专题讲座资料（2021-2022年）仿制药项目开发一般流程

1、项目开发序号阶段工作内容目标01研究前准备对照品，仪器，设备、试剂及耗材等确认/采购/准备；全部到位/确认。注：对照品要有发票，发票复印件及中检所出库单交与法规部。 参比制剂采购：从调研确定的备选厂家/原创厂家购买； 原料药的采购：从调研确定的备选厂家购买； 辅料采购。全部到位。注：参比制剂要有购买发票；原辅料供应商的资质证明性文件（营业执照、生产许可证、GMP证书、注册批件或进口注册证、质量标准、厂家COA、供货协议，发票）要齐全；供货协议、发票复印件及上述其他文件交与法规部。02处方前研究原料药质量对比分析，选择质量较优的原料药厂家作为供应商。 出具原料药供应商筛选报告； 确定原料药供应商

2、； 了解原料药的理化性质。参比制剂全面考察（外观，片重，溶出曲线，包材等）及溶出度分析方法开发及确定。注：首选进口原创上市品。如无则购买国内上市品，进行对比研究，选择质量较优的上市品作为参比制剂。 出具参比制剂筛选报告/参比制剂考察报告（包括溶出曲线具体测定方法）； 确定参比制剂厂家； 初步确定制剂产品所用包材。原辅料重点项目检查（基地工厂提供的原辅料只要索取检验报告单即可，外购的原辅料需要进行检查）。确认所用的原辅料符合制剂要求。03处方工艺开发 原辅料相容性试验； 处方工艺设计； 处方工艺优化； 小试处方放大； 小试样品稳定性考察。确定处方工艺。确定制剂所用包材。注：此部分工作在研究院开展

3、。原辅料相容性试验在处方确定后进行。 中试车间放大适应性研究考察小试处方工艺是否能放大重现，同时为工艺优化提供基本数据。 中试车间工艺优化优化确定工艺参数及参数范围。 中试车间工艺确认； 影响因素试验； 微生物方法学验证。重现最终确定的处方工艺。 影响因素试验方案； 影响因素试验报告； 微生物限度方法学验证报告。注：中试车间确认工作完成后，用确认批产品开展影响因素试验及微生物方法学研究。 起草处方工艺研究总结报告。 处方工艺研究总结报告。 制剂半成品及成品分析方法研究及建立； 中控质量标准（IPC）。 成品及半成品质量标准草案及检验SOP； 中控质量标准（IPC）及检验SOP。 中试车间清洁验

4、证化学残留检测方法的研究及确立； GMP车间清洁验证化学残留检测方法的研究及确立。生产基地负责出具中试车间及GMP车间化学残留检测方法草案，法规人员跟进。04质量研究方法验证一该项目方法学验证项目及内容见表1。注：该项工作是在处方确立后才能进行，若辅料种类发生变更或辅料用量变化超出指导原则规定的范围（详见已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)，需要重新验证。 质量研究（一）方案的起草和审批。要求：在06项工作启动时必须完成该部分工作。05GMP车间适应性研究按照中试处方工艺，在GMP车间放大生产。注：批次1，批量视GMP车间生产能力及与基地车间沟通结果而定。 确定的处方工艺能够工业化生产；

5、 生产出的样品能够符合规定。06三批中试批工艺验证 工艺验证方案及工艺规程起草和审批；根据基地生产车间状况，起草批记录，根据具体情况亦可套用车间的记录。确定明确的操作方案。 工艺验证批方案； 工艺验证批生产记录； 工艺验证批IPC记录； 工艺验证批包装记录； 工艺验证批包装清洁记录。 连续生产三批样品，批量为： /批； 工艺验证； 起草注册申报的8号资料。 得到经过审批的批记录；成品及半成品检验记录及COA； 工艺验证数据汇总； 工艺验证总结报告； 基地连续中试三批结束后的总结报告； 最终确定的工艺规程。07质量研究方法验证二及质量对比研究 采用06阶段中某一批样品进行质量研究（二），具体研究

6、内容见表2； 与参比制剂的质量对比研究； 起草申报资料的10、11号资料。注：本项工作应该在GMP车间试生产工艺未有超出参数范围的调整，处方未变更的前提下开展研究。 质量研究（二）方案的起草和审批； 质量研究的总结报告； 确定申报质量标准草案；08稳定性研究 稳定性研究方案起草及审批； 工艺验证三批成品外包完毕，应尽快入库或寄库，全检完成后开始进行稳定性研究。注：本项工作应该在GMP车间试生产后工艺未有超出参数范围的调整，处方未变更的前提下开展研究。保证稳定性研究尽快开展，缩短申报周期。09注册申报 按照注册管理办法，撰写要求的申报资料，并提交受理； 配合省局进行现场核查。项目注册受理及通过省

7、局现场核查。表1 项目开发计划中阶段4“方法学验证”阶段工作内容分析方法验证项目含量专属性-空白辅料干扰试验准确度线性及范围系统适用性对照品溶液稳定性有关物质（限度试验）专属性-空白辅料干扰试验检测限有关物质（定量试验）专属性-空白辅料干扰试验准确度线性及范围系统适用性检测限（可不做）定量限对照品溶液稳定性溶出度专属性（空白辅料干扰试验）线性及范围准确度（回收率）对照品溶液稳定性表2 项目开发计划中阶段7“质量研究”工作内容分析方法验证项目含量专属性-破坏性实验重复性（6份100%浓度）中间精密度耐用性供试品溶液稳定性滤膜影响有关物质（限度试验）专属性-破坏性实验供试品溶液稳定性有关物质（定量试验）专属性-破坏性实验准确度（加样回收率）中间精密度耐用性供试品溶液稳定性滤膜影响溶出度专属性（破坏性试验）溶出介质选择转速选择耐用性溶出装置选择取样点取样时间选择供试品溶液稳定性滤膜影响溶出度检测方法采用高效液相色谱法时需考虑进行耐用性