胃癌瘤体注射卡铂血药浓度与临床相关性研究

1、    胃癌瘤体注射卡铂血药浓度与临床相关性研究        我们曾选择进展期胃癌为对象，把卡铂(carboplatin)直接注入瘤体内，取得较好疗效1。在此基础上，我们应用高效液相色谱法测定血药浓度，进一步研究卡铂的血药浓度与临床疗效及毒副作用的相关性，为局部应用化疗药物提供实验依据。1.病例选择：1994年10月至1995年10月收治进展期胃癌63例，男40例，女23例；年龄31至69岁，平均55.8岁。病理诊断均为腺癌：Borrmann型6例、型20例、型36例、型1

2、例。Karnofsky60分以上。均为初治病人，无化疗及内镜检查禁忌证。随机分为两组，局部化疗组32例，全身化疗组31例。2.治疗方法：局部化疗组，取卡铂500mg，加生理盐水30ml，用OlympusGZF-XQ20胃镜，在内镜彩色监视系统监视下，由胃镜专用注射针(NM-12LOlympus)分1018点瘤体注射，平均注射时间16分钟，给药速度为31.25mgmin。全身化疗组，取卡铂500mg，加5%葡萄糖生理盐水500ml，静脉滴注，平均滴注时间61分钟，给药速度8.2mgmin。两组均于次日应用足叶乙甙(etoposide)100mg天，加10%葡萄糖500ml，静脉滴注，连用5天。间

3、隔3周重复一次，共治疗2次。3.检测方法：在两组中随机各选10例病人，于应用卡铂后30、90、240分钟分别抽取静脉血，采用高效液相色谱法测定卡铂浓度2。4.临床近期疗效和毒副作用判断标准采用WHO标准。用治疗前及治疗结束后4周的内镜录像和X线片，测量比较，判断疗效。5.结果：(1)近期疗效：63例胃癌化疗近期疗效见表1，局部化疗组的完全缓解率和总有效率均明显高于全身化疗组，两组有显著性差异(P0.05)。(2)血药浓度：局部化疗和全身化疗不同途径给卡铂后，测得血药浓度见表2，用药后30、90、240分钟时血清卡铂浓度全身化疗组分别是局部化疗组的5.7、4.8、6.4倍。 表163例胃癌化疗近

4、期疗效化疗方法CRPRNCPDCRPR（）局部化疗7*185225(78)*全身化疗11213313(42)注：* P0.05；CR完全缓解；PR：部分缓解；NC：无变化；PD：恶化。 表2化疗方法与血清卡铂浓度(ugml)比较化疗方法注药后3090240局部化疗8.577.023.29全身化疗48.9633.8920.93(3)毒副作用：两组应用卡铂途径不同，其毒副作用也不同，见表3。局部化疗组以局部消化道反应为主，全身化疗组以骨髓抑制等全身毒性为主。表363例胃癌化疗毒副作用比较症状局部化疗组32例全身化疗组31例OO恶心呕吐*0122000238000腹泻257000301000骨髓抑制

5、*3020005111410脱发*?293000871420发热302000283000BUN升高320000301000GPT升高302000283000穿孔出血320000310000注：* P0.01 讨论卡铂是一种抗癌谱广、作用强、能与多种抗癌药协同的第二代铂络合物，属细胞周期非特异性药物，尚未见用于胃癌局部化疗的报告。王氏用大量卡铂于犬腹腔内注射，240分钟内腹腔浓度最高，比静脉血药浓度高139倍3。本研究表明，在局部化疗给药速度是全身化疗3.8倍情况下，卡铂血药浓度后者却是前者的4.86.4倍。以血药浓度曲线可以推出，局部化疗卡铂除少部分从针眼溢入胃腔外，大部分缓慢进入血循环代谢，

6、造成瘤体和血液较大浓度差，并保持一定时间，正符合细胞周期非特异性抗癌药的峰浓度杀瘤作用原理。所以取得了明显高于全身化疗组的显著疗效，也高于含铂联合化疗治疗进展期胃癌的疗效4。卡铂与顺铂抗肿瘤作用机理相似，以水合阳离子的形式与细胞内生物大分子结合，主要靶点为DNA，影响DNA链的合成复制，造成细胞死亡5。与局部注射鱼肝油酸钠相比6，卡铂对瘤细胞以直接杀伤作用为主，局部炎细胞浸润、血管炎性坏死为辅，另外，进入血循环的卡铂和静脉应用的足叶乙甙协同，对杀灭卫星灶和微小转移灶有益。骨髓抑制是卡铂的主要毒性，严重限制了其临床应用的剂量和频率。由于局部化疗的血药浓度很低，恰能克服此缺点，使骨髓抑制发生率由8

7、4%(全身化疗)下降到3%(局部化疗)。因此可增加局部化疗的用药剂量，进一步提高疗效。局部化疗消化道反应较多发，属内镜下治疗操作时间较长所致。另外内镜检查和治疗具有潜在危险性，其严重并发症有穿孔和大出血，操作熟练、注意手法则可避免，本组病例虽未出现，但应引起重视。胃癌局部化疗应首选细胞周期非特异性药物，并具有直接杀瘤细胞作用，充分发挥峰浓度杀瘤作用，再配合细胞周期特异性药物全身化疗，更符合联合化疗用药原则。本课题为山东省科委资助项目作者单位：271000泰山医学院附属医院肿瘤科参考文献1秦庆亮，辛立，童瑞田等.内镜下注射卡铂治疗进展期胃癌20例报告、泰山医学院学报，1995，16：246-249.2高允生，陈问谭，曲钧庆.反相HPLC法测定血清中卡铂浓度.中国医药工业杂志，1992，23：174-177.3王娟，陈俊青.卡铂腹腔化疗药代动力学实验研究.中华肿瘤杂志，1994，16：196-1984VincenzoD，GiorgioC，FrancescoA，etalThecombinationofcisplatindoxorubicinandmitomycin（PAM）comparedwithFAMregimenintreatingadvancedgastriccarcinomaCancer1996，77：245-2485AlbertDSClinicalpharmacologyo