NTPROBNP临床应用进展

1、为何临床使用NT-BNP?治疗监测治疗监测治疗治疗诊断诊断现在现在 药物药物将来将来营养营养高危人群高危人群筛选筛选生活方式生活方式高危人群高危人群监测监测预防预防治疗监测治疗监测治疗治疗诊断诊断全方位健康管理个性化选择个性化选择心衰的临床管理流程高危人群筛高危人群筛选选筛选筛选早期心衰早期心衰诊断诊断根据危险根据危险分层进行分层进行治疗治疗预后预后治疗监测治疗监测应用范围应用范围初级医疗机构，初级医疗机构，如全科医生、心如全科医生、心内科内科急诊室急诊室应用范围应用范围初级医疗机构，初级医疗机构，如全科医生、心如全科医生、心内科内科急诊室急诊室为什么需要生物学标记物？为什么需要生物学标记物？

2、筛选筛选大约大约50的左室功能不全的患者没有症状的左室功能不全的患者没有症状诊断诊断很多人有心衰的症状却没有心衰很多人有心衰的症状却没有心衰高危人群高危人群筛选筛选高危人群高危人群监测监测预防预防治疗监测治疗监测治疗治疗诊断诊断预后判断临床严重程度的分级如NYHA不敏感治疗监测缺乏客观的标记物会阻碍了心衰的分级治疗利钠肽利钠肽 正常心脏正常心脏 心衰心衰BNPNT-proBNP心脏脑钠肽的合成与释放心脏脑钠肽的合成与释放ANPNT-proANPANPANPNT-proANPNT-proANPBNPBNPNT-proBNPNT-proBNP心室肥大backbackNT-proBNP广泛用于心衰的

3、临床管理广泛用于心衰的临床管理作为心衰的排除指标作为心衰的排除指标心衰诊断的量化指标和早期诊断指标心衰诊断的量化指标和早期诊断指标心衰的危险分层和判断预后心衰的危险分层和判断预后指导心衰的临床治疗指导心衰的临床治疗 利钠肽利钠肽: : 病理生理学与生物化学病理生理学与生物化学 NT- NT-proBNPproBNP的临床应用的临床应用: : - - 预期值预期值 - - 心衰的诊断心衰的诊断 - - 心衰预后与监视的评估心衰预后与监视的评估 - - 急性管脉综合征的危险分级急性管脉综合征的危险分级 BNP BNP与与 NT- NT-proBNPproBNP主要差异，以及它的临床价值主要差异，以

4、及它的临床价值NT-NT-proBNPproBNP 临床应用进展临床应用进展 内容内容 四种利钠肽生物化学与生理功能的相互关系四种利钠肽生物化学与生理功能的相互关系 - 心房利钠肽 (ANP) - 脑（或B-型）利钠肽 (BNP) - C-型利钠肽 (CNP) - 尿钠素（urodilatin）, ANP 的轻度延伸形式利钠肽家族利钠肽家族H2NCOOHC CF FC CD DR RI IS SG GL LC CC C 生物化学生物化学 - 均呈 17个氨基酸环状结构 - 环状结构高度稳定 - 11/17 氨基酸具同源性 - 环状结构为生理活性所必须 生理功能生理功能 对组织内钠的调节与血压体

5、内平衡起多种作用对组织内钠的调节与血压体内平衡起多种作用利钠肽家族利钠肽家族概述概述 特性特性 ANP ANP BNP BNP CNP CNP UrodilatinUrodilatin 氨基酸氨基酸 28 32 22或5332（ANP4） 主要来源主要来源 心房 心室 血管内皮 肾 激素类型激素类型 内分泌 内分泌 自行分泌 旁分泌 旁分泌 主要功能主要功能调节水、盐排泄和血压平衡（尿钠排泄 、血管舒张 、肾素-醛固酮的抑制性质）调节血管状况调节输尿管内水、钠的重吸收心脏特性心脏特性Pre-Pro-BNP1-13426-aa signalsequenceN-端端Pro-BNP1-76BNP77

6、-108Pro-BNP1-108t1/2 = 18 min WALLSTRESSt1/2 = 60-120 minBNPBNP与与NT-NT-proBNPproBNP的合成与分泌的合成与分泌N-N-端端 proBNPproBNP: : 较长的半衰期较长的半衰期: 60 - 120 min: 60 - 120 min，BNPBNP为为 20 min 20 min 血浆浓度较高血浆浓度较高: : 更灵敏更灵敏? ? 个体内变异小个体内变异小: : 几乎无昼夜变化几乎无昼夜变化 血清与血浆血清与血浆的体外稳定性良好：室温下可稳定的体外稳定性良好：室温下可稳定3 3天天 对运送给实验室检验很重要对运送

