抗肿瘤药研究新进展

1、抗肿瘤药药理学研究新进展抗肿瘤药药理学研究新进展一、概况一、概况二、主要抗肿瘤药二、主要抗肿瘤药三、抗肿瘤药研究新策略三、抗肿瘤药研究新策略四、抗肿瘤药物作用机制的研究进展四、抗肿瘤药物作用机制的研究进展五、抗肿瘤药物的应用进展五、抗肿瘤药物的应用进展六、展望六、展望一、概况一、概况 恶性肿瘤是当前危害人类健康的重要疾病之一,据WHO 统计, 在全世界50多亿人口中平均每年死于恶性肿瘤者达690万人, 新发病例为870万例, 且数字还在逐年增加。外科疗法与放射疗法在恶性肿瘤治疗中具有重要作用, 但由于肿瘤往往出现扩散与转移, 对于恶性肿瘤迫切需要全身性的有效治疗方法, 因此药物治疗成为不可缺少

2、的治疗方法。 目前应用于临床肿瘤治疗的药物约60多种, 按其来源抗肿瘤药物大致可分为化学合成药物、植物来源药物、微生物来源药物(抗肿瘤抗生素)、生物技术药物等。二、主要抗肿瘤药物二、主要抗肿瘤药物 进入21 世纪，随着现代医学的发展和肿瘤分子机制研究的逐步深入，全球抗肿瘤药研发硕果累累。现将目前用于临床上的抗肿瘤药物做以下概括：1.细胞毒药物细胞毒药物：v（1）烷化剂，如曲贝替（Trabectedin，强生制药公司）和盐酸苯达莫司汀v（2）抗代谢药，如奈拉滨（Nelarabine，葛兰素史克公司）v（3）铂类抗肿瘤药，如赛特铂（Satraplatin，百时美施贵宝公司）v（4）蒽环类抗肿瘤药，

3、如匹杉琼（Pixantrone，Cell Therapeutics 公司）和氨柔比星v（5）微管稳定剂，如紫杉烷类和长春碱类化合物2.内分泌治疗药内分泌治疗药： 进入21 世纪，有多个肿瘤内分泌治疗药陆续上市，除了已进入我国市场的醋酸亮丙瑞林（2000 年）、曲普瑞林（2001 年）外，已在国外上市或即将上市的还有氟维司群（Fulvestrant，阿斯利康公司）、阿巴瑞克（Abarelix，Praecis 制药公司）、Degarelix、组氨瑞林（Vantas，维勒拉制药公司）等。3.免疫治疗药：免疫治疗药： 近年来，随着免疫学理论不断丰富，免疫学技术不断推陈出新，肿瘤抗原尤其是T细胞识别的肿

4、瘤抗原不断被发现，以抗体疗法、T细胞疗法和肿瘤疫苗为代表的肿瘤免疫治疗已取得显著进展。如：Zanolimumab（HuMax- CD4，Humax 公司）是人源化抗CD4 单克隆抗体。最新上市的药物Ofatumumab（商品名：Arzerra，葛兰素史克公司，2009年），用于对氟达拉滨和阿伦单抗耐药的慢性淋巴细胞白血病的治疗。4.基因治疗药物：基因治疗药物：v（1）载突变细胞周期控制基因纳米粒注射剂（商品名：Rexin-g，伊佩尤斯生物技术公司）是全球首个获准上市的载基因纳米粒药。v（2）G3139（Oblimersen，Genta 公司）是针对Bcl- 2 的反义寡脱氧核苷酸（ASODN）

5、药。v（3）OGX- 011（Oncogenex 公司）是一种靶向抗细胞凋亡因子聚集素翻译初始位点的21bp 的ASODN，可抑制聚集素表达水平，加速凋亡，延迟复发。5.靶向抗肿瘤药：靶向抗肿瘤药：v（1）酪氨酸激酶抑制剂，如尼妥珠单抗（Nimotuzumab）、帕尼单抗（Panitumumab）以及达沙替尼（Dasatinib，百时美施贵宝公司）等v（2）哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂，如依维莫司（Everolimus，诺华公司）v（3）血管内皮细胞增殖抑制剂，如恩度（Endostatin，烟台麦得津公司）及考布他汀及其衍生物v（4）其它靶向抗肿瘤药，如默克公司的Vorinostat（商品名：

6、Zolinza）是世界上第1 个组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）三、抗肿瘤药研究的新策略抗肿瘤药研究的新策略当今抗肿瘤药物的发展战略有以下特点：v以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象v从天然产物中寻找活性成分v针对肿瘤发生发展的机制寻找新的分子作用靶点（酶、受体、基因）v大规模快速筛选v新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学等。抗肿瘤新药的发展趋势：1.以细胞周期分子为靶点的抗肿瘤药：以细胞周期分子为靶点的抗肿瘤药： 肿瘤生长的基本特征是细胞失控增殖, 其细胞周期及关卡调控失常, 因此细胞周期依赖性激酶( Cyclin depend

