荷泽糖尿病口服药0801

1、祝贺大会胜利召开！预祝大会圆满成功！1常用口服降糖药的临床应用管庆波山东省立医院2主要内容2型糖尿病的现代认识常用口服降糖药的特点和进展口服降糖药联合治疗32型糖尿病2型糖尿病2个基本环节 胰岛素抵抗和-细胞功能不全Adapted from De Fronzo J. Diabetes 1998; 37:667687.胰岛素抵抗 肝糖原产生 葡萄糖摄取-细胞功能不全胰岛素分泌受损基因易感性，肥胖，缺乏运动的生活方式45著名流行病学家Paul Zimmet在2004EASD大会开幕词中指出：心血管科正在悄悄地“偷走”糖尿病患者第40届欧洲糖尿病学会（EASD）年会2004年9月621世纪控制2型糖

2、尿病的方向血糖达标（糖尿病治疗的首要目标）针对胰岛素抵抗保护细胞功能全面达标全面控制心血管疾病的危险因素7理 性 化 治 疗 方 案根据2型糖尿病病因和自然病程中不同时期的病理生理特点对应采用不同的药物治疗方案而提出的新治疗概念保护胰岛功能模拟生理恢复早期胰岛素分泌改善胰岛素抵抗把能够改善胰岛素抵抗、保护胰岛细胞和对大血管有保护作用的药物，作为一线治疗药物联合治疗的基础用药8主要内容2型糖尿病的现代认识常用口服降糖药的特点和进展口服降糖药联合治疗9当今四大类降糖药物促进胰岛素分泌的药物： 磺脲类药物、格列奈类药物、 GLP-1类物抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶

3、抑制剂增强胰岛素作用的药物：TZD10各类口服降糖药的作用部位诺和龙(瑞格列奈Repaglinide)磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖葡萄糖苷 酶抑制剂 肠道高血糖HGP肝脏葡萄糖摄取肌肉脂肪二甲双胍胰岛素增敏剂二甲双胍胰岛素增敏剂11益处降低血糖，减少微血管病变所有减少大血管病变二甲双胍（+），糖苷酶抑制剂 (+)，格列酮类()保护细胞功能 ,延缓疾病发展速度格列酮类(+)、格列奈类（）12促进胰岛素分泌的药物(1)磺 脲 类13磺脲类（SU）兴奋细胞分泌胰岛素兼有胰外作用降低血糖、减轻糖毒性来改善胰岛细胞功能小剂量可能有保护胰岛功能的作用？大剂量可能加速胰岛细胞功能衰竭？UKPDS没有证明有

4、胰岛细胞保护作用对细胞功能的长期影响有待于循证医学证实14Kir6.2Ca2+ Ca2+ kATP SUR1去极化ATP及磺脲受体结合过程瑞格列奈与胰岛细胞ATP依赖的钾离子通道上的36Kda蛋白特异性受体结合格列本脲与SU受体上分子量大的140Kda亚基相结合格列美脲与SU受体上的65Kda亚基相结合，只需每天一次用药ATP敏感的钾通道（KATP ）是将细胞膜电活动与细胞物质代谢联系在一起的重要通道，由内向整流钾通道（ Kir6.X ）构成通道的功能单位， 磺脲受体（SuR）是通道的调节单位15胰岛细胞SUR1/Kir 6.2高血糖时关闭KATP分泌胰岛素心脏SUR2A/Kir 6.2缺血时

5、KATP开放，保护心脏免因动作电势缩短受损血管平滑肌SUR2B/Kir 6.2调节血管张力，缺血时KATP开放，血管舒张From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153.Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.磺脲类受体存在的部位16磺脲类新品种、新剂型、新认识格列齐特，缓释剂 格列吡嗪，控释剂 格列美脲17磺脲类新品种、新剂型、新认识节省胰岛素效果在相仿降血糖效果条件下，释放的胰岛素较少对体重的中性作用重度低血糖的发生率较少降血糖的“胰外作用”，不依赖于促胰岛素释放的作用降糖以外

