药物化学CJ01镇静催眠药抗癫痫药抗精神失常药

1、药物化学Medicinal ChemistryTuesday 10:40 am-12:15 pm Friday 03:50-06:15 pmRm. IV-A510, 03033902-02014年9月22日中枢神经系统药物 作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。Central Nervous System Drugs第2章 镇静催眠药和抗癫痫药第3章 精神神经疾病治疗药 第4章 镇痛药内容包括：第2章 镇静催眠药和抗癫痫药第一部分 镇静催眠药 Sedative-hypnotics镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、

2、安宁的药物。催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物。两者并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。 简 介 分 类巴比妥类：苯巴比妥，硫喷妥钠，等苯并二氮类：地西泮，奥沙西泮，等非苯二氮氮类GABAA受体激动剂：唑吡坦，等镇静催眠药（Sedative-hypnotics）（一）基本结构通式： 巴比妥酸的5，5-双取代衍生物 环状丙二酰脲本身并无治疗作用，只有其5位次甲基上的两个氢原子被其它基团取代后才呈现活性。 一、巴比妥类巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥类药物5，5-双取代1903年1912年环丙二酰脲衍生物5位双取代（一）基本结构通式：结构

3、特征：具有5,5-二取代基的环丙二酰脲结构 长时 巴比妥 苯巴比妥 t1/2 = 6-8 hr 镇静、催眠、抗癫痫中时 异戊巴比妥 环己巴比妥 t1/2 = 3-6 hr 镇静、催眠、麻醉前给药短时 司可巴比妥 戊巴比妥 t1/2 = 3 hr 镇静、催眠、麻醉前给药超短时 海索巴比妥 硫喷妥钠 t1/2 数分钟 催眠、静脉麻醉（二）常见巴比妥类药物（分类）1. 长时 612h镇静 催眠 抗癫痫（二）常见巴比妥类药物（分类）镇静 催眠 麻醉前给药2. 中时 46h（二）常见巴比妥类药物（分类）催眠 静脉麻醉药3. 短时 23h（二）常见巴比妥类药物（分类）催眠 静脉麻醉药4. 超短时 1h左右

4、（二）常见巴比妥类药物（分类）(三) 构效关系巴比妥类药物属于结构非特异性药物作用的强弱和快慢主要取决于药物的理化性质解离常数（pKa）脂水分配系数（lgP）作用时间的长短体内的代谢过程1）解离度与药效的关系：在生理pH下，pKa越大，分子离子比越大，药物越易吸收；药物发挥作用应有适当的解离度1）解离度与药效的关系：为什么巴比妥酸无活性？ 巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 。进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用 pKa 未解离百分率巴比妥酸 4.12 0.055-苯巴比妥酸 3.75 0.021）解离度与药效的关系：为什么5,5-双取代巴比妥酸才可能有活性？分子态易于吸收

5、及进入中枢发挥作用苯巴比妥、海索比妥未解离的分子分别为50%和90.91% ,可进入中枢产生活性海索比妥的作用比苯巴比妥快 苯巴比妥海索比妥什么是脂水分配系数？脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后P = C0/Cw2）脂水分配系数与药效的关系：2）脂水分配系数与药效的关系：应有合适的的脂水分配系数 脂溶性 利于透过细胞膜水溶性 利于在体液中转运保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 药物固体制剂药物溶液（水液）药物溶液（血浆）崩解、溶解脂质膜5位双取代基的总碳数总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用

6、碳数超过8，可导致化合物具有惊厥作用2）脂水分配系数与药效的关系：2）脂水分配系数与药效的关系：硫喷妥（Thiopental Sodium）将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 硫喷妥，起效快 速效、短效全麻药代谢难易与药物持续作用时间代谢途径：5位取代基的氧化易氧化 药物作用时间短 不易氧化 药物作用时间长3）5位取代基对药效的影响：饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长支链或不饱和时，作用时间短(三) 构效关系巴比妥类药物属于结构非特异性药物作用的强弱和快慢主要取决于药物的理化性质解离常数（pKa）脂水分配系数（lgP）作用时间的长短5位上的两个取代基在体内的代谢快慢构效关系小结作用强弱和快慢与药

7、物的理化性质（pKa,lgP）有关作用时间长短与药物的体内代谢速度(5位取代基) 有关 1）5位双取代基为H，无活性，碳原子总数以4-8最好；2）氧以硫代替，脂溶性增加起效快；3）5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧化消除，作用时间长； 为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速作用时间短。 1、弱酸性： 烯醇互变 ，显弱酸性，与钠成盐，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液； 例：异戊巴比妥 弱酸性，不溶于水；异戊比妥钠 碱性，溶于水，可作注射用药；（四）化学性质2、水解性：酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气.水解速度与温度、pH有关 :10%溶液于35贮存时，在一个月内分解达22% 如于1贮存，二个月基本无变化pH,水解（四）化学性质(五) 巴比妥类药物的合成通法以丙二酸二乙酯为原料R1,R2不同时，先引入较大取代基(五) 巴比妥类药物的合成通法R1,R2不同时，