7、ent k-inase, CDK )以及关卡激酶( checkpo int k inase)可能作为抗肿瘤药物的靶点。现已发现十几种小分子细胞周期依赖性激酶( CDK )抑制剂, 研究较多的细胞周期调控剂有flavopirido l和UCN - 01。2.以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药：以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药：v（1）BCR - ABL 蛋白酪氨酸激酶抑制剂v（2）表皮生长因子受体酪氨酸激酶( ep idermalg row th factor recepto r tyrosine k inase, EGFR - TK ) 抑制剂v（3）生长因子受体2 ( grow th fa

8、ctor receptors2,HER2)抑制剂v（4）针对分化簇CD20和CD52的单克隆抗体v（5）同位素标记的分子靶向治疗药3.以肿瘤新生血管为靶点的抗肿瘤药：以肿瘤新生血管为靶点的抗肿瘤药： 肿瘤持续生长依赖于肿瘤血管生成, VEGFR2、bFGFR、PDGFRb等均为重要的血管生成相关的受体络氨酸激酶, 通过阻断血管生成达到抑制肿瘤细胞生长成为研究肿瘤药物治疗的一条重要途径。目前已有20余种肿瘤新生血管生成抑制剂分别进入一 至三期临床试验。4.抗肿瘤侵袭和转移的药物：抗肿瘤侵袭和转移的药物： 基质金属蛋白酶抑制剂( ( matrix metallo- pro te inase inh

9、ibitor, TNMPS)可抑制肿瘤血管生长, 阻止肿瘤生长与转移。这类抑制剂有可能成为广谱抗肿瘤治疗剂, 其代表药物马立马司他(marimastat)和AG3340( prinomastat) , Marim astat、AG3340均进入临床试验期。5.端粒酶抑制剂：端粒酶抑制剂： 端粒酶( te lom erease) 在细胞DNA的复制中起到一个促进重复复制的作用, 其在肿瘤细胞的表达远远超过正常人体细胞, 提示肿瘤无限增殖的特性可能与它有关, 因此, 端粒酶抑制剂很可能成为一个理想的抗肿瘤药物靶标。GRN 163是美国正在开发的一种端粒酶抑制剂, 它是一种寡核苷酸, 能特异性地与端

10、粒酶的活性部位结合, 从而抑制癌细胞的活性, 目前准备进行临床试验。四、抗肿瘤药物作用机制的研究进展四、抗肿瘤药物作用机制的研究进展1.诱导肿瘤细胞凋亡：诱导肿瘤细胞凋亡： 细胞凋亡或程序性细胞死亡，是细胞死亡的一种形式，它在肿瘤发生、发展及抗肿瘤药物方面有重要作用。它包括：v（1）影响细胞凋亡基因表达v（2）活化细胞凋亡信号传导通路v（3）影响细胞周期蛋白而诱导细胞凋亡v（4）抑制核因子kB2.细胞毒作用：细胞毒作用：v（1）抑制细胞微管的聚合v（2）ATP的耗竭：v（3）抑制肿瘤细胞拓扑异构酶活性v（4）抑制肿瘤细胞DNA复制，干扰RNA转录、翻译v（5）清除自由基和抗氧化作用v（6）其他

11、3.抑制肿瘤细胞的增殖，包括：抑制肿瘤细胞的增殖，包括：v（1）阻滞肿瘤细胞的细胞周期v（2）抑制端粒酶活性v（3）抑制肿瘤血管的形成v（4）干扰相关的细胞信号传导通路v（5）其他4.抑制肿瘤细胞的侵袭和转移：抑制肿瘤细胞的侵袭和转移：v（1）抑制蛋白水解酶对基底膜和细胞外基质的降解v（2）抗细胞黏附作用及改变信号传导途径v（3）抑制新生血管生成v（4）纤溶酶及纤溶酶原激活物作用v（5）抑制细胞冈子信号和免疫调节效应五、抗肿瘤药物的应用进展五、抗肿瘤药物的应用进展 目前抗肿瘤药物占世界药品市场总销售额的4.2%左右，畅销品种除紫杉醇(目前销售额为10 亿美元左右)外，还有吉西他滨(gemcit

12、abine)、托泊替康(topotecan)、多西他赛(docetaxel)和泰索帝2 (taxotere)。后3 种抗肿瘤药物的世界销售额合计超过4 亿美元，3 年后有望超过10 亿美元。这三种药物对发病率较高的肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌和前列腺癌的治疗均有出色表现。 在对我国城市样本医院的调查中，用药金额前100 名的品种中有13 个品种是抗肿瘤药和免疫刺激剂(在前50 名中有6 个)，占医院全部购入药品金额的5.81%。这充分说明抗肿瘤药物和免疫刺激剂已有了不小的市场份额。见下表：六、展望六、展望 恶性肿瘤严重威胁着人类的生命，药物治疗在恶性肿瘤的三大疗法中占有重要的地位，发展速度最快。目前已经可以通过对传统药物新作用靶点的研究以及针对肿瘤细胞新靶点的探讨产生具有更多抗肿瘤机制并减少自身反应的抑瘤药物。临床化疗药物