6、的效果，抗氧化应激、抗血小板凝集提高病人依从性18瑞易宁(格列吡嗪控释片) 5mg/片 每日1-4片顿服药物室（格列吡嗪）服用方便，每日一次；在24小时内以恒定速率释放；不会增加体重；对血脂没有负面影响；提高治疗依从性。不可咬碎，壳子随粪便排出体外。胃肠传输系统(GITS)技术 药物室：通过半透膜进入水分，将药物溶解成水溶液挤压室：含有膨胀剂，吸收水分膨胀产生压力，推动隔膜将上层药液逐渐顶出小孔，需要24线完成包壳：为半透膜，激光打孔，释放药物释放药物19 持续释放剂型基质剂型 惰性基质亲水基质亲脂基质表壳剂型不溶解表层可渗透表层动力渗透系统由动力泵控制的释放系统药物恒定释放药物可调节释放药物

7、延迟释放达美康缓释片亲水基质剂型羟丙甲纤维素: 高粘度 低粘度20达美康缓释片剂型特点接近完全的生物利用度 ( 97%)减少服用剂量（缓释片30mg相当于普通片80mg）吸收不受食物的影响一天一次,每天2-4片P. Delrat, et al. Biopharm Drug Dispos. 2002;23(4);151-15721第三代磺脲类药物格列美脲格列美脲等药物对SUR1选择性较强，而对SUR2A及SUR2B作用较弱， 对缺血预适应影响较小 胰外降糖作用较强，节省胰岛素; 同时改善胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗低血糖较少每日1次服药，顺应性较好，18 mg/d。格列美脲片剂型：1mg，2mg，

8、3mg。22促进胰岛素分泌的药物(2)格列奈类23非磺脲类INS促泌剂格列奈类与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强。快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌,更好的模拟生理性胰岛素分泌,控制餐后血糖的效果更好不影响心脏缺血预适应。发生低血糖的机会较低。对功能受损的胰岛细胞可起到保护作用。24非磺脲类胰岛素促泌剂（格列奈类）瑞格列奈（Repaglinide，诺和龙）化学结构：非磺酰脲类，为苯甲酸衍生物瑞格列奈与SU有以下区别与钾离子通道上分子量为36kDa蛋白质亚基特异性结合，不像SU类，格列苯脲与140kD的受体蛋白结合促进胰岛素分泌作用较迅速，在就餐时服用即可，不必在餐前半

9、小时服用快速超效小时达最大血药浓度，半衰期小时 25瑞格列奈模拟生理性胰岛素分泌有效降低血糖水平单独用于型糖尿病，可使空腹及餐后血糖，HbA1c与二甲双胍、拜糖平联用可取得良好降糖效果，明显优于单独应用此药特点为能快速使胰岛素释放，有利于控制餐后高血糖，便于病人就时服用能否减轻对细胞的刺激，从而减慢继发性失效时的发生上有待长期观察作出评价 剂量：0.5mgmg，餐前服用。26化学结构：为苯丙氨酸衍生物作用方式基本同磺脲类，但与KATP通道结合、离解的速度皆快，刺激胰岛素分泌的作用快速而短暂具快速降低餐后高血糖的作用单独应用低血糖较少 非磺脲类胰岛素分泌剂（格列奈类） 那格列奈(Nateglin

10、ide)27012345678唐力 120 mg瑞格列奈2 mg 安慰剂时间 (分)*与瑞格列奈相比p0.05 14名健康志愿者，交叉、开放，在48小时内随机分别服用安慰剂，唐力120mg, 瑞格列奈2mg1201008060402000122436胰岛素 (U/ml)*120100806040200胰岛素 (U/ml)时间(餐后小时)*Jyoti B et al. Diabetes Care. 2001,24:73-7728促进胰岛素分泌的药物 (3)胰高糖素肽-1(GLP-1) GLP-1类似物 DPP-4抑制剂29肠促胰岛素分泌因子 (Incretins)1935年，Heller, H证

