细胞分化与凋亡

1、关于细胞分化和凋亡第一张，PPT共五十九页，创作于2022年6月第一节 细胞分化细胞后代在形态、结构和功能上发生差异的过程。每个人的一生中都在进行着细胞分化。细胞分裂的不对称性和细胞间的相互作用是细胞分化的两个基本机制。第二张，PPT共五十九页，创作于2022年6月一 细胞分化的基本概念Cell differentiation：个体发育中，由一种相同的细胞类型经细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能上形成稳定性差异产生不同的细胞类群的过程。简言之：细胞后代在形态结构和功能上发生差异的过程。细胞分化不仅发生在胚胎发育中，而是在一生都进行着，以补充衰老和死亡的细胞 。第三张，PPT共五十九页，创作于20

2、22年6月通过细胞分化，使具有相同遗传组成的细胞，选择性地表达不同的基因，产生不同的结构蛋白、执行不同的功能，共同参与构成一个复杂的细胞社会个体，所以细胞分化的实质是基因选择性表达。 选择性表达，又称差异性表达：个体发育过程中，有的基因按一定时空顺序转录生成不同mRNA，翻译出不同蛋白质，既决定细胞特殊性状的基因按一定顺序相继活化的现象。第四张，PPT共五十九页，创作于2022年6月分化细胞基因组中所表达的基因可分为两类：持家基因(housekeeping gene)：维持细胞最低限度的功能不可缺少的基因，在各类细胞中任何时间持续表达，其表达不受时空限制。奢侈基因(luxury gene)：与

3、各分化细胞的特殊性状有直接关系的基因，丧失该基因对细胞生存无影响，只在特定的分化细胞中表达，受时空的限制。第五张，PPT共五十九页，创作于2022年6月细胞分化的机理及其复杂，概括而言细胞的分化命运取决于两个方面：一是细胞的内部特性，二是细胞的外部环境，前者与细胞的不对称分裂（asymmetric division）以及随机状态有关，尤其是不对称分裂使细胞内部得到不同的基因调控成分，表现出一种不同于其它细胞的核质关系和应答信号的能力；后者表现为细胞应答不同的环境信号，启动特殊的基因表达，产生不同的细胞的行为，如分裂、生长、迁移、粘附、凋亡等，这些行为在形态发生中具有极其重要的作用。二、细胞分化

4、的机理第六张，PPT共五十九页，创作于2022年6月卵细胞具有极性，细胞核靠近北极。北极或动物极：极体释放的部位；南极或植物极：相对北极而言，母体物质主要储存在于植物极。（一）细胞分裂的不对称性第七张，PPT共五十九页，创作于2022年6月动物卵细胞中贮存有大量mRNA，呈非均匀分布；用转录抑制剂放线菌素D处理海胆受精卵，胚胎发育仍能进行至囊胚期用蛋白质翻译抑制剂嘌呤霉素处理受精卵，受精卵停止发育。卵裂后的细胞质的特性决定了子细胞核的分化命运。昆虫以表面卵裂的方式形成胚层细胞的。迁入卵的后端极质部的细胞发育为原始生殖细胞，用紫外线照射这一区域，破坏极质，卵将发育为无生殖细胞的不育个体。 第八张

5、，PPT共五十九页，创作于2022年6月1、胚胎诱导(embryonic induction) ：胚胎发育过程中，一部分细胞影响相邻细胞向一定方向分化的作用。诱导者(inductor) ：对其它细胞起诱导作用的细胞：脊索可诱导其顶部的外胚层发育成神经板，神经沟和神经管；视胞可诱导其外面的外胚层形成晶体，而晶体又可诱导外胚层形成角膜。（二）细胞间的相互作用第九张，PPT共五十九页，创作于2022年6月2、分化抑制：分化成熟的细胞可以产生抑素，抑制相邻细胞发生同样的分化。如含有成蛙心组织的培养液培养蛙胚，则蛙胚不能发育出正常的心脏。3、细胞数量效应小鼠胚胎胰腺原基在体外进行组织培养时，可发育成具有