7、给实验室检验很重要 采血体位对样品结果无影响采血体位对样品结果无影响 与与BNP (BNP (NatrecorNatrecor) )等药物无交叉反应：等药物无交叉反应： 可监视患者生理响应可监视患者生理响应利钠肽利钠肽: :NT-NT-proBNPproBNP与与 BNP BNP的比较的比较NT-NT-proBNPproBNP 临床应用进展临床应用进展 内容内容 利钠肽利钠肽: : 病理生理学与生物化学病理生理学与生物化学 ElecsysElecsys proBNPproBNP的基本分析性能的基本分析性能 NT- NT-proBNPproBNP的临床应用的临床应用: : - - 预期值预期值

8、- - 心衰的诊断心衰的诊断 - - 心衰预后与监视的评估心衰预后与监视的评估 - - 急性冠脉综合征的危险分级急性冠脉综合征的危险分级 BNP BNP与与 NT- NT-proBNPproBNP主要差异，以及它的临床价值主要差异，以及它的临床价值9595百分位数百分位数 ( (ngng/L)/L)年龄组年龄组中国人中国人 (n = 156) (n = 156)欧洲人欧洲人 (n = 1043) (n = 1043)与年龄有关的预期值与年龄有关的预期值: : 男性男性China: X Shi et al. Clin Chim Acta 2005Europe: G. Hess et al. Cl

9、in Lab 2005年龄组年龄组中位数中位数 ( (ngng/L)/L)Chinese (n = 286)Chinese (n = 286)European (n = 500)European (n = 500)与年龄有关的预期值与年龄有关的预期值: : 女性女性China: X Shi et al. Clin Chim Acta 2005Europe: G. Hess et al. Clin Lab 2005中位数中位数 ( (ngng/L)/L)9595百分位数百分位数 ( (ngng/L)/L)年龄组年龄组年龄组年龄组依据依据NYHANYHA分级的分级的NT-NT-proBNPproB

10、NP 水平水平Cai B. et al. West China Hospital of Sichuan University, Chengdu, Chinese J Evidence-Based Medicine 2005; 5:22405454106106421421199119915992599221 49 42 42 71 21 49 42 42 71 NYHANYHA分级分级NT-NT-proBNPproBNP ( (n ng/g/L L) )对照组对照组NT-NT-proBNPproBNP检出心衰（检出心衰（HFHF）的诊断性能的诊断性能 Cai B. et al. Chinese

11、J Evidence-Based Medicine 2005; 5:224AUC = 0.880AUC = 0.880155 155 n ng/g/L LSensSens. = 81%. = 81%Spec. = 81%Spec. = 81%NT-proBNPNT-proBNP对中国老年患者心衰（对中国老年患者心衰（HFHF）的临的临床应用床应用 Shi X et al. Peking University First Hospital, Beijing, Clin Chim Acta 2005NT-NT-proBNPproBNP检出无症状与有症状心衰的诊断意义检出无症状与有症状心衰的诊断意义

12、无症状无症状HFHF 有症状有症状HFHFn n 44 44 67 67 AUCAUC 0.840 0.840 0.951 0.951 判断限判断限 102 102 n ng/g/L L 205 205 n ng/g/L L TPTP 28% 61% 28% 61% TNTN 57% 57% 99%99% 准确度准确度 82% 82% 94% 94%英国利钠肽研究英国利钠肽研究Zaphiriou A, Robb S; Murray-Thomas T; Mendez G; Fox K; McDonagh T; Hardman S; Dargie HJ and Cowie M. Eur J Hea

13、rt Fail 2005; 7537-41目的目的确定BNP与NT-proBNP对心脏病门诊依据PG疑似心衰患者的诊断准确度方法方法- 心脏病门诊依据新发作症状以及具心衰表现的患者 (n = 306, 年龄中位数74岁, 42%为男性) - - NYHA I级与 II级= 69%; NYHA III级= 25% - - 经全面评估后，确认HF的有104例个体（34%）; 76% 具有心脏收缩功能不良 24% 具有心脏舒张功能不全并伴有持久性左心室收缩英国利钠肽研究英国利钠肽研究Zaphiriou A et al. Eur J Heart Fail 2005; 7537-41DxDx 准确度准确

14、度 AUC (95% CI) BNP0.84 (0.79 - 0.89)NT-proBNP0.85 (0.81 0.90)PPVNPVNT-proBNP:125 ng/L 44%97%BNP:100 ng/L59%87% 30 ng/L43%93%研究中患者的诊断研究中患者的诊断 (n = 599) (n = 599) 急性 CHF (n = 209) = 占所有急诊中具有CHF症状患者的35% 慢性阻塞性肺病（COPD）恶化或哮喘 (n = 150) 肺炎 (n = 64) 急性冠脉综合征 (n = 31) 肺部血栓栓塞 (n = 19) 急性支气管炎 (n = 10) 其他 (n = 11