11、实十二指肠提取物可使餐后高血糖降低1970年由猪肠中分离出第一种 incretin-抑胃肽(GIP)，由于此物抑制胃动力及胃酸分泌，以后证实GIP以葡萄糖依赖方式刺激胰岛素分泌1982年编码胰高糖素原的cDNA被克隆，预示胰高糖素原中还含有相关肽，包括GLP-1(胰高血糖素样肽- 1 )及GLP-2GLP-1约占incretin的3/4，GIP约1/430用胰岛素钳夹装置以静脉滴注葡萄糖模拟口服糖耐量的血糖曲线相同的血糖曲线所引起的胰岛素分别曲线有显著差别31GLP-1分泌及灭活混合餐GLP-1 (9-36)无活性占80%以上肠GLP-1释放GLP-1 (7-36)活性DPP-4t1/2 1

12、to 2 min混合餐GLP-1 (9-36)无活性肠GLP-1释放GLP-1 (7-36)活性DPP-4DPP-4抑制剂增多，内源性GLP-1水平提高抑制DPP-4增加活性 GLP-132胰高血糖素样肽- 1 (GLP - 1)在葡萄糖刺激下, 由肠道L 细胞分泌的一种多肽,属肠促胰岛素激素(incretin)。生物活性促胰岛素释放，呈葡萄糖依赖性促胰岛素生物合成，增加储备促进胰岛细胞增殖、再生,抑制其凋亡。能恢复2 型糖尿病患者细胞功能。抑制胰高糖素分泌抑制食欲，可降低体重延缓胃内容物排空33由于半衰期短(不到2 min)，需持续静滴,应用受到限制由血液中二肽酶(DPP - ) 降解目前研

13、究的重点在于延长GLP - 1 活性GLP - 1 类似物DPP - 抑制剂。胰高血糖素样肽- 1 (GLP - 1)34胰高血糖素样肽- 1 (GLP - 1)类似物exendin 4(艾桑丁-4)为一天然的GLP-1类似物,39肽，源自南美洲蜥蜴(Gila monster lizard)唾液腺与GLP-1具有高度同源性(氨基酸序列呈53%同源性), EX-4 可与GLP-1受体结合，为一完全的受体激活物,能发挥GLP-1生物作用。由于Exendin-4 不被DPP-的底物,不被迅速降解,作用时间延长皮下注射后的效果可持续数小时，不像GLP-1需持续静脉或皮下滴注方能奏效35胰高血糖素样肽-

14、 1 (GLP - 1)类似物Exenatide（倍它，美国Amylin和Eli Lilly公司）是人工合成的exendin-4。是目前唯一完成新药注册前临床研究的GLP-1类似物Liraglutide （丹麦Novo Nordisk）：和血清白蛋白短暂结合,体内半衰期为10h。已进入3期临床。法国Aventis公司和丹麦Zealand公司近期又宣布合作研究Exendin-4的另一衍生物ZP10。 36DPP - 抑制剂DPP - ：丝氨酸蛋白酶,能分解2号位点为脯氨酸或丙氨酸的多肽，包括GLP1 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP) 。DPP - 抑制剂的作用可保护内源性GLP-1、GIP免

15、受DPP-IV的迅速降解加强GLP-1的促胰岛素分泌作用及其他生物学效应可改善动物糖代谢，并对2型糖尿病取得了效果,其不良反应很少已研制出数种口服有效的DPP-IV抑制剂维格列汀Viltagliptin (Galvus)西格列汀 Sitagliptin (Januvia)37抑制DPP-4增加内源性活性 GLP-1混合餐GLP-1 (9-36)无活性肠GLP-1释放GLP-1 (7-36)活性DPP-4DPP-4抑制剂西格列汀，维格列汀已在国内完成注册试验，已经上报SFDA，2008年有可能上市38维格列汀Viltagliptin (Galvus)、西格列汀 Sitagliptin (Janu

16、via)二者皆口服有效，迅速吸收皆能抑制 DPP-4 活性，口服后 1530 分钟，血浆 DPP-4 活性被抑制近于 100%，抑制80%达16小时以上皆可每日口服1次，剂量皆为每日100 mg肝功能减退时，二者药动学无明显变化肾功能减退时Sitagliptin血浓度升高，FDA建议用前测肾功能肌酐清除率50 ml/分，用量减为 50 mg/日30 ml/分，用量减为 25 mg/日DPP - 抑制剂39DPP - 抑制剂维格列汀用于2型糖尿病 (单药治疗)单药治疗，于基线HbA1c 在 7.5% 左右者空腹血糖下降 0.70.9 mmol/L餐后血糖降 1.5 mmol/LHbA1c 降 0

