多产品共线风险评估（课堂PPT）

1、1多产品共线风险评估多产品共线风险评估1372目录1234为什么进行多产品共线风险评估？为什么进行多产品共线风险评估？多产品共线风险评估执行概述多产品共线风险评估执行概述需要进行哪些准备工作？需要进行哪些准备工作？多产品共线风险评估执行流程多产品共线风险评估执行流程1383第一部分为什么执行多产品共为什么执行多产品共线风险评估？线风险评估？1394中国GMP对多产品共线的要求 第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施

2、和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；1405中国GMP对特殊药品的要求 （二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；1416中国GMP对特殊药品的要求 （三）生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；1427中国GMP对特殊药品的要求 （四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学

3、药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备； （五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理;1438欧盟对多产品共线的要求 EMA 在共用设施生产不同药品使用在共用设施生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南风险辨识建立健康暴露限度指南 2014年年11月月20日公布日公布 2015年年6月月1日生效日生效 EU GMP 第一部分第一部分 药品基本要求药品基本要求 第三章第三章 厂房与设备厂房与设备 第五章第五章 生产生产 2015年年3月月1

4、日实施日实施1449ISPE 基准指南7:Risk-MaPP 应提供一个基于风险分析的方法，来管理所有级别药品生产过程中交叉污染的风险。尽管初始关注点应该是GxP提到的交叉污染内容，但是工业卫生也应该给予类似的高度关注，尤其是涉及到两个不同的区域时。14510来源于来源于ISPE 基准指南基准指南714611ISPE 基准指南7:Risk-MaPP收集危害信息产品处理的专用设备获得适当的标准来支持清洁清洁（滞留）混淆机械转运空气转运多产品设施中的应用工序步骤中的清洁标准隔离受污染的设备14712第二部分多产品共线风险评估多产品共线风险评估执行概述执行概述14813什么叫共线生产？共线生产共线生

5、产系指，系指，在药品生产中，在药品生产中，有多个产品使用有多个产品使用共用的厂房、设共用的厂房、设施、设备等情施、设备等情况。况。-CFDA药品GMP问答（一）http:/ Matter Experts(SMEs)在某一特定领域或方面（例如，质量部门，工程学，自动化技术，研发，销售等在某一特定领域或方面（例如，质量部门，工程学，自动化技术，研发，销售等），个人拥有的资格和特殊技能。），个人拥有的资格和特殊技能。团队成员应具备与系统、相关控制及客户（内部的和外部的）期望有关的知识。SME小组小组QRM负责负责/风险评估小组主导人风险评估小组主导人研发专家研发专家产品专家产品专家技术转移人员技术转

6、移人员生产操作人员生产操作人员工程人员工程人员项目人员验证人员QAQC供应商（如适用）15823准备工作-资料准备项目计划（项目计划（VMP、QRMP）其他支持其他支持资料资料产品清单和化学品安全说明书（产品清单和化学品安全说明书（MSDS）工艺说明（工艺说明（PFD）厂房布局图（人物流向图）厂房布局图（人物流向图）工艺设备布局图（工艺设备布局图（P&ID）15924准备工作-选择风险管理工具决策树决策树初始初始流程图流程图过程中过程中FMEA后期后期16025准备工作-文件准备文件准备SOP FMEA SOP简单风险管理工具简单风险管理工具SOP 多产品共线风险评估多产品共线风险评估

7、SOP规程规程质量风险管理程序质量风险管理程序工艺规程工艺规程模板模板 多产品共线风险评估多产品共线风险评估报告模板报告模板16126第四部分多产品共线风险评估多产品共线风险评估执行流程执行流程16227进行多产品共线风险评估初始的考虑产品处理是否有特殊要求，是否需要在专用厂房产品处理是否有特殊要求，是否需要在专用厂房?是只能在单一车间生产只能在单一车间生产否可以进行多产品共线可以进行多产品共线风险评估风险评估16328多产品共线风险评估的因素对可以共线生产的药品，应根据产品的具体特性、工艺对可以共线生产的药品，应根据产品的具体特性、工艺和预定用途等因素做具体分析。可行性评估可考虑以下和预定用

