中药防治高血压的研究思路及方法

1、中医药防治高血压药效研究思路中医药防治高血压药效研究思路与方法与方法浙江中医药大学药学院浙江中医药大学药学院药理学副教授药理学副教授 姚立姚立 博士博士一、概述一、概述 高血压是最常见的慢性病，其发病率在成人高血压是最常见的慢性病，其发病率在成人中可高达中可高达20%。高血压的直接并发症有脑血。高血压的直接并发症有脑血管意外、心力衰竭、肾功能衰竭。另有大量管意外、心力衰竭、肾功能衰竭。另有大量证据表明，高血压患者容易并发冠心病。总证据表明，高血压患者容易并发冠心病。总体上讲，高血压患者平均寿命较正常人群短体上讲，高血压患者平均寿命较正常人群短15-20年。恶性高血压如不经治疗可在年。恶性高血压

2、如不经治疗可在1年内年内死亡。死亡。目前高血压的治疗问题尚未彻底解决。问题主要有三目前高血压的治疗问题尚未彻底解决。问题主要有三个方面：个方面： 一、药物疗效，包括降压、稳定血压和保护靶器官； 二、患者的依从性，包括使用方便，不良反应少，不 影响患者的生活质量； 三、经济问题，要求降压治疗能为患者和社会接受。 因此，新的降压药的发展目标是逆转患者的靶器 官损伤、改善患者的生活质量，减轻患者和社会 的负担。 在治疗高血压病的研究领域里,中医药具有独特的理论体系,强调辨证论治,治病求本,其在改善临床症状、减少并发症、副作用相对较轻且药价便宜等方面均体现出了一定的优势和特色。二、现代医学研究二、现代

3、医学研究（一）高血压病因（一）高血压病因 1.环境因素环境因素 膳食营养因素膳食营养因素 过度咸食者容易患高血压，而喜食新鲜水果蔬菜者高血压发生率低。大量研究资料证实，过多摄入钠盐、大量饮酒、膳食中含有过多的饱和脂肪酸及摄入不饱和脂肪酸比例过低均可使血压升高。 精神应激精神应激 长期精神紧张者患高血压的发病率较高，例如驾驶员、会计、电报员、证券经纪人等。长期在噪声环境中听力敏感性减退者，患高血压也较多。高血压患者精神放松休息后，症状和血压均可获得一定改善。 2.遗传因素遗传因素高血压具有明显的家族聚集性，在某些人群（如黑人）有高发病率。流行病学调查发现孪生子女的高血压患病率明显增加；不少家族群

4、发高血压，虽然处于同一环境，亲生子女与高血压的关系比领养子女密切，且此种现象见于2岁以下的儿童，说明这些人的高血压发病率与环境的关系不大。据调查，父母无高血压，子女高血压的发病概率只有3.1；父母一方有高血压，其患病率为28.3；父母均有高血压，子女的发病概率高达46。临床上约60的高血压患者可询问到家族史。高血压的遗传存在主要基因显性遗传和多基因相关联遗传两种方式。在遗传表型上，不仅高血压发生率体现遗传性，而且在血压高度、并发症发生以及其他相关因素，如肥胖等方面也有遗传性。3.其他因素其他因素体重：超重或肥胖是血压升高的高危因素之一。 肥胖儿童高血压的患病率是正常体重儿童的2-3倍，成人肥胖

5、者也有较高的高血压患病率，超过理想体重20者，患高血压的危险性是体重低20者的8倍以上。高血压者约1/3有不同程度肥胖。体重常是衡量肥胖程度的指标，一般采用体重指数，即体重（Kg）与身高的平方（m2）之比，我国中年男子平均体重指数为19.6-24.3，低于西方国家。 年龄、性别年龄、性别：从人群调查的资料提示，高血压的患病率男性比女性高，两性均随年龄而增长，且收缩压的增加比舒张压显著。血压增高的情况，男性在40岁前，女性在35岁前大致相似。女性在35-49岁间血压上升幅度比男性快。职业职业：脑力劳动者血压较体力劳动者高。（二）发病机制（二）发病机制 目前比较公认的理论是，产生原发性高血压病的外