6、功能的胰腺组织，但如果把胰原基切成8小块分别培养，则都不能形成胰腺组织，如果再把分开的小块合起来，又可形成胰腺组织。第十张，PPT共五十九页，创作于2022年6月4、细胞外基质的影响干细胞在IV型胶原和层粘连蛋白上分化为上皮细胞；在I型胶原和纤粘连蛋白上形成纤维细胞；在II型胶原及软骨粘连蛋白上发育为软骨细胞。5、激素的作用如昆虫的保幼激素和脱皮激素。第十一张，PPT共五十九页，创作于2022年6月1、染色体结构的变化1）基因删除：原生动物、昆虫、甲壳动物。2）基因扩增：果蝇多线染色体。3）基因重排：免疫球蛋白基因（106108种抗体）。4）DNA的甲基化与异染色质化：胞嘧啶的甲基化使基因失活

7、。（三）细胞核与细胞分化第十二张，PPT共五十九页，创作于2022年6月2、基因与细胞分化无论是母体mRNA的作用还是细胞间的相互作用，其结果是启动特定基因的表达。根据对果蝇、家蚕等实验动物的研究表明：卵受精后，首先表达的是母体基因；母体基因的产物是转录因子，沿胚的前后轴形成一个浓度梯度，决定了胚的前后位置和头尾区域；控制其它基因的表达：母体基因 间隙基因 成对基因体节极性基因同源异形基因（homeotic gene，Hox）第十三张，PPT共五十九页，创作于2022年6月三 分化研究的模式生物果蝇我们可以比较清晰的看到受精卵发育为新个体，是受一系列基因调控的，这些基因在发育过程中，按照时间、

8、空间顺序启动和关闭，互相协调，对胚胎细胞的生长和分化进行调节。细胞分化的实质是在外界信号的作用下，胞内核质相互作用的结果。第十四张，PPT共五十九页，创作于2022年6月Gene and Development第十五张，PPT共五十九页，创作于2022年6月HOX mutantAntennaleg第十六张，PPT共五十九页，创作于2022年6月Bithorax mutant第十七张，PPT共五十九页，创作于2022年6月（一）全能性、多能性和单能性全能性：一个细胞可分化为机体的所有细胞，如受精卵、植物细胞。干细胞 多能干细胞 单能干细胞（祖细胞） 成熟动物细胞不具备全能性。60年代的爪蟾和80

9、年代小鼠的核移殖，90年代末多利羊的诞生都证明了分化细胞具有完整的DNA。 四 细胞分化的潜能第十八张，PPT共五十九页，创作于2022年6月第十九张，PPT共五十九页，创作于2022年6月第二十张，PPT共五十九页，创作于2022年6月在人的一生中，皮肤、小肠和血液等组织需要不断地更新，这个任务是由干细胞完成的。干细胞是一类具有分裂和分化能力的细胞，多能干细胞可以分化出多种类型的细胞，但它不可能分化出足以构成完整个体的所有细胞，所以多能干细胞的分化潜能称为多能性（pluripotent）。单能干细胞来源于多能干细胞，具有向特定细胞系分化的能力，也称为祖细胞（progenitor）。第二十一张

10、，PPT共五十九页，创作于2022年6月第二十二张，PPT共五十九页，创作于2022年6月（二）胚胎干细胞 根据个体发育过程中出现的先后次序不同，干细胞又可分为胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞（embryonic stem cells，ESC）是指从胚胎内细胞团或原始生殖细胞筛选分离出的具有多能性或全能性的细胞，此外也可以通过体细胞核移植技术获得。 第二十三张，PPT共五十九页，创作于2022年6月ESC的用途主要有：克隆动物，由体细胞作为核供体进行克隆动物生产，虽然易于取材，但克隆动物个体中表现出严重的生理或免疫缺陷，而且多为致命性的；转基因动物，以ESC细胞作为载体，可大大加快转基因动物

11、生产的速度，提高成功率；组织工程，人工诱导ESC定向分化，培育出特定的组织和器官，用于医学治疗的目的。第二十四张，PPT共五十九页，创作于2022年6月（四）再生指生物的器官损伤后，剩余的部分长出与原来形态功能相同的结构的现象，广义来看再生是生命的普遍现象，从分子、细胞到组织器官都具有再生现象。1.生理性再生：即细胞更新，如人的红细胞。2. 修复性再生：壁虎的尾、蝾螈的断肢、螃蟹的肢。3. 无性繁殖第二十五张，PPT共五十九页，创作于2022年6月第二节 细胞衰老衰老（aging，senescence，senility）又称老化，通常指生物发育成熟后，在正常情况下随着年龄的增加，机能减退，内环