17、.40.6 %于基线HbA1c 8%或以上，降0.70.9%单药与罗格列酮(RSG)比较，HbA1c下降相仿 (24周)体重不变，RSG增加 1.6 kg水肿较少 (2.1%比4.1%）单药与二甲双胍(Met)比较HbA1c下降较少 (1.0%比1.4%）40DPP - 抑制剂维格列汀用于2型糖尿病 (联合用药)加用至原用二甲双胍控制不佳者HbA1c 0.7% (3个月) 1.1% (1年时)592 例分至单用维汀，维汀加吡格列酮(PIO)，单用PIO，维汀100 mgPIO 30 mg，HbA1c 降1.9%维汀加用至病程 14.6 年，已用胰岛素 6.3 年，日均Ins量82单位，HbA1

18、c 8.9%疗程 24 周：HbA1c于联合维汀 0.5%，单用Ins 0.2%低血糖事件：联合维汀组较少，较轻(33例，113事件，严重者0，比45例，185事件，严重者6)41DPP - 抑制剂西格列汀用于2型糖尿病单药治疗，两种剂量，100 mg，200 mg/日安慰剂对照，24周，基线HbA1c 8.1 %HbA1c分别下降0.79%，0.94%空腹血糖下降 1.2 mmol/L，餐后血糖下降 3.0 mmol/L联合用药：原用二甲双胍，加用西格列汀100 mg/日，24周时，HbA1c由基线降低0.65 %联合用药：原用二甲双胍，基线HbA1c 7.5%，分别加用西格列汀或格列吡嗪2

19、组血糖下降相仿低血糖格列吡嗪组明显较多 (32%比5%)体重比较，格列吡嗪组增加2.5 kg原用吡格列酮，基线HbA1c 8.0%，加用西格列汀24 周，HbA1c降低0.7%42二 甲 双 胍43Metformin effect sitesGlucoseProductionInsulinGlucoseUptakeLipolysisFattyAcidsBloodGlucoseweak effectmain effect for lowering FPG(effect on glucose clearanceweak effect insulin-stimulated)44二甲双胍以抑制肝糖输出

20、为主的胰岛素增敏剂主要降低空腹高血糖不增加体重，有轻度降体重作用，可能与其轻度降低食欲有关不刺激胰岛素分泌，单用甚少引起低血糖双胍类药物原发性失效约5-20%，继发性失效每年5-10%对血脂谱具有利影响，可降低VLDL胆固醇和甘油三脂，轻度降低LDL胆固醇及升高HDL胆固醇降低PAI-1适用于IGT，T2D早期，及较后作联合治疗肥胖患者效果显著,作为首选45Metformin ContraindicationsRenal dysfunctionSevere liver diseaseUse of iv contrast mediaMajor surgical proceduresCongest

21、ive heart failureAcute myocardial infarctionHistory of lactic acidosisHistory of alcohol abuse46双胍类应用要点除非有肾损害的证据和危险，应开始二甲双胍的治疗；由于胃肠道不耐受，在开始几周内应逐渐增量应用二甲双胍者，应监测肾脏功能(GFR60ml/min禁用).UKPDS结果显示，肥胖的2型糖尿病患者，推荐为一线用药。乳酸酸中毒是二甲双胍用于肾功损害的病人的罕见不良反应（常致死），尤其发生在大剂量应用和加量过快时。 GFR（男）=（140-年龄）88.4体重(血肌酐mmol/L72) (女性=GFR（

22、男） 0.85)IDF2005年全球2型糖尿病诊疗指南47噻唑烷二酮类 (Thiozolidiones， TZDs，格列酮类)48格列酮类的作用机理PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 )为一组核转录因子，包括PPAR-、PPAR-、PPAR-。其中PPAR-在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。49口服降糖药噻唑烷二酮类（thiazolidinedione,TZD）50噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类Cusi, 1999脂肪细胞 胰岛素敏感性 = 葡

