新版新生儿溶血病

1、新版新生儿溶血病新版新生儿溶血病第1页最初汇报1609年一个法国助产士第一次报道了发生在一系列双胞胎身上新生儿溶血病。1932年, Diamond 及其同事报道了新生儿溶血病和有核红细胞增多、黄疸、贫血、水肿等症状之间联络，所以该病又被称为“胎儿幼儿红细胞增多症”。1940年，在Landsteiner 和 Weiner 发觉了Rh血型之后， Levine 确定了该病病因。此理论于1953年由 Chown对Rh溶血病研究深入确认。 新版新生儿溶血病第2页 新生儿溶血病（简称HDN ）是指母婴红细胞血型不合，胎儿和新生儿红细胞被母亲IgG血型抗体包被，并在婴儿网状内皮系统内受到破坏免疫性溶血性疾病

2、。这种疾病在临床上有各种表现，能够从子宫内死亡到只有血清中能够检测出来，而新生儿健康。新版新生儿溶血病第3页引发新生儿溶血其它原因:红细胞酶异常G-6-PD酶缺乏红细胞形态异常：球型、口型、镰刀型感染：败血症血小板、粒细胞同种免疫性溶血症病毒感染：风疹、CMV、B19新版新生儿溶血病第4页红细胞溶血过程被抗体致敏胎儿细胞在网状内皮系统尤其是脾脏中与巨噬细胞形成“玫瑰花结”。这些致敏了抗体红细胞在巨噬细胞以及NK淋巴细胞分泌溶菌酶作用下发生溶血。溶血过程不依赖补体系统参加？可能有个别血管内溶血？新版新生儿溶血病第5页发病机制(Etiology/Pathogenesis)母婴血型不合孕妇母体IgG

3、类血型抗体经过胎盘进入胎儿体内胎儿红细胞被母亲同种抗体包被，这抗体是针对胎儿红细胞上父源性抗原被抗体包被红细胞被破坏，造成胎儿发生以溶血为主要损害一个被动免疫性疾病新版新生儿溶血病第6页母婴血型不合母婴间红细胞血型同种免疫作用当胎儿从父方遗传下来显性抗原恰为母亲所缺乏时，经过妊娠、分娩，此抗原可进入母体，刺激母体产生免疫抗体。或母亲体内存在针对父方血型抗原“天然抗体”新版新生儿溶血病第7页胎儿红细胞正常不能经过胎盘，仅在妊娠或 分娩胎盘有破损时，绒毛血管内胎儿红细胞 才能进入母体，并依据进入量、致敏次 数，影响到抗体产生 多少及最终引发胎婴儿 溶血轻重等。 新版新生儿溶血病第8页抗体经胎盘进入

4、胎儿体内IgM抗体分子量较大（19S球蛋白），为完全抗体,不能经过胎盘；而IgG抗体分子量较小（7Sr球蛋白），为不完全抗体，能经过胎盘。故只有IgG血型抗体能经过胎盘屏障最终造成新生儿溶血病。孕12周后针对胎儿IgG抗体开始产生。 新版新生儿溶血病第9页IgG是唯一能够经过胎盘免疫球蛋白理论上，凡是以IgG 性质出现血型抗体都能够引发新生儿溶血病思索：你认为哪些红细胞血型能够引发新生儿溶血症？引发HDN血型抗体新版新生儿溶血病第10页可造成新生儿溶血抗体ABO系统Rh系统（D,E,c,Ce,cE,e,C)Kell系统(K and k), Duffy系统(Fya), Kidd系统(Jka an

5、d Jkb),Diego系统（Dib， Wra, Wrb)MNSs系统(M, N, S, and s) 新版新生儿溶血病第11页ABO血型抗体为天然抗体，无需经过显著免疫刺激，即可能生下HDN婴儿；Rh血型抗体为免疫性抗体，往往需要经过免疫刺激引发HDN血型抗体新版新生儿溶血病第12页ABO新生儿溶血病特点ABO血型系统引发新生儿溶血病百分比比其它血型系统如Rh系统多。ABO溶血病以母亲为O型，儿女为A型或B型发病率为最高。ABO新生儿溶血病在第一胎时也能够发病。病情较轻，普通不需要换血治疗。发病率： 34新版新生儿溶血病第13页 ABO新生儿溶血病发病率 地域与种族检测例数ABO-HDN发病

