艰难梭菌致病及诊治进展

1、 课程名称：生理学 姓 名： 张 建 华 学 号： 114120304 学 院 ： 生 命 科 学 学 院 专业、班级：11应生B班 艰难梭菌致病及诊治进展摘要：艰难梭菌是一种革兰阳性厌氧芽胞梭菌，是人类肠道感染的主要致病菌，以肠道病理损伤及菌群失调为主的感染性疾病。使用抗菌药物后可导致艰难梭菌过度生长，分泌大量毒素 （肠毒素）和毒素 （细胞毒素），通过毒素介导致病。毒素 启动细胞损伤后，毒素 即可侵入肠黏膜，引起细胞病变，导致一系列与感染相关的临床表现。少数强毒株艰难梭菌还可以产生二元毒素，该毒素可以导致细胞骨架破坏，增强毒素 和毒素的作用导致严重病变。研究发现，人和动物艰难梭菌之间具有同源

2、性，成为人类感染艰难梭菌的传染源。对艰难梭菌产生毒素的致病机理进行综述，为治疗艰难梭菌感染提供依据。关键词：艰难梭菌；发病；诊断；治疗1. 艰难梭细菌艰难梭菌（）是动物和人肠道中的正常菌群，也是抗生素相关性腹泻病原体。艰难梭菌感染（，）和艰难梭菌相关性腹泻（，）是由肠道产毒性艰难梭菌芽胞杆菌过度增殖并释放毒素引起的。艰难梭菌是马、牛、猪肠道中的病原菌，在仔猪的疾病中，艰难梭菌的感染率高达。本菌引起动物以发热、腹痛、水样腹泻及伪膜性肠炎为主要症状。在人类还可导致低蛋白血症、电解质紊乱、败血症、中毒性巨结肠、麻痹性肠梗阻及" 拇指纹" 症，甚至出现死亡。实验室检查可见白细胞增多

3、、反应蛋白增高和清蛋白降低。1.1发病原因艰难梭菌是一种条件致病菌。正常情况下，少量艰难梭菌存在于肠道正常菌群中，肠道其他益生菌可抑制其过度繁殖，并降解其产生的毒素，而未表现出致病性。但长期滥用抗生素（尤其是广谱青霉素类、头孢菌素类等）后，肠道正常菌群被抑制，肠道菌群平衡被破坏，耐药的艰难梭菌大量繁殖、产生毒素而致病。尤其是当长期使用抗生素时，可杀灭脆弱类杆菌和产气荚膜杆菌等敏感的厌氧菌，破坏正常的肠道微生态平衡，导致艰难梭菌过度生长并释放大量毒素而致病。1.2 流行病学艰难梭菌可存在于正常人的消化道，患者接受抗菌药物治疗后耐药的艰难梭菌异常增殖而发病，故属内源性感染。但该菌亦可存在于医院环境

4、中或医务人员手部携带本菌，因此通过粪口途径，以接触传播方式而发病，造成外源性感染或交叉感染。几乎所有抗菌药物均可诱发艰难梭菌感染。年前，有关艰难梭菌感染的流行病学报道很少。年后，随着艰难梭菌高毒力菌株（型）的出现，艰难梭菌感染的发病率和严重程度在世界各地均呈上升趋势，已经成为令人担忧的健康问题。加拿大魁北克省在年月日有例患者被发现感染了艰难梭菌，感染后的病死率高达。和年在法国北部型艰难梭菌菌株导致艰难梭菌感染的大规模暴发，所医疗卫生机构在个月内发现例艰难梭菌感染，其中包括例已经被实验室证实为型毒株所致的艰难梭菌感染和例证实为非型毒株所致的艰难梭菌感染。现伴随着与型相似的型菌株的出现，艰难梭菌感