6、在条件是高食盐的摄取，内在因素是肾脏功能的损伤。 1.交感神经功能亢进交感神经功能亢进血管运动中枢是调节心血管系统交感神经活动最基本的结构，但也需延髓、桥脑、下丘脑甚至更高级中枢内一些核团的参与。血压水平的高低取决于多种心血管反射的整合结果。各种病理因素使大脑皮层下神经中枢功能发生变化，各种神经递质释放异常，导致交感神经末梢释放增强，血浆中儿茶酚胺浓度升高，外周小动脉收缩痉挛，导致高血压。 交感神经兴奋通过以下多个方面升高血压： 心率加快，心肌收缩力增强，心输出量增加，内脏血管收缩；肾交感神经兴奋可增加肾素分泌，降低肾小球滤过率，肾小管再吸收钠增加，导致水钠潴留；颈动脉窦压力感受器敏感性降低，

7、使压力调节“再置”阈较高水平。此外，交感神经可作为一种促生长因子，通过促进心肌与血管平滑肌细胞的生长而致肥厚与增生，或通过对血管壁平滑肌细胞膜诱发电活动，加强血管收缩，维持慢性高血压和高血凝状态。主要参与的神经递质有：去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、血管加压素、5-羟色胺等。 2.肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统 血管紧张素原肾素血管紧张素血管紧张素转换酶血管紧张素AT1R：醛固酮释放、血容量增多、血压升高AT2R：舒张血管、血压降低（二）药物治疗（二）药物治疗1抗交感神经药（交感神经阻滞药）通过不同方式抑制交感神经系统的活动，包括： （1）中枢性交感神经抑制药）中枢性交感

8、神经抑制药：可乐定、甲基多巴等。 （2）神经节阻断药）神经节阻断药：樟横咪芬、美加明等。 （3）外周性交感神经抑制药）外周性交感神经抑制药：利血平、胍乙啶等。 （4）肾上腺素受体阻断药）肾上腺素受体阻断药：哌唑嗪、普萘洛 尔、拉贝洛尔等。 2血管扩张药血管扩张药 (1)直接扩张血管药：肼屈嗪、硝普钠等。 (2)钙通道阻断药：硝苯地平、尼群地平等。 (3)钾通道开放药：二氮嗪、米诺地尔等。3利尿降压药 氢氯噻嗪等。4影响血管紧张素形成和作用的药物。 (1)血管紧张素转化酶抑制剂：卡托普利等。 (2)血管紧张素受体阻断药：洛沙坦等。5其他抗高血压药 (1)5-HT2受体拮抗药：酮舍林等。 (2)前

9、列环素合成促进药：西氯他宁等。 三、中医药研究三、中医药研究（一）病因病机 祖国医学文献记载中没有“高血压”的病名,根据其头痛、眩晕伴恶心、呕吐、耳鸣等临床表现,辨证属于“眩晕”、“头痛”等疾病的范畴。本病相当于中医病名国家标准的“风眩”,其发病多与情志失调、饮食不节、内伤虚损等因素有关。高血压病为一复杂疾病,到目前为止,病因病机尚未得到明确的统一。素问至真要大论有“诸风掉眩,皆属于肝”的论述,认为与肝密切相关。灵枢海论认为“脑为髓海”,“髓海不足,则脑转耳鸣”,而导致髓海不足的根本原因是肾精亏虚。隋代巢元方诸病源候论风头眩候主张因风致眩,指出“风头眩者,由血气虚,风邪入脑,而引目系故也”。唐

10、代孙思邈千金方风眩首次为“风眩”病名定义,“夫风眩之病,起于心气不定,胸上蓄实,故有高风面热之所为也。痰热相感而动风,风心相乱而闷瞀,故谓之风眩。”并提出风、热、痰致眩的论点。宋代严用和重订严氏济生方眩晕门指出:“所谓眩晕者,眼花屋转,起则眩倒是也。由此观之,六淫外感、七情内伤,皆能导致。”第一次提出六淫、七情所伤致眩说。丹溪心法载:“此症属痰者多,盖无痰不作眩。”虞抟认为:“血瘀致眩。”赵氏提出营卫失调是高血压病中医病机总纲。刘氏认为高血压病主要为火热内盛,风火扰乱血气而上逆于清阳之府所致。阎氏等则认为高血压病总为脏腑受损,阴阳气血平衡失调,病及肝肾脾,以肝为病变重点,证多虚实夹杂。早期多见