8、途等因素做具体分析。可行性评估可考虑以下因素：因素：拟共线生产品种拟共线生产品种的特性的特性共线生产品种共线生产品种的工艺的工艺共线生产品种的共线生产品种的预定用途预定用途16429拟共线生产品种特性分析产品类别产品类别毒性毒性活性活性致敏性致敏性溶解度溶解度产品特性是否为活性微生是否为活性微生物物性状性状其他其他16530化学药品产品类别药用辅料药用辅料中药制剂生物制品16631毒性毒性反应毒性反应是指药物引起身体较重的功能紊乱或组织是指药物引起身体较重的功能紊乱或组织病理变化。一般是由于病人的个体差异，病理变化。一般是由于病人的个体差异，病理状态或合用其它药物引起敏感性增加病理状态或合用其

9、它药物引起敏感性增加而引起的。那些药理作用较强，治疗剂量而引起的。那些药理作用较强，治疗剂量与中毒剂量较为接近的药物容易引起毒性与中毒剂量较为接近的药物容易引起毒性反应。此外，肝、肾功能不全者，老人、反应。此外，肝、肾功能不全者，老人、儿童易发生毒性反应。少数人对药物的作儿童易发生毒性反应。少数人对药物的作用过于敏感，或者自身的肝、肾功能等不用过于敏感，或者自身的肝、肾功能等不正常，在常规治疗剂量范围就能出现别人正常，在常规治疗剂量范围就能出现别人过量用药时才出现的症状。过量用药时才出现的症状。16732活性药物活性是指该药物治疗药物活性是指该药物治疗某种疾病时的某种疾病时的有效成分有效成分1

10、6833致敏性致敏病人对某种药物的特殊反应。药物或药物在体内的代谢产物作为抗原与机体特异抗体反应或激发致敏淋巴细胞而造成组织损伤或生理功能紊乱。该反应仅发生于少数病人身上，和药物已知作用的性质无关，和剂量无线性关系，反应性质各不相同，不易预知，一般不发生于首次用药。致敏性：过敏反应致敏性：过敏反应16934溶）溶）溶解度溶解度溶解度易溶易溶大于等于大于等于10g难溶（不难溶（不小于小于0.01g可溶可溶大于等于大于等于1g小于小于10g微溶微溶大于等于大于等于0.01g小于小于1g17035是否为活性微生物疫苗疫苗病毒病毒17136性状粉末粉末固体制剂固体制剂液体制剂液体制剂17237拟共线生

11、产品种特性分析结论12可多产品共线可多产品共线 ：拟共线生产品种特性相：拟共线生产品种特性相似或相近似或相近不可多产品共线不可多产品共线 ：拟共线生产品种特性：拟共线生产品种特性具有特殊性具有特殊性17338拟共线生产产品的拟共线生产产品的工艺流程图工艺流程图生产过程中所用生产过程中所用采用生物过程采用生物过程进行生产进行生产拟共线生产产品的工艺分析最终灭菌或非最终灭菌或非1 15 54 42 2最终灭菌最终灭菌3 3工艺分析拟共线生产产品的拟共线生产产品的工艺说明工艺说明物料的特性物料的特性17439拟共线生产产品的工艺说明备料和称量备料和称量配制配制除菌除菌过滤过滤灌装灌装冻干冻干轧盖轧盖

12、支持性程序：支持性程序：直接接触产品容器的准备，灭菌和除热原直接接触产品容器的准备，灭菌和除热原胶塞的准备胶塞的准备已灭菌设备和部件的储存和转运已灭菌设备和部件的储存和转运工艺储罐和直接接触产品设备的清洁和灭菌工艺储罐和直接接触产品设备的清洁和灭菌17540拟共线生产产品的工艺说明-备料和称重交叉污染 应注意配料间内物料之间存在的交叉污染问题。应注意配料间内物料之间存在的交叉污染问题。 对多产品车间而言，交叉污染的风险则来自于不同产品的平行配料导致前一对多产品车间而言，交叉污染的风险则来自于不同产品的平行配料导致前一批不同产品的残余物料传到下一批。批不同产品的残余物料传到下一批。 这种交叉污染

13、应通过合理的设计来预防。一些推荐的减少交叉污染风险的方这种交叉污染应通过合理的设计来预防。一些推荐的减少交叉污染风险的方法包括：法包括： 空调系统的设计应可以处理配料过程中出现的粉尘，以防止其在配料区空调系统的设计应可以处理配料过程中出现的粉尘，以防止其在配料区之间的传播。之间的传播。制定不同批次间的清洁制度，以降低批次间交叉污染的风险。制定不同批次间的清洁制度，以降低批次间交叉污染的风险。17641拟共线生产产品的工艺说明-配制交叉污染 应配制之前，应清洗操作容器及其组件以防止前批的配制残留造成的生物污应配制之前，应清洗操作容器及其组件以防止前批的配制残留造成的生物污染。应检验清洗的有效性。

