工艺验证指南

1、1 目的用于证明生产一个产品所需的人员、材料、机器、方法、环境条件以及其它有关公用设施的组合可以生产出符合质量要求的成品，为产品质量提供可靠的保证。2 范围2.1 新工艺：所有新工艺必须经过验证方可交付常规生产。2.2 现行工艺：除有特殊原因表明需要进行正式验证外，一般可通过对历史资料的回顾总结来实现。3 职责R&D：确定新产品的验证工艺（包括清洁验证工艺）条件、标准、限度及检验方法，起草新工艺的验证方案，指导验证。生产技术管理部：负责验证方案的制定、实施，同时培训、考核人员，起草相关规程，收集验证资料，会签验证报告，同时负责供应符合标准的物料。质量保证部：制订验证计划、参与起草验证方

2、案，制定取样计划，参与验证的实施和部门之间的协调，进行环境监测和取样，对供应商的确认、整理验证报告、验证结果评价以及验证文件的存档保管。质量控制室：负责提供检验、环境检测报告等。4 定义无5 安全注意事项无6 规程6.1 验证程序：6.1.2 验证要求：6.1.2.1 生产工艺验证应在完成厂房和设施、设备的验证和质量控制以及计量部门的验证后，对生产线所在的生产环境及装备的局部或整体功能、质量控制方法及工艺条件进行验证。6.1.2.2 验证的工艺条件要模拟生产实际并考虑到可能遇到的条件，可以采用最差状况的条件或挑战性试验。6.1.2.3 工艺验证至少应连续进行三次以证明其可靠性和重现性。最差条件

3、：指该工艺条件或状态其导致工艺及产品失败的可能性比正常的工艺条件更高的条件。挑战性试验：指对某一工艺、设备或设施设定的苛刻条件的试验。6.1.3 验证方案内容：凡能对产品质量产生差异和影响的关键生产工艺都应进行验证。内容包括验证目的、范围、方法、最差状况和可接受标准，同时，应制订常规生产所需的全部标准操作程序（SOP），至少应有这些程序的草案。6.1.3.1 片剂工艺条件验证示例验证工艺验证项目评估项目粉碎速度，型号，筛目，条件堆密度，时间，休止角预混合转速，混合时间水分，含量制粒搅拌条件及时间，干燥温度及时间，粘合剂浓度及用量水分，筛目分析，堆密度总混时间及不同取样点含量均匀度，水分，粒度分

4、布，堆密度，色泽均匀度压片转速，压力，压片时间，每15min取样一次共5h外观，片重差异，厚度，硬度，溶出度，含量，脆碎度包衣锅速，温度，喷射速率，喷雾粒度、直径，包衣液浓度及用量，手工加料量加料间隔片面，片重差异，溶出度铝塑包装转速，时间，温度，湿度，热合温度外观，装量差异，含量，溶出度（或崩解时限）6.1.3.2 颗粒剂工艺条件验证示例验证工艺验证项目评估项目粉碎速度，型号，筛目，条件堆密度，时间，休止角预混合转速，混合时间水分，含量制粒搅拌条件及时间，干燥温度及时间，粘合剂浓度及用量水分，筛目分析，堆密度总混时间及不同取样点含量均匀度，水分，粒度分布，堆密度，色泽均匀度颗粒包装速度，压力

5、，热合温度，温度，湿度，每15min取样一次共5h外观，装量，装量差异，含量，溶化性 6.1.3.3 胶囊剂工艺条件验证示例验证工艺验证项目评估项目粉碎速度，型号，筛目，条件堆密度，时间，休止角预混合转速，混合时间水分，含量制粒搅拌条件及时间，干燥温度及时间，粘合剂浓度及用量水分，筛目分析，堆密度总混时间及不同取样点含量均匀度，水分，粒度分布，堆密度，色泽均匀度胶囊填充速度，每15min取样一次共5h外观，装量，装量差异，溶出度，含量铝塑包装转速，时间，温度，湿度，热合温度外观，装量差异，含量，溶出度（或崩解时限）6.1.3.4 冻干粉针剂工艺条件验证示例验证工艺验证项目评估项目洗瓶洗瓶水的澄

6、明度压缩空气（微粒、润滑油）隧道烘箱西林瓶微粒检查符合注射用水要求微粒数、微生物符合100级洁净级别要求，压力，无油性，按设备验证要求澄明度、微粒、无菌检查（染菌率<0.1）配液及过滤药液过滤器灭菌过滤前药液（不能灭菌产品）管道清洗液澄明度，PH值，含量浸出性（无异物浸出）起泡点试验（孔径、完整性），微生物挑战实验带菌量（根据产品自定），细菌内毒素0.251EU/mi澄明度灌装灌装半成品无菌灌装（培养基灌装实验）不同灌装速度下的装量，澄明度、半压塞质量污染率0.1冻干冻干后制品产品外观、理化指标及稳定性达到标准轧盖轧盖后西林瓶轧盖质量（外观）、铝盖松紧度、西林瓶密封性灭菌湿热灭菌柜湿热灭

7、菌挑战性试验干热灭菌干热灭菌挑战性试验热分布试验最冷点与平均温度差±2.5，无菌保证值大于6生物指示剂试验热分布试验最冷点与平均温度差±15,无菌保证值大于6灭菌灭热原要求细菌内毒素下降3个对数单位6.1.3.4 原料工艺条件验证示例验证工艺验证项目评估项目提取投料量，溶剂浓度，加入量，时间，温度，搅拌速度药液数量与性状，提取物浓度过滤常压、加压、减压过滤时间、压力或真空度药液数量、澄清度、性状离心转速、进料量、离心时间浓缩真空浓缩真空度、蒸汽压力、温度、进料速度、时间浓度、数量、PH值、性状重结晶转溶溶剂浓度、用量，静置时间、温度药液含量干燥烘箱温度、时间、装量、循环热风

8、的尘埃粒子性状、水分、定量履带式温度、时间、传运速度、进料速度喷雾干燥进出口温度、喷液速度，雾化温度、压力冷冻干燥温度、真空度、时间灭菌蒸汽灭菌灭菌温度、时间、蒸汽压力、装量、干燥温度、时间性状、水分、微生物数、定性、定量干热灭菌灭菌温度、时间、装量、循环热风的洁净度微波灭菌装量、时间、微波输出功率6.1.4 实施：由验证小组按验证方案实施，包括以下内容：所有的检测仪器应当校验；所有的验证试验中获得的原始数据都应当记录；验证方案中原则性的修订，应由验证领导批准；6.1.5 验证报告：包括验证方案，试验中获得的数据和观察到的结果、有关检查检验报告以及有关工艺有效性的结论，结果分析、评价和验证保证期，验证结论审核批准6.2 再验证：下列情况，一般需要进行再验证。药品监督管理部门要求