12、境稳定性下降，结构中心组分退行性变化，趋向死亡的不可逆的现象。衰老和死亡是生命的基本现象，衰老过程发生在生物界的整体水平、种群水平、个体水平、细胞水平以及分子水平等不同的层次。生命要不断的更新，种族要不断的繁衍。而这种过程就是在生与死的矛盾中进行的。至少从细胞水平来看，死亡是不可避免的。第二十六张，PPT共五十九页，创作于2022年6月更新组织：如上皮细胞、血细胞。构成更新组织的细胞可分为类： 干细胞、 过渡细胞、 成熟细胞。稳定组织：可补偿性增生，如：肝、肾细胞。恒久组织：细胞不再分裂，如神经、骨骼、心肌细胞。可耗尽组织：如人类的卵巢实质细胞。一、人体细胞的动态分类第二十七张，PPT共五十九

13、页，创作于2022年6月Hayflick界限(Hayflick Limitation）概念：关于细胞增殖能力和寿命是有限的观点。 细胞，至少是培养的二倍体细胞，不是不死的，而是有一定的 寿命；它们的增殖能力不是无限的，而是有一定的界限，这就 是 Hayflick界限 癌细胞或培养的细胞系是不正常细胞，其染色体数目或形态 已经不同于原先的细胞 细胞的增殖能力与供体年龄有关 物种寿命与培养细胞寿命之间存在着一定的关系二倍体细胞的凋亡是由细胞本身决定的 决定细胞凋亡的因素在细胞内部，而不是外部的环境 是细胞核而不是细胞质决定了细胞凋亡第二十八张，PPT共五十九页，创作于2022年6月细胞来源人胚肺成

14、纤维细胞中年人成纤维细胞老年人成纤维细胞可增殖代数 40-60 20 2-4不同年龄来源的人成纤维细胞的增殖代数第二十九张，PPT共五十九页，创作于2022年6月细胞最高分裂次数龟 90125人 4060 鸡 1535小鼠 1428第三十张，PPT共五十九页，创作于2022年6月二、细胞衰老的特征 （一）形态变化衰老细胞的形态变化主要表现在细胞皱缩，膜通透性、脆性增加，核膜内折，细胞器数量特别是线粒体数量减少，胞内出现脂褐素等异常物质沉积，最终出现细胞凋亡或坏死。总体来说老化细胞的各种结构呈退行性变化第三十一张，PPT共五十九页，创作于2022年6月第三十二张，PPT共五十九页，创作于2022

15、年6月（二）分子水平的变化 衰老细胞会出现脂类、蛋白质和DNA等细胞成分损伤，细胞代谢能力降低，主要表现在以下方面：1.DNA：复制与转录受阻，端粒DNA、mtDNA缺失。DNA氧化、断裂、缺失和交联，甲基化程度降低。2. RNA：含量降低。3.蛋白质：含成下降，发生修饰、交联。4.酶分子：活性中心被氧化，金属离子丢失，酶分子的二级结构，溶解度，等电点发生改变，酶失活。5.脂类：不饱和脂肪酸被氧化。第三十三张，PPT共五十九页，创作于2022年6月三、细胞衰老的机理关于衰老的机理具有许多不同的学说，概括起来主要有差错学派（Error theories）和遗传学派（Genetic /Progra

16、mmed theories）两大类，前者强调衰老是由于细胞中的各种错误积累引起的，后者强调衰老是遗传决定的自然演进过程。其实，现在看来两者是相互统一的。第三十四张，PPT共五十九页，创作于2022年6月（一）差错学派 1代谢废物积累2大分子交联（cross linking） 3自由基学说（free radical theories）4线粒体DNA突变5体细胞突变与DNA修复6重复基因失活第三十五张，PPT共五十九页，创作于2022年6月1、细胞有限分裂学说“Hayflick”极限，即细胞最大分裂次数。L.Hayflick (1961)报道，人的成纤维细胞在体外培养时增殖次数是有限的（6070代