5、染在社区、儿童中以及无基础疾病的人群中发病率逐年升高。加之抗生素的广泛应用、免疫缺陷人群的增加和人口老龄化，艰难梭菌相关性腹泻的发病率和病死率都将进一步上升。21.3新毒株新毒株不断出现并迅速扩散 全球病例数快速增加的原因与027/NAP1/BI的频繁暴发流行有关。到目前为止，此毒力株已波及到美国至少48个州，欧洲至少16个国家，成为比利时、卢森堡、北爱尔兰、苏格兰、西班牙的优势基因型,并引起人们高度重视。其他国家也陆续发现毒株，澳大利亚已分离到027基因型14。中国艰难梭菌产毒株分离率达66.7%，也有027型高致病株的报道，但临床报道CDI的患病率较欧美国家低，其原因值得进一步探讨。32.

6、 临床表现和诊断2.1 临床表现 CDI的危险因素包括广谱抗生素的应用，因为其改变肠道菌群而增加CDI的危险性。与CDI关系比较密切的抗生素包括氟喹诺酮类、克林霉素类和- 内酰胺类。老人和体质虚弱者更易发生CDI，因为他们的免疫力和抗毒素的能力较弱18。长期住院患者中鼻饲、治疗溃疡药物如质子泵抑制剂的应用是CDI的另外2个危险因素。CDI的临床表现多样，可以是轻度水样腹泻,也可以是威胁患者生命的结肠炎、中毒性巨结肠和败血症。常见的症状包括水样腹泻、腹部疼痛、发热、厌食、恶心和疲乏等。实验室检查可有白细胞增高、C- 反应蛋白增高和清蛋白降低。2.2 诊断 CDI的早期临床诊断须结合患者的不成形便

7、和特殊气味及2个月内的抗生素使用史，或者接受鼻饲等医疗设备治疗72 h后出现腹泻。CDI的确诊依赖病原阳性或假膜。实验诊断方法包括艰难梭菌的厌氧培养、细胞毒性试验、菌体及毒素抗原检测、毒素基因扩增检测等，其中毒素检测和培养细胞的毒素中和实验是目前实验室检测艰难梭菌的金标准，但采用细胞毒性试验检测厌氧培养的纯菌落被公认为最灵敏和特异的功能性实验室检测方法。3. 治疗3.1抗生素治疗 首选药物为口服甲硝唑或万古霉素。甲硝唑对轻中度病情的患者有相似的效果，价廉，但孕妇及哺乳期妇女禁。万古霉素对重症患者效果更好，缺点是费用高，且用后容易选择性地产生耐万古霉素的肠球菌。一般轻中度病情的患者，首选口服甲硝

8、唑，500 mg，3次/d，疗程1014d。重症患者（WBC15 000/mm 或肌酐升高1.5倍），口服万古霉素，125 mg，3次/d，疗程1014 d。有严重合并症患者（中毒性巨结肠、肠梗阻、肠穿孔、血压过低），口服万古霉素，500 mg，4次/d，和/或静脉用甲硝唑，500750 mg，1次/8h；对合并肠梗阻者，静脉用甲硝唑的同时，给予万古霉素灌肠。对复发患者常规不用甲硝唑，而用万古霉素。其他抗生素包括：雷莫拉宁，为糖肽类抗革兰阳性菌的抗生素，通过阻断肽聚糖合成而抗艰难梭菌。该药物优点是肠道药物浓度高，与万古霉素无交叉耐药，能减少毒素产生，有效杀死芽孢并防止其再生。利福昔明，通过抑制

9、细菌RNA合成而发挥抗菌活性，安全性好，体外显示出较好的抗艰难梭菌活性，有报道临床应用200 mg，3次/d，疗程10 d，患者痊愈，但尚缺乏大范围的临床病例观察。43.2 免疫调节治疗 用单克隆抗体可直接抗艰难梭菌毒素A或B从而治疗其所致腹泻。动物实验结果显示出CDA1具有直接抗艰难梭菌毒素A的作用，MDX- 1388具有直接抗毒素B的作用，相关研究已进入临床试验阶段。3.3 菌群调节治疗 合适的益生菌应用可以预防抗生素相关性腹泻和治疗艰难梭菌感染，且安全性较好。通过应用非致病性酵母菌和多重乳酸发酵菌,如鼠李糖乳酸杆菌重建、平衡肠道菌群，可显著降低抗生素相关性腹泻危险，具有很好的预防效果。3