14、染。应检验清洗的有效性。若后续的配制是无菌生产工艺，则所有工艺设备应按照经验证的灭菌周期进若后续的配制是无菌生产工艺，则所有工艺设备应按照经验证的灭菌周期进行灭菌。行灭菌。应考虑空气洁净度要求以及预防交叉污染的措施。应考虑空气洁净度要求以及预防交叉污染的措施。17742拟共线生产产品的工艺说明-除菌过滤交叉污染 应核实除菌过滤器的相容性，以保证滤液不会溶出过滤器总的化学物质，也不会降解应核实除菌过滤器的相容性，以保证滤液不会溶出过滤器总的化学物质，也不会降解滤膜。滤膜。应确保过滤器或系统组件既不吸附料液中的化学物质，也不释放污染物进入料液从而改应确保过滤器或系统组件既不吸附料液中的化学物质，也

15、不释放污染物进入料液从而改变料液的组成。变料液的组成。应考虑和验证最不利操作条件（例如最大批量、最长过滤时间，最高压差或最大流速）应考虑和验证最不利操作条件（例如最大批量、最长过滤时间，最高压差或最大流速）的影响。的影响。当除菌生产系统和排水管路相连时，应设置隔离装置（包括阀门和空气阻断装置）以将当除菌生产系统和排水管路相连时，应设置隔离装置（包括阀门和空气阻断装置）以将倒灌引起的的系统污染风险降至最低。倒灌引起的的系统污染风险降至最低。17843拟共线生产产品的工艺说明-灌装交叉污染 灌装是关键操作，尤其是对于无菌药品，为了进一步降低被污染的可能性，应尽可能灌装是关键操作，尤其是对于无菌药品

16、，为了进一步降低被污染的可能性，应尽可能的缩小灌装和加塞的间隔时间。的缩小灌装和加塞的间隔时间。在可能的情况下，灌装机应位于在可能的情况下，灌装机应位于RABS（限制进出隔离系统）或者隔离器中，这样可（限制进出隔离系统）或者隔离器中，这样可以将无菌操作环境下操作者与产品、产品接触表面、容器、胶塞的接触降低到最小。以将无菌操作环境下操作者与产品、产品接触表面、容器、胶塞的接触降低到最小。接触胶塞的表面应采用采用不锈钢，接触面的设计和表面抛光应适当，以防止产品、接触胶塞的表面应采用采用不锈钢，接触面的设计和表面抛光应适当，以防止产品、容器和胶塞的生物污染。容器和胶塞的生物污染。机器的设计应易于清洁

17、，没有积累化学或生物污染的裂缝或死角的可能。机器的设计应易于清洁，没有积累化学或生物污染的裂缝或死角的可能。CIP/SIP的应用。的应用。17944拟共线生产产品的工艺说明-冻干交叉污染 进料系统分为手工进料、半自动进料和全自动进料三种方式。自动进料系统进料系统分为手工进料、半自动进料和全自动进料三种方式。自动进料系统为首选的进料方式。为首选的进料方式。可定期对腔体进行彻底清洁。可定期对腔体进行彻底清洁。可定期对腔体进行彻底灭菌。可定期对腔体进行彻底灭菌。每种产品的冻干周期（产品种类，密度，共晶点，进料的时间和温度，冷每种产品的冻干周期（产品种类，密度，共晶点，进料的时间和温度，冷冻，升华，脱

18、附，压塞，出料需要的真空度，腔内加塞压力和气流量）。冻，升华，脱附，压塞，出料需要的真空度，腔内加塞压力和气流量）。批量。批量。18045拟共线生产产品的工艺说明-轧盖污染轧盖机是污染源，它在封盖的时候会产生金属颗粒。轧盖机是污染源，它在封盖的时候会产生金属颗粒。轧盖机应与灌装加塞机分开，并通过压差防止轧盖产生的颗粒进入到灌装区轧盖机应与灌装加塞机分开，并通过压差防止轧盖产生的颗粒进入到灌装区域。域。18146拟共线生产产品的工艺说明-支持性工序直接接触产品容器的准备，灭菌和除热原直接接触产品容器的准备，灭菌和除热原通过清洗和淋洗，去除外来微粒和化学物质。然后通过对容器进通过清洗和淋洗，去除外