15、6)对急诊室呼吸困难患者的对急诊室呼吸困难患者的proBNPproBNP观察观察（The The PrProBNPoBNP I Investigation of nvestigation of D Dyspneayspnea in in the the E Emergency Department (mergency Department (PRIDEPRIDE) Study) Study）JL Januzzi et al. Am J Cardiol 2005; 95:948-544054405411751175114114有或无急性有或无急性CHFCHF患者的患者的NT-NT-proBNPp

16、roBNP水平水平 JL Januzzi et al. Am J Cardiol 2005; 95:948-54 诊断分类诊断分类 中位数中位数NTproBNPNTproBNP ( (ngng/L/L） 标准标准差差 （ngng/L/L） 2525thth7575thth百分位数百分位数（ngng/L/L） 急性CHF（N=209） 4054 12441 167510028非急性CHF（N390） 先前具CHF的患者（N35） 先前无CHF的患者（N355） 131 1175 114 1621 2788 1352 46433 4622590 42340 非非CHFCHF（N N355355）

17、非心脏病非心脏病 呼吸困难，呼吸困难，具先前具先前CHFCHF患者患者 （N N3535）急性急性CHFCHF（N=209N=209）At 300 pg/ml:At 300 pg/ml:SensSens. = 99%. = 99%Spec. = 68%Spec. = 68%PPV = 62%PPV = 62%NPV = 99%NPV = 99%Accuracy = 83%Accuracy = 83%排除排除应用应用NT-NT-proBNPproBNP诊断急性诊断急性CHFCHF的的ROC ROC 分析分析JL Januzzi et al. Am J Cardiol 2005; 95:948-5

18、4AUCAUC p p0.960.046*/ 30% 30% 8282 27% 27%上升上升 30% 30% 2525 84%84%变化变化 30% 1869 pg/ml237-669 pg/ml 237 pg/mlP0.001, log rank天天669-1869 pg/mln = 6806n = 680622,418,315,712,86,979,37,94,13,84,13,52,71,22,71,605101520251869NT-proBNP,四分位四分位ng/L 0.470.12 - 0.470.01 - 0.12= 0.01Troponin T, 四分位四分位 ug/l一年死

19、亡率一年死亡率 (%)NT-NT-proBNPproBNP与与 TroponinTroponin T T的组合可确认非常高的组合可确认非常高度危险组的患者度危险组的患者James Stefan K et al. Circulation 2003; 108:275-81无无-ST-ST升高的升高的 ACS ACS 患者患者NT-NT-proBNPproBNP对对TIMITIMI危险计分与危险计分与ACC/AHAACC/AHA分级分级增加了实质性信息增加了实质性信息Bazzino et al. Eur Heart J 2004; 25:1-80-20-23-43-45-75-7NT-NT-proB

20、NPproBNP是是ACSACS患者短期后果的预示患者短期后果的预示指标指标 : :PRISMPRISMC Heeschen, C Hamm et al. Circulation 2004; 110在在3030天随访中，基础天随访中，基础NT-NT-proBNPproBNP水平水平与心脏病发生率的关系与心脏病发生率的关系 (n = 1392) (n = 1392) 250 250 250 n ng/g/L L对对ACSACS患者进行系列患者进行系列NT-NT-proBNPproBNP检测检测的动态危险评估的动态危险评估Heeschen, C Hamm et al. Circulation 20

21、04; 110尽管入院时患者尽管入院时患者NT-NT-proBNPproBNP为低为低水平水平 ( (基础值基础值 250 250 n ng/g/L L), ), 但是在以后的但是在以后的7272小时内快速下小时内快速下降，说明在以后的降，说明在以后的2727天内心脏天内心脏病属低度危险。病属低度危险。若患者若患者NT-NT-proBNPproBNP 持续在高水持续在高水平，说明患者心脏病危险在增平，说明患者心脏病危险在增加。加。对对ACSACS患者进行系列患者进行系列NT-NT-proBNPproBNP检测检测的动态危险评估的动态危险评估Heeschen, C Hamm et al. Cir

22、culation 2004; 110 利钠肽利钠肽: : 病理生理学与生物化学病理生理学与生物化学 ElecsysElecsys proBNPproBNP的基本分析性能的基本分析性能 NT- NT-proBNPproBNP的临床应用的临床应用: : - - 预期值预期值 - - 心衰的诊断心衰的诊断 - - 心衰预后与监视的评估心衰预后与监视的评估 - - 急性管脉综合征的危险分级急性管脉综合征的危险分级 BNP BNP与与 NT- NT-proBNPproBNP主要差异，以及它的临床价值主要差异，以及它的临床价值NT-NT-proBNPproBNP 临床应用进展临床应用进展 内容内容NT-N