6、率参考文件新加坡(华人)16082513.7%1988台湾788374.6%1995委内瑞拉(拉美)245166.5%1995中国(徐州)1944683.4%1994日本13175.3%1989新版新生儿溶血病第14页ABO新生儿溶血病发病率主要发生于母亲O型，父亲不配合时（A、B或AB型）。21例随机孕妇O型，丈夫不配合型中捡出7例ABO-HDN，检出率33。以母亲O型，父亲不配合组合占人群总数20计算，忽略母亲是A型和B型情况，ABO-HDN最少占新生儿总数6.6%。新版新生儿溶血病第15页ABO新生儿溶血病严重性抗体抗A抗B例数12497换血例数1910换血%15.310.3数据来自上海

7、儿童医院近10年总结资料新版新生儿溶血病第16页影响ABO溶血病严重程度原因新生儿抗原强弱与母体内对应IgG抗A或抗B效价相关 IgG亚类不一样等相关 胎盘屏障作用 血型物质含量 新版新生儿溶血病第17页新生儿抗原强弱新生儿ABO血型抗原较成人弱，红细胞上结合抗体位点较少；胎儿5-6周时ABO抗原能够检测，但直至出生时抗原发育仍不完全；A型和B型新生儿抗原数量约为成人1/3；O型新生儿H抗原约为成人1/5；新生儿红细胞上抗原与抗体亲和力也比成人弱；新版新生儿溶血病第18页IgG抗-A、抗-BO型母亲对应IgG抗体效价64时有可能发生ABO溶血症 O型母亲对应IgG抗体效价256时发生ABO溶血

8、可能性大。母亲对应IgG抗体效价连续上升4倍，胎儿受害可能性大依据IgG抗A、抗B效价预测ABO-HDN准确率大约50。新版新生儿溶血病第19页新版新生儿溶血病第20页抗体滴度检测人数HDN人数发病率贫血人数贫血发病率1：16501020%110%1：32402050%840%1：64402870%1657%1：128262491.3%1875%孕母血型抗体滴度与新生儿贫血关系 新版新生儿溶血病第21页普通情况下，母亲抗体效价越高，引发HDN可能性越大，与疾病严重程度呈正相关；不过不能以母亲体内IgG性质抗体效价高低来判断新生儿溶血病发病是否和严重程度。新版新生儿溶血病第22页 新生儿ABO溶

9、血病发生以及高胆红素血症程度与母体内IgG抗A(B)效价有一定关系,当母体抗体效价64时,有可能使ABO血型不合婴儿受害,若抗体效价伴随孕期增加而增加,就应进行治疗。但有些病例母亲有针对胎儿血型抗体且效价64,有甚至到达1024以上,而临床仍无显著症状。 这种现象有学者认为与红细胞上结合血型抗体亚型相关。新版新生儿溶血病第23页IgG亚型IgG亚型：IgG1, 2 ,3 ,4IgG抗体与红细胞结合后激活补体能力次序为IgG1IgG3IgG2 IgG4，所以当红细胞上结合IgG2、 IgG4抗体时候不引发溶血反应，只有结合IgG1 、IgG3时候才可能引发溶血反应。新版新生儿溶血病第24页IgG

10、亚型IgG1经过胎盘时间较早，形成胎内红细胞破坏IgG3经过胎盘较晚，形成猛烈ABO-HDNIgG2不会介导红细胞破坏IgG4普通亦不造成红细胞溶血新版新生儿溶血病第25页同时，有试验证实，IgG1经过胎盘能力最强，且胎儿IgG1浓度大于母亲，提醒IgG1存在主动胎盘转运机制；最近我国亦有报道母体血清IgG1和IgG3含量,尤其是IgG1含量与ABO血型系统新生儿溶血病发病亲密相关。新版新生儿溶血病第26页新生儿血清中IgG亚类孕妇血清中IgG亚类新版新生儿溶血病第27页亚型检测例数高胆红素血症例数检出率IgG11616100%IgG