11、气机升降失常,中后期以肝肾阴阳失调为基础,顽固性高血压病,多兼水湿痰瘀,水瘀互结。综上所述,可以认为高血压病是因脏腑阴阳失调,气血不和,气机升降失常,风火内生,痰瘀交阻所致。其病位在肝、肾，与心、脾有关；其病性为本虚标实，虚在肝、肾，实在风、火、痰、气、瘀。 1分型论治 王氏分3型治疗:肝郁型(收缩压高)治以疏肝肃肺降压,予柴胡疏肝散合半夏厚朴汤加减;肾虚型(舒张压高)治以补肾健脾降压,方用杜仲丸合六君子汤加减;五脏俱虚型(脉压差小)治以补虚安神调压,用左归丸合归脾汤加减。熊氏等采用中医辨证治疗老年高血压病120例,分肝阳上亢、阴虚阳亢、阴阳两虚、痰浊中阻、气虚血瘀5型,分别采用天麻钩藤饮、杞

12、菊地黄汤合镇肝熄风汤、二仙汤、半夏白术天麻汤及赤风汤加减治疗,结果:显效48例,有效60例,无效12例,总有效率为90% 吴氏等报道,邓铁涛认为高血压病辨证可分为4型,并自拟5条验方:肝阳上亢型用石决牡蛎汤治之;肝肾阴虚型用莲椹汤治之;阴阳两虚型用肝肾双补汤治之;若以肾阳虚为主用附桂十味汤治之;气虚痰湿型用赭决九味汤治之 曾氏分5型治疗:肝阳上亢型治以舒肝解郁,清热导滞,予龙胆泻肝汤加味;阴虚肝热型,治以滋肾平肝,潜阳育阴,拟镇肝熄风汤加减;心肾不交型,治以养心安神,滋阴补肾,用天王补心丹加味;冲任失调型,治以调理肝脾,补肾宁心,以逍遥散加减;经络瘀滞型,治以益气活血,疏通经络,方用补阳还五汤

13、加减。邓氏分邓氏分8型治疗型治疗:肝阳上亢型,治以平肝潜阳,方用天麻钩藤饮加减;肝肾阴虚型,治以滋补肝肾,方用祀菊地黄丸加减;阴虚阳亢型,治以滋阴潜阳,柔肝熄风,予自拟杞寄龙牡汤(药物由枸杞子、桑寄生、龙骨、牡蛎、牛膝、熟地、杜仲、钩藤、泽泻、蒺藜等组成);心肾两虚型,治以滋阴补肾降火,方用黄连阿胶汤加减;气血两虚型,治以气血两补,方用八珍汤加减;肝胃火盛型,治以清胃泻肝火,方用玉女煎或白虎汤加减;血瘀脉阻型,治以活血化瘀,方用通窍活血汤加减;痰湿中阻型,治以清热化痰,方用黄连温胆汤加减。结果:在治疗的127例中,治愈38例,显效52例,有效30例,无效5例,死亡2例,总有效率为94. 4%。

14、 2 中成药治疗 董氏等采用槐角丸(槐角500g、黄芩、地榆、枳壳、防风、当归各250g)治疗高血压病63例。结果:总有效率为90. 47%。赵氏等用降压调脂胶囊(药物由丹参、川芎、山楂、首乌、云苓、泽泻等组成)治疗高血压病150例,并用山绿茶降压片治疗的50例作对照。结果:治疗组150例中,显效76例,有效41例,无效33例,总有效率为78%;对照组总有效率为62%;治疗组疗效优于对照组(P0. 05)。刘氏等予牛黄降压胶囊治疗轻、中型高血压病50例,并与用圣通平治疗的50例作比较。结果:治疗组疗效优于对照组(P0. 05);且治疗组治疗前后血液流变学、血脂变化情况比较均有显著性差异(P0.

15、 05)。金氏等用通脉颗粒(药物由天麻、川芎、丹参、葛根、白芍、牛膝等组成)治疗高血压病68例,以复方罗布麻片治疗的30例作对照。结果:治疗组降压总有效率为95. 6%,与对照组(73. 3% )比较差异非常显著(P0. 01);症状改善方面,治疗组与对照组比较有明显差异(P0. 01)。治疗组治疗前后红细胞变形指数比较差异显著(P0. 05),且红细胞聚集指数比较有显著性差异(P0. 01),治疗组与对照组治疗后红细胞聚集指数与聚集面积比较差异显著(P0. 05)。 3中西医结合治疗 杜氏用自拟降压方为基础方(牛膝20g、钩藤20g、泽泻15g、白芍10g)并随证加减,同时结合西药治疗本病患