10、.4经鼻十二指肠管输注健康人粪便溶液治疗 复发性艰难梭菌感染难以治疗，抗菌药物治疗失败率较高。以往研究发现，将健康人粪便输注到患者的十二指肠内，对该病可能有较好的疗效，但缺少随机对照试验的支持。本研究通过开放性的、随机对照试验，研究经鼻十二指肠管输注健康人粪便溶液治疗复发性艰难梭菌感染的疗效。研究设计具体如下：将复发性艰难梭菌感染患者随机分为组，分别处理。第组：开始使用万古霉素治疗（口服，次，共 ），然后用 聚乙二醇溶液对患者灌肠，最后将健康人粪便溶液含粪便（±），经鼻十二指肠管输注十二指肠内；第 组：使用标准万古霉素治疗方案处理（ 口服，次，共 ）；第组：使用标准万古霉素治疗方案（

11、同第组），加聚乙二醇灌肠处理。使用人体肠道芯片（ ）结合辛普森指数（ ）评估各组患者处理前后肠道菌群的多样性。该研究的临床疗效由一个不知患者分组情况的专家委员会来判定。研究主要终点为艰难梭菌相关性腹泻缓解，并在开始治疗后的周内不复发；次要终点为腹泻缓解，周内不复发。共计例患者完成预定的评估，另有例患者在随访过程中死亡。其中例 患 者 在 培 养 阳 性 前，经 聚 合 酶 链 反 应（）法证实大便中存在艰难梭菌肠毒素基因。第组，共例患者，其中例（）在第次输注健康人粪便后腹泻缓解，例在接受第次输注后腹泻缓解，另例未缓解。第组例（，）及第组例（，）患者腹泻缓解，分别与第较，均。此外，原属于第或第组

12、的例患者，在抗菌药物疗法失败后，接受健康人粪便输注疗法，例腹泻缓解。输注健康人粪便溶液后，患者的大便菌群同正常人接近，其菌群多样性提高，拟杆菌、梭状芽孢杆菌群、群数量增加，变形菌属数量减少。除第组在输注粪便溶液当日，患者有轻微的腹泻和腹部绞痛外，组在其他不良事件上无显著差异。该研究提示，与使用万古霉素相比，经鼻十二指肠管输注健康人粪便溶液治疗复发性艰难梭菌感染更为有效。44. 展望尽管对艰难梭菌致病性研究已经有几十年的的历史，但关于它的致病机理还有很多不明确的地方。近年来由于致病菌株毒素基因型发生变异，导致发生率和病死率急剧增加，对人的健康影响更加严重。目前存在的这些毒力基因还不能代表所有的毒

13、株，不同毒株产生不同的毒力因子，是否存在其他毒力因子尚待研究。虽然一些强毒株形成芽胞的能力很弱，不能造成流行，但本身产毒素能力比流行株更强，这就需要研究者对其进行更加深入的研究。人类和动物之间艰难梭菌型基因序列高度一致，也就是说人和动物之间艰难梭菌可能不存在种族壁垒，这更有利于艰难梭菌型的传播。人和动物艰难梭菌之间具有同源性，动物源性艰难梭菌可能成为人艰难梭菌一个重要的传染来源，这给人的防控带来越来越大的困难。最近研究发现，在人体内存在一种能抵抗艰难梭菌感染的天然防御机制，人体肠道内的细胞能释放一种含有亚硝基（）的分子巯基亚硝基化谷胱甘肽（），该分子能直接占据毒素的活性基部位，使其丧失活性，从而遏止了它们穿透和损害肠道细胞，从而避免了毒素对肠道的损伤。该发现为治疗肠道疾病提供了一种新模式，也为研制肠道细菌感染的新药物提供了新思路。5