23、T-proBNPproBNP: : 较长的半衰期较长的半衰期: 60 - 120 min: 60 - 120 min，BNPBNP为为 20 min 20 min ( (至今至今) )尚未尚未 ( (了解了解) ) 它的生理功能它的生理功能分析上的好处分析上的好处较稳定；可以使用血清、肝素较稳定；可以使用血清、肝素- -与与EDTAEDTA- -血浆血浆临床意义临床意义? ? NT-NT-proBNPproBNP与与 BNP BNP的生物化学差异的生物化学差异BNPBNP与与NT-NT-proBNPproBNP生物化学差异对临床可生物化学差异对临床可能的意义能的意义 假设假设NT-proBNP

24、 ( (较长的半衰期较长的半衰期/ /无生物功能无生物功能) ) 在血液中累积在血液中累积具有较高的量具有较高的量 可较好地鉴别心脏功能的正常与否可较好地鉴别心脏功能的正常与否BNP ( (半衰期短、有活性的激素半衰期短、有活性的激素) ) 与与NP-NP-受体快速结合受体快速结合 ( (在早期在早期/ /轻度心衰时，轻度心衰时，大多大多NPNP受体没有被饱和受体没有被饱和) ) 在血液中不累积在血液中不累积 不能较好地鉴别心脏功能的正常与否不能较好地鉴别心脏功能的正常与否标准化值于对照组的比较标准化值于对照组的比较健康对照组与心衰患者健康对照组与心衰患者NT-NT-proBNPproBNP与

25、与 BNPBNP的对比的对比 M Emdin, EuromedLab 2005对具有轻度对具有轻度CHFCHF患者患者进行进行ElecsysElecsys proBNPproBNP与其他与其他 BNPBNP测定的测定的诊断准确度诊断准确度 : :NYHA I/II (n = 166) NYHA I/II (n = 166) 与健康个体与健康个体 (n = 172) (n = 172)NT-proBNPNT-NT-proBNPproBNP与与BNPBNP在检出早期在检出早期/ /轻度形成心衰的比较轻度形成心衰的比较M Emdin, EuromedLab 2005AUCSECut-offSpecS

26、ensNT-proBNP (orange)0.9560.012121.79589IRMA_BNP (red)0.9050.01720.88882ABBOTT_BNP (black)0.8750.0235.38478TRIAGE_BNP (blue)0.8730.0215.78280BAYER_BNP (yellow)0.8710.0222.648379AUCSECut-offSpecSensNT-proBNP (red)0.9990.002219.810098TRIAGE_BNP (yellow) 0.9990.00238.710096IRMA_BNP (black)0.9960.00438.

27、49898BAYER_BNP (orange) 0.9920.00640.689797ABBOTT_BNP (blue)0.9820.00968.859494NT-NT-proBNPproBNP与与BNPBNP在检出较严重心衰的比较在检出较严重心衰的比较M Emdin, EuromedLab 2005对具有较严重对具有较严重CHFCHF患者患者进行进行ElecsysElecsys proBNPproBNP与其他与其他 BNPBNP测定的测定的诊断准确度诊断准确度 : :NYHA III/IVNYHA III/IV (n = 1(n = 11414) ) 与健康个体与健康个体 (n = 172)

28、 (n = 172)在人群中检出左心室收缩功能不全在人群中检出左心室收缩功能不全NT-NT-proBNPproBNP优于优于BNPBNP LC Costello-Boerrigter et al.个体个体 (n = 1869), EF = 65 7470.0360.9288.588.40.8776.976.9年龄年龄 65岁组，岁组， NT-NT-proBNPproBNP 的的AUCAUC都都较大。较大。肾肾功能的影响功能的影响? ? BNP BNP由由NP-NP-受体、神经肽链内切酶受体、神经肽链内切酶 (NEP) (NEP) 、与其他尚不清除的机与其他尚不清除的机 理等清除理等清除 NT- NT-proBNPproBNP 清除的机理不了解清除的机理不了解 BNP (3.5 BNP (3.5 kDakDa) )与与 NT-NT-proBNPproBNP (8.5 (8.5 kDakDa) )能自由地通过肾小球；能自由地通过肾小球； BNP BNP与与NT-NT-proBNPproBNP 的肾的肾处理没有差异处理没有差异 (R. van Kimmenade, EuroMedLab 2005) BNPBNP与与 NT-proBNPNT-proBNP诊断价值受肾功能影响相似诊断价值受肾功能影响相似 (R. Chri