16、者45例,对照组30例,联合口服硝苯地平控释片、卡托普利、双氢克尿噻片。结果:治疗组显效33例,有效10例,无效2例,总有效率为95. 6%;对照组显效8例,有效10例,总有效率为60%。丁氏用尼群地平片与柔肝活血中药(白芍、当归、郁金、川芎、赤芍各10g、枸杞子、丹参各15g、葛根30g、川牛膝20g、炙甘草6g)治疗原发性高血压病53例,对照组单用尼群地平片治疗47例。结果:治疗组显效19例,有效32例,无效2例,总有效率为96. 23%,对照组总有效率为76. 60%,治疗组总有效率明显高于对照组(P0. 05)。李氏等用倍他乐克合育阴潜阳中药(药物由天麻、钩藤、桑叶、生石决明、生龙骨、

17、生牡蛎、生地、白芍等组成)治疗高血压病100例,并与单用倍他乐克治疗的100例作对照。结果:治疗组显效74例,有效25例,无效1例,显效率为74%,而对照组显效率仅为35%,两组显效率比较差异显著(P0. 05)。治疗组治疗前后HR、DBP、SBP比较有显著性差异(P0. 01)。卫氏等用针刺入迎穴治疗高血压病38例,并与传统针刺组(取穴:百会、曲池、太冲、太溪等穴)36例及西药组(卡托普利片)39例作比较。结果: 3组有效率分别为86. 84%、66. 67%和64. 10%,且治疗组对高血压病患者的MDA和SOD含量的改善均明显优于两对照组。任氏等施灸治疗高血压病肝肾阴虚型(灸关元、涌泉、

18、足三里等穴)17例及痰湿瘀阻型(灸百会、神阙、足三里等穴)47例,结果:两组总体收缩压和舒张压在治疗前后均有显著性差异(P0. 05)。 四、研究思路四、研究思路1从证候研究入手探讨中医药评价手段 随着讲究科学依据的循证医学的蓬勃发展，现代中医学者越来越关注高血压病中医证的本质研究。积极引进微观辨证学最新成果，可为高血压病中医临床治疗学提供依据。目前对各证型微观研究主要集中于肾素-血管紧张素-醛固酮系统、激素、血液流变学改变等方面。但高血压病的复杂性和中医药辨证论治防治疾病的灵活性，给证候的研究工作带来一定的难度。有学者由此提出今后对高血压病分型研究应结合血压水平、靶器官损伤程度及病因学等进行

19、，运用现代科学手段不仅从整体、器官、细胞，更要从分子、基因水平对各证型微观研究进行前瞻性、深层次的探讨。 以高血压病肝阳上亢证为例，与肾素-血管紧张素-醛固酮系统、血浆心钠素与内皮素等心血管内分泌因子、血浆儿茶酚胺、血液流变学、心功能等指标的关系及其动物模型和基因表达等方面进行研究，部分结果一致，但仍存在相矛盾的结论。鉴于内因为疾病的根本原因，今后的工作可在规范化的高血压病中医辨证分型的基础上，在分子生物领域展开。 高血压病血瘀证患者存在c-fos、c-jun基因的异常表达，其指标异常与基因表达水平的高低与血瘀证各型之间存在密切关系。马民发现HSP70基因与c-fos基因表达可能与高血压病瘀血

20、证相关。高血压肝阳上亢证具有TH基因显著扩增、THmRNA及蛋白质表达增强的特点，提示TH基因的过度表达可能是高血压肝阳上亢证的分子机理。 原发性高血压可能由于主导发病基因的不同而存在不同的亚型，在临床上表现为不同证型。LPL基因可能是痰浊雍盛型原发性高血压患者的重要遗传因素。 2从发病研究入手探讨中医药降压机制目前中医药治疗高血压病实验研究多借鉴西药研究较为成熟的相关内容，进展较快，一方面证明中药的降压效应，另一方面阐述其降压机理。 相关研究主要表现在对交感神经的抑制作用、钙通道阻断作用、利尿降压作用、对肾素-血管紧张素系统影响作用、对心脏血流动力学的影响作用、对血液流变学的影响作用、血管内