19、来微粒和化学物质。然后通过对容器进行干热除热原实现生物负荷的灭活和内毒素降解。行干热除热原实现生物负荷的灭活和内毒素降解。注射用产品无菌容器的最后淋洗水应该是注射用水，并且不含有注射用产品无菌容器的最后淋洗水应该是注射用水，并且不含有任何清洁剂等添加剂。任何清洁剂等添加剂。容器清洗后，除热原之前，需要处于洁净空气的保护下。容器清洗后，除热原之前，需要处于洁净空气的保护下。除热原隧道可以采用单向气流流型或者热辐射型。除热原隧道可以采用单向气流流型或者热辐射型。容器在隧道内经过冷却区在隧道出口需达到足够低的温度，以防容器在隧道内经过冷却区在隧道出口需达到足够低的温度，以防止倒灌时影响产品或者对传输

20、带出口处的单向保护气流造成不利止倒灌时影响产品或者对传输带出口处的单向保护气流造成不利的影响。的影响。18247拟共线生产产品的工艺说明-支持性工序胶塞的准备胶塞的准备由于胶塞在产品储存，处理或使用过程中可能与产品直接接触，由于胶塞在产品储存，处理或使用过程中可能与产品直接接触，因此胶塞应是无菌的，不含内毒素和污染物。因此胶塞应是无菌的，不含内毒素和污染物。因此，生产商应确定从供应商处收到的胶塞常见的污染物的性质因此，生产商应确定从供应商处收到的胶塞常见的污染物的性质和受污染程度。确定可靠处理工艺，将这些污染物（包括内毒和受污染程度。确定可靠处理工艺，将这些污染物（包括内毒素）去除或减少到可接

21、受的程度。素）去除或减少到可接受的程度。18348拟共线生产产品的工艺说明-支持性工序已灭菌设备和部件的储存和转运已灭菌设备和部件的储存和转运对于不能采用在位灭菌的设备，应尽可能采用直接对对于不能采用在位灭菌的设备，应尽可能采用直接对A级区开门级区开门的双扉热力灭菌器对进入无菌区的设备和物料进行灭菌。的双扉热力灭菌器对进入无菌区的设备和物料进行灭菌。当灭菌器不能与无菌操作区直接相邻时，应保证物料从灭菌器到当灭菌器不能与无菌操作区直接相邻时，应保证物料从灭菌器到储存或使用点的传递处于连续的储存或使用点的传递处于连续的A级保护下，可以使用带有主动级保护下，可以使用带有主动或被动气流保护的屏障保护车

22、。或被动气流保护的屏障保护车。当高压灭菌后物料与组件不能采用当高压灭菌后物料与组件不能采用A级保护时，这些物料与组件级保护时，这些物料与组件应采用双重包装后应采用双重包装后 灭菌，包装材料既可以排出空气灭菌，包装材料既可以排出空气/使蒸汽进入使蒸汽进入并排除冷凝水，还可保持包装完整性以维护无菌状态。并排除冷凝水，还可保持包装完整性以维护无菌状态。18449拟共线生产产品的工艺说明-支持性工序工艺储罐和直接接触产品设备的清洁和灭菌工艺储罐和直接接触产品设备的清洁和灭菌在批次生产和阶段性生产间隙，应对生产设备中与产品直接接触在批次生产和阶段性生产间隙，应对生产设备中与产品直接接触的部件以及其它有可

23、能对产品产生污染的部件进行清洗。清洗应的部件以及其它有可能对产品产生污染的部件进行清洗。清洗应将交叉污染的可能性降低至可接受的水平。将交叉污染的可能性降低至可接受的水平。CIP/SIP的应用。的应用。18550最终灭菌和非最终灭菌最终灭菌工艺最终灭菌工艺 通常采用湿热灭菌方法通常采用湿热灭菌方法进行最终灭菌。进行最终灭菌。 无菌一侧应当和机械区无菌一侧应当和机械区隔开，防止生物污染。隔开，防止生物污染。非最终灭菌工艺非最终灭菌工艺 只有当料液不能采用最只有当料液不能采用最终灭菌，并证实可采用终灭菌，并证实可采用过滤除菌时才选用除菌过滤除菌时才选用除菌过滤。过滤。 为了达到最佳的灭菌效为了达到最