23、萄糖转化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪细胞数目 leptin 和 TNF-a 分泌 (?) 血浆 FFAMuscle肝脏?b-细胞肌肉? 葡萄糖摄取 肝糖产生 胰岛素分泌 ?51噻唑烷二酮类（TZDs）罗格列酮（Rosiglitazone)(文迪雅) 每日mg或mg，大剂量较小剂量效果更明显。次服或分次服，分次服效果稍优于次罗格列酮有望较长期保持疗效吡格列酮（Pioglitazone） 15mg片，每日15、30、或45mg，日服一次即可。单独应用，剂量足够时，HbA1c平均下降约1.5%，血糖愈高者，下降愈明显。52格列酮类的不利作用体重增加血红蛋白降低钠、水潴留、水肿充血性心衰但C

24、HF死亡率不增黄斑水肿 (较少见)骨折 (女性，外周)LDL-C上升噻唑烷二酮类（TZDs）53罗格列酮与心血管事件及心血管死亡Nissen、meta分析，200742项随机对照试验，40项小型，多为6个月心血管事件风险比 1.43p0.03心血管死亡风险比 1.64差异无显著性543项大型、多中心 RCT (DREAM、ADOPT、RECORD中期)平均随访3.5年RSG (6311例)、对照(7756例)心梗、卒中、心血管死亡相对危险比：1.03比1，无差别罗格列酮与心血管事件及心血管死亡55药物安全性流行病学研究3项美国保健数据心梗住院或行冠脉搭桥涵135万2型糖尿病患者心梗风险RSG与

25、其他抗糖尿病药物相仿心梗风险RSG与PIO之间无差异罗格列酮与心血管事件及心血管死亡56美国FDA，2007年7月30日，顾问专家委员会 (内分泌代谢、药物安全性)22位/23人：将罗格列酮保留在市场20位/23人：说明书上加框警示，增加该药有潜在的心血管风险美国FDA，2007年11月14日文迪雅被保留在市场上，同时继续评定其安全性目前尚无足够的证据表明文迪雅在心脏事件或死亡上与另一些口服治疗糖尿病药物有差别已有心脏病或心血管高危的2型糖尿病患者需与医生讨论这一重新修订的警示，并对其治疗方案进行评估FDA告知医护人员对服用文迪雅的患者密切观察心血管危险性罗格列酮与心血管事件及心血管死亡57糖

26、苷酶抑制剂58-淀粉酶双糖酶-葡萄糖苷酶葡萄糖扩散毛细血管微循环系统微绒毛粘膜细胞多糖被消化分解的模式图59阿卡波糖寡糖小肠细胞-葡萄糖苷酶阿卡波糖：作用机制60消化/吸收用阿卡波糖不用阿卡波糖阿卡波糖延缓碳水化合物的吸收十 二 指 肠 空 肠回 肠61阿卡波糖：药代动力学特点主要作用部位在小肠绒毛刷状缘抑制糖苷酶具有可逆性不影响葡萄糖总体吸收不影响能量供给和营养物质吸收对B-半乳糖苷酶不起抑制作用，不影响乳糖水解生成半乳糖和葡萄糖仅12的活性抑制剂经肠道吸收入血，由肠道降解或以原形从肠道排出，仅有轻度胃肠道不良反应，一般可以耐受对肝、肾影响小，轻、中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量62抑制-糖苷酶，延缓糖吸收，减轻餐后高血糖减少餐后胰岛素分泌：节省胰岛素，减轻细胞负担提高胰岛素敏感性，尤其对较早期、血糖控制较佳者作用明显可促进进餐后期(60240分钟)肠道分泌GLP-1：抑制胰高糖素、抑制食欲单独应用不引起低血糖不增加体重，反可降低体重降低高甘油三酯血症阿卡波糖：作用特点63用于2型糖尿病的全过程并奏效IGT：防止2型糖尿病，恢复正常糖耐量早期