21、皮功能改善作用、对胰岛素抵抗的改善作用及多种降压途径的协同作用等方面。抗高血压中药具有多途径、多环节、多靶点作用，在治疗各型高血压中发挥了独到疗效，为进一步深人研究提供了思路。 但综合文献来看，多集中在扩张血管;调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统;调节血管活性物质，升高舒血管活性物质水平，降低缩血管活性物质水平等方面，但很少从分子遗传机制层面做更为本质的探讨。这也是今后中医药治疗高血压病实验研究的趋势。 3从靶器官损害入手探讨中医药保护机制 中医药降压多不及西药，但由于其作用是多靶点的，在降低血压的同时，还兼顾高血压的其他病理环节，而且在靶器官保护方面也有独特的优势。相关实验研究亦可由此展开。

22、心脏是高血压主要的靶器官之一。高血压长期慢性压力超负荷必将引起心脏结构和功能的改变(即心脏重塑)，心脏结构的改变主要为左室肥厚（LVH)。LVH心肌细胞凋亡和相关基因表达异常的发生发展与血流动力学、神经、体液及内分泌等因素密切相关。已有学者提出，在以往研究的基础上，结合当前细胞凋亡研究的新技术，从在体研究、细胞培养和基因表达等多角度探讨高血压心脏重塑过程中LVH结构改变的细胞学特征和分子生物学机制，从而丰富高血压病中医证候的微观研究，阐明逆转LVH的作用分子机制，这对于进一步深化中医理论研究和中药现代化研究具有重要意义。 肾脏也是高血压重要的靶器官之一，但中医药对高血压肾保护作用机制研究甚少，

23、在分子遗传机制层面的研究更是寥寥。如高血压诱导肾脏局部转化生长因子高表达，而转化生长因子(TGF-1)最重要的生理功能就是促进细胞的增殖，促进细胞间质的合成。徐向东等发现益肾方能明显降低SHR血压，增加大鼠肾组织的血流量，降低SHR肾组织中Ang II水平，下调转化生长因子基因表达。病理观察显示益肾方能减轻肾小球毛细血管基底膜增厚及系膜细胞增生，延缓肾小球硬化。认为补肾活血是治疗高血压肾损害的重要治法。益肾方有确切的降压及肾保护作用。 五、研究方法五、研究方法（一）动物模型（一）动物模型高血压病中医证候动物模型的研究现状高血压病中医证候动物模型的研究现状 目前已建立的高血压病中医证候动物模型有

24、阴虚型、阳虚型、阴阳两虚型、实火型、肝阳上亢型、血瘀型。 高血压阴虚模型 造模时以银夹令大鼠左肾动脉狭窄，右肾完整，术后4-5周血压达到并稳定在高水平，此即二肾一夹Goldblatt型高血压模型(2K1C型)。用滋阴药物对此型血压无明显影响，而用助阳药物则能进一步升高血压，从而认为此类型属“阴虚”模型。又通过对本模型尿中醛固酮含量、脑组织脑啡肤含量和心肌脯氨酸浓度的检测，发现本型大鼠尿醛固酮排出增多，脑啡肤含量增加，心肌脯氨酸浓度升高;使用助阳药可进一步增高该类物质的含量，而滋阴药则可使其含量降低或无明显影响，是为本型高血压属阴虚证型的客观化认证。高血压阳虚模型 实验用大鼠，手术切除一侧肾上腺

25、及肾脏，另一侧肾上腺挖去髓质和大部分皮质，术后饮用10g/L的食盐溶液，术后4-6周血压达到并稳定在较高水平，此即肾上腺皮质再生型高血压(简称肾皮型或Skelton型)。用滋阴药对此型血压无明显影响，而用助阳药则有明显的降压作用，从而认为此类型属“阳虚”模型。又通过对本模型尿中醛固酮排出量检测发现，本型尿醛固酮含量增高，助阳药可明显减少其排出量，是为本型高血压属阳虚证的客观化认证 。高血压阴阳两虚模型 1961年日本的Okamoto通过挑选血压高的大鼠进行选择交配培育出自发性高血压大鼠(SHR)，被认为是最接近人类高血压病发病情况的动物模型。对SHR大鼠灌服中药桂附八味丸全方，能起到最好的纠正血压作用。由于桂附八味丸属阴、阳双补的中药，因此认为此类模型属高血压阴阳两虚模型。 高血压实火型高血压实火型 日本学者用Wistar系雄性大鼠为黄连解毒汤专门制作高血压动物模型。通过预实验找出发生反应的热刺激(50，20min)和喂服美替拉酮盐水的方法，经过15-20d实验鼠均发生