24、佳的灭菌效果，应为灭菌柜提供品果，应为灭菌柜提供品质适宜的蒸汽。质适宜的蒸汽。18651采用生物过程进行生产疫苗疫苗干扰素干扰素病毒病毒基因工程基因工程生物过程生产生物过程生产18752生产过程中所用物料的特性有毒有害有毒有害易产尘易产尘有机溶媒有机溶媒高活性高活性18853拟共线生产产品的工艺分析结论12可多产品共线可多产品共线 ：拟共线生产产品的工艺：拟共线生产产品的工艺步骤相似步骤相似不可多产品共线不可多产品共线 ：拟共线生产产品的工：拟共线生产产品的工艺有特殊性艺有特殊性18954拟共线生产品种的预定用途1给药途径给药途径7其他其他6慢性病用药或长期用药慢性病用药或长期用药5用药剂量用

25、药剂量预定途径42临床适应症临床适应症3用药禁忌、配伍禁忌或联合用药用药禁忌、配伍禁忌或联合用药用药对象用药对象19055拟共线生产品种的预定用途分析结论12可多产品共线可多产品共线 ：拟共线生产品种预定用：拟共线生产品种预定用途相似或相近途相似或相近不可多产品共线不可多产品共线 ：拟共线生产品种的预：拟共线生产品种的预定用途具有特殊性定用途具有特殊性19156拟共线生产分析结论拟共线生产拟共线生产分析结论分析结论可共线可共线生产生产不可共线不可共线生产生产19257设施、系统和设备的共用风险评估1厂房适用性分析厂房适用性分析3公用工程系统适用性分析公用工程系统适用性分析2空气净化系统适用性空

26、气净化系统适用性分析分析4设备适用性分析设备适用性分析19358厂房适用性分析因素因素23467人流人流废物流废物流特殊区域特殊区域产品流产品流样品流样品流工艺流工艺流5物流物流1废物流废物流19459因素因素ECDA空气级别设计空气级别设计空气净化系统适用性分析分区分区B温度和相对湿度温度和相对湿度换气次数换气次数房间压差房间压差19560公用工程系统适用性分析电电洁净洁净压缩空气压缩空气纯化水纯化水注射用水注射用水无菌氮气无菌氮气纯蒸汽纯蒸汽消毒液消毒液因素因素19661设备适用性分析设备适用性分析设备适用性分析称量设备称量设备灌装设备灌装设备辅助设备辅助设备冻干设备冻干设备包装设备包装设

27、备19762序号造成的风险风险要素1原辅料称量、转运过程所导致的交叉污染原辅料称量、转运所用器具及容器清洗不彻底2灌装系统系统清洗不彻底，导致上批物料残留过多灌装线未按规定清洗2.1器具、组件未按规定清洗3产品生产过程出现混淆工作场所清场不彻底3.1状态标识不清晰4产品包装过程出现混淆工作场所清场不彻底5空调净化系统出现问题排风失效后物料粉尘对洁净生产造成交叉污染5.1净化区空气流向变化后对洁净生产造成交叉污染5.2高效过滤器破损后对洁净生产造成交叉污染设施、系统和设备的共用风险识别19863设施、系统和设备的共用风险分析1风险分析是对所风险分析是对所关联已经确认了关联已经确认了的危害因素进行

28、的危害因素进行评估评估24明确的描述确认明确的描述确认的失效原因，这的失效原因，这些原因可能是一些原因可能是一个或多个个或多个对各个潜在危害对各个潜在危害因素的失效情况进因素的失效情况进行分析，以确定出行分析，以确定出所有的潜在危害源所有的潜在危害源3针对确定的每个针对确定的每个潜在危害源进行分潜在危害源进行分析，分析其失效后析，分析其失效后的最差影响的最差影响19964设施、系统和设备的共用风险评价1严重性严重性3可检测性可检测性2可能性可能性一个风险的判定依靠风险优先性来定义一个风险的判定依靠风险优先性来定义20065设施、系统和设备的共用风险评价风险评估目的风险评估目的风险评估目的风险评估目的每个潜在危害因素将根据其所产生的影每个潜在危害因素将根据其所产生的影响而确定其对共线产品生产产生的混淆响而确定其对共线产品生产产生的混淆、交叉污染的最高风险优先级别。风险、交叉污染的最高风险优先级别。风险优先性等级为中高级必须给出合理建议优先性等级为中高级必须给出合理建议，并决定适宜的控制方法从而确定采取，并决定适宜的控制方法从而确定采取风险控制措施工作的范围。风险控制措施工作的范围