17、）。细胞增殖次数与端粒DNA长度有关。2、重复基因失活学说：如哺乳动物rRNA基因数随年龄而减少。（二）遗传论学派第三十六张，PPT共五十九页，创作于2022年6月3、衰老基因学说子女的寿命与双亲的寿命有关；各种动物都有相当恒定的平均寿命和最高寿命；成人早衰症：平均39岁时出现衰老，47岁生命结束；婴幼儿早衰症：1岁时出现明显的衰老，1218岁生命结束，早衰症患者体内解旋酶发生突变 。Caenrhabditis elegans的平均寿命仅3.5天，该虫age-1 单基因突变，可提高平均寿命65%，提高最大寿命110%。第三十七张，PPT共五十九页，创作于2022年6月Werners syndr

18、ome 第三十八张，PPT共五十九页，创作于2022年6月Hutchinson-Gilford syndrome 第三十九张，PPT共五十九页，创作于2022年6月第三节 细胞凋亡死亡是生命的普遍现象，但细胞死亡并非与机体死亡同步。正常的组织中也发生细胞死亡，它是维持组织机能和形态所必需的。 第四十张，PPT共五十九页，创作于2022年6月细胞的死亡方式坏死凋亡正常细胞第四十一张，PPT共五十九页，创作于2022年6月细胞凋亡名称的由来英国Aberdeen大学病理系 Kerr教授1972年我和Wyllie在研究中观察到一种不同于坏死的细胞死亡方式，联想到秋日落叶，我们 就把它称作Apoptos

19、is第四十二张，PPT共五十九页，创作于2022年6月细胞凋亡的概念凋亡(apoptosis)：由内外源因素触发细胞 内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程。第四十三张，PPT共五十九页，创作于2022年6月一、细胞凋亡的概念及生物学意义 概念：是由一系列基因控制并受复杂信号调节的细胞自然 死亡的现象。 生物学意义：细胞凋亡对于多细胞生物个体发育的正常进 行，自稳平衡的保持以及抵御外界各种因素的干扰方面都 起着非常关键的作用。第四十四张，PPT共五十九页，创作于2022年6月第四十五张，PPT共五十九页，创作于2022年6月二、细胞凋亡的特征 细胞凋亡的形态学特征 细胞凋亡的生化特征第四十六张，

20、PPT共五十九页，创作于2022年6月胸腺细胞正常凋亡第四十七张，PPT共五十九页，创作于2022年6月胸腺细胞正常凋亡第四十八张，PPT共五十九页，创作于2022年6月（一）、细胞坏死是细胞受到急性强力伤害时立即出现的反应。早期表现为细胞膜破坏，线粒体肿胀。继而溶酶体破裂,细胞内容物流出, 引起炎症。1、细胞死亡的方式第四十九张，PPT共五十九页，创作于2022年6月（二）、细胞凋亡cell apoptosisKerr（ 1972）最先提出，与细胞坏死的区别是：细胞通过出芽的方式形成许多凋亡小体；凋亡小体内有结构完整的细胞器；不引起炎症；线粒体无变化，溶酶体活性不增加；内切酶活化，DNA有控

21、降解，凝胶电泳图谱呈梯状；凋亡通常是生理性变化，而细胞坏死是病理性变化。 第五十张，PPT共五十九页，创作于2022年6月区别点细胞凋亡细胞坏死起因生理或病理性病理性变化或剧烈损伤范围单个散在细胞大片组织或成群细胞细胞膜保持完整，一直到形成凋亡小体破损染色质凝聚在核膜下呈半月状呈絮状细胞器无明显变化肿胀、内质网崩解细胞体积固缩变小肿胀变大凋亡小体有，被邻近细胞或巨噬细胞吞噬无，细胞自溶，残余碎片被巨噬细胞吞噬基因组DNA有控降解，电泳图谱呈梯状随机降解，电泳图谱呈涂抹状蛋白质合成有无调节过程受基因调控被动进行炎症反应无，不释放细胞内容物有，释放内容物。第五十一张，PPT共五十九页，创作于2022年6月细胞程序性死亡（programmed cell death，PCD）由于外来因素触发了细胞内原已存在的死亡机制，即由基因控制的细胞自主的有序性的死亡机制，最终导致细胞自身的毁灭，而这些外来因素可以是生理性或非生理性的。PCD和细胞凋亡的区别在以下方面：PCD是功能性概念，凋亡是形态学概念。PCD的最终结果是细胞凋亡，但细胞凋亡并非都是程序化的