物均有红外光谱图。素类药物均有红外光谱图。 37503300cm-1OHCOOOOHCH2OCOCH3OH 醋酸酯,C20 酮, C11 酮基,43酮基构造特征：酚羟基、构造特征：酚羟基、C17 OH C17 乙炔基乙炔基炔雌醇炔雌醇OHCCHHO 一、有关物质一、有关物质 TLC多采用本身稀释对照法，多采用本身稀释对照法， 曾经引见曾经引见 HPLC可与含量测定同时进展可与含量测定同时进展合成起始物、中间体、副产物、降合成起始物、中间体、副产物、降解产物解产物第三节杂质检查第三节杂质检查nmA 环环己己烷烷苯并

14、苯硒二唑苯并苯硒二唑二氨基萘二氨基萘 ,Se, .pH SeSe盐酸羟胺盐酸羟胺氧瓶燃烧氧瓶燃烧三、有机溶剂残留量三、有机溶剂残留量( (甲醇和丙酮甲醇和丙酮) ) 气相色谱法。气相色谱法。四、游离磷酸四、游离磷酸 原理：原理：与对照品比较钼蓝磷钼酸钼酸盐磷酸盐 730nmmaxHO2nH)410P(MoO3HH43POH第四节含量测定第四节含量测定一、紫外分光光度法一、紫外分光光度法1原理原理 “C=C-C=C或或“C=C-C=O共共轭体系，有紫外吸收。轭体系，有紫外吸收。 4-3-酮构造，酮构造，l lmax在在240nmA环为苯环，环为苯环，l lmax在在280nm 2讨论 前提是原料

15、药中“其它甾体必需合格，否那么，不适用。需进展分别后再测定。如炔孕酮 测定制剂时，赋形剂在240nm附近有吸收需经前处置后测定。如醋酸地塞米松片,氢化可的松片和注射液,醋酸可的松片和注射液,醋酸泼尼松片,甲睾酮片,醋酸甲地孕酮片,炔雌醇片,炔诺酮片。习题：醋酸氢化可的松滴眼液的含量测定习题：醋酸氢化可的松滴眼液的含量测定方法如下：取本品，摇匀，精细量取方法如下：取本品，摇匀，精细量取2ml2ml，置置100ml100ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀；精细量取摇匀；精细量取10ml10ml，置另一，置另一100ml100ml量瓶量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇

16、匀，在中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，在241nm241nm波波 长长 处处 测测 得得 吸吸 收度收度A=0.408A=0.408，求醋酸氢化可的松的标示百分含量。知：求醋酸氢化可的松的标示百分含量。知：醋酸氢化可的松的吸收系数醋酸氢化可的松的吸收系数E1%1cm =395E1%1cm =395；本品规格为本品规格为3ml15mg . 3ml15mg . %11cm%11cm(103.3%) n 二二.四氮唑比色法四氮唑比色法n 1四氮唑盐的种类：四氮唑盐的种类：n1红四氮唑：红四氮唑：n 2,3,5三苯基氯化四氮唑三苯基氯化四氮唑n 2,3,5triphenyltetrazoliumchl

17、oriden 缩 写缩 写 T T C 或或 R T R e d tetrazoliumn复原产物为不溶于水的深红色三苯复原产物为不溶于水的深红色三苯甲甲nmmax490480 朁 月朁 月2蓝四氮唑：蓝四氮唑：3,3二甲氧苯基二甲氧苯基双双4，43,5二苯基氯化四氮唑二苯基氯化四氮唑3,3-dianisole-bis4,4-(3,5-diphenyl) triphenyltetrazoliumchloride 缩写缩写BT ( Blue tetrazolium ) ，复原，复原产物为暗兰色的双甲产物为暗兰色的双甲 ，nmmax525 朁 月朁 月n2原理原理n 17位位-醇酮基具有复原性，醇

18、酮基具有复原性，在碱性条件下能将四氮唑盐定量在碱性条件下能将四氮唑盐定量地为有色的甲地为有色的甲 ，在一定波长下，在一定波长下具有最大吸收，可用比色法进展具有最大吸收，可用比色法进展含量测定含量测定朁 月朁 月有色甲瓒醇酮基四氮唑盐17C朁 月朁 月 3、测定法、测定法ATTC法法: BP; Ch.PBBT法法 : USPAnmmlAnmmlmlmlmlmlmlml测定供试品溶液测定对照品溶液氢氧化四甲基铵氯化四氮唑无水乙醇氢氧化四甲基铵氯化四氮唑无水乙醇48514851129129AnmmlAnmmlmlmlmlmlmlml测定供试品溶液测定对照品溶液氢氧化四甲基铵氯化四氮唑无水乙醇氢氧化四

19、甲基铵氯化四氮唑无水乙醇48514851129129暗处放置40-45min 4、讨论、讨论构造构造溶剂和水分溶剂和水分碱种类和参与顺序碱种类和参与顺序空气中氧和光线空气中氧和光线反响温度和时间反响温度和时间反响速度反响速度呈色强度呈色强度和稳定性和稳定性4、讨论、讨论1官能团位置的影响官能团位置的影响 a C11： 11位酮基反响速度快于位酮基反响速度快于11位羟基位羟基 可的松可的松氢化可的松氢化可的松 b C21：-羟基羟基C21-OH 21 -OH酯化后，较母体羟基反响酯化后，较母体羟基反响速度慢速度慢 即：游离体即：游离体酯类酯类如：可的松如：可的松醋酸可的松醋酸可的松 简单酯简单酯

20、复杂酯，复杂酯， 醋酸酯醋酸酯磷酸酯磷酸酯 琥珀酸酯琥珀酸酯三甲基醋酸酯三甲基醋酸酯n2溶剂和水分的影响：溶剂和水分的影响：na 常用无水乙醇常用无水乙醇n 含水量含水量 5%，对结果无影响，对结果无影响n 含水量为含水量为10%，吸收度约降低，吸收度约降低10%n 含水量为含水量为30%，反响完全遭到，反响完全遭到抑制抑制nb 用无醛醇用无醛醇n 醇中不能含有醛类醇中不能含有醛类醛有复原性，醛有复原性，使吸收度使吸收度 3试剂质量及参与顺序试剂质量及参与顺序 a.灵敏度：灵敏度：BT TTC； BT：淡黄色，空白值高，稳定性差；：淡黄色，空白值高，稳定性差；TTC：无色，空白值较低，稳定性：

21、无色，空白值较低，稳定性好好. USP规定：规定： BT：极淡黄色，空白：极淡黄色，空白A值与乙醇值与乙醇比较比较 0.030.06 b.参与顺序：先加TTC或BT，后加(CH3)4N+OH-缘由：醇酮基与(CH3)4N+OH-长时间接触，有部分分解。Ch.P:氢化可的松软膏,醋酸地塞米松注射液,醋酸可的松眼膏,醋酸泼尼松眼膏,醋酸泼尼松龙注射液 n 4氧及光线的影响氧及光线的影响n 对光敏感，在暗处显色。对光敏感，在暗处显色。n TTC法构成的甲法构成的甲 对空气中氧敏对空气中氧敏感，使颜色强度感，使颜色强度，稳定性，稳定性。nBP规定：规定：n 参与试剂后，要往容器中充参与试剂后，要往容器

22、中充N2，以置换反响容器中的空气。以置换反响容器中的空气。朁 月朁 月n5液性：液性：n 必要条件：强碱性必要条件：强碱性n 以以(CH3)4N+OH-结果较称心结果较称心 6温度与时间温度与时间 普通室温或普通室温或30 Ch.P: 25，暗处反响40-45minOOHCH3NCONHN H2OHCH3CONHNN+_H2O 三三.异烟肼法异烟肼法1原理原理: C3酮基及某些其他位置酮基及某些其他位置上的酮基能与羰基试剂异烟肼在酸上的酮基能与羰基试剂异烟肼在酸性条件下构成黄色异烟腙，在一定性条件下构成黄色异烟腙，在一定波长下具有最大吸收，可用于定量。波长下具有最大吸收，可用于定量。max42

23、0nm 2 2、反响条件、反响条件1 1溶剂：无水乙醇，无水甲醇溶剂：无水乙醇，无水甲醇2 2酸的种类、浓度及异烟肼的浓度酸的种类、浓度及异烟肼的浓度常用常用HClHClHClHCl：异烟肼：异烟肼=2M:1M=2M:1M时，获最大吸收度。时，获最大吸收度。 HCl HCl浓度：浓度：0.0074mol/L0.0074mol/L 1000ml1000ml醇中含醇中含0.625mol0.625mol浓浓HClHCl异烟肼浓度：异烟肼浓度：0.0365mol/L (0.5mg/ml)0.0365mol/L (0.5mg/ml)3 3水分、水分、O2O2与光线的影响与光线的影响 甾体激素与异烟肼的缩

24、合反响为可甾体激素与异烟肼的缩合反响为可逆反响，所以含水量升高可促使反逆反响，所以含水量升高可促使反响逆转而水解，使吸收度降低响逆转而水解，使吸收度降低(H2OA(H2OA具塞玻璃容器中具塞玻璃容器中,光线和氧影响不大光线和氧影响不大3 3、反响的专属性、反响的专属性 在该反响条件下在该反响条件下, ,对对4343酮具酮具有一定的专属性有一定的专属性 C20 C20酮基反响慢，酮基反响慢， C17 C17酮基反响慢；酮基反响慢； C11 C11酮基不反响酮基不反响 4343酮：室温下，酮：室温下，3030反响完反响完全。全。如：醋酸地塞米松软膏如：醋酸地塞米松软膏 四四. kober反响及铁一酚试剂比色法反响及铁一酚试剂比色法nm51542nm46542maxmaxSOHor -SOH荧光性红色稀释稀水黄色乙醇雌激素类药物1、Kober反响：反响： 指雌激素与硫酸指雌激素与硫酸乙醇共热呈色，用乙醇共热呈色，用水或稀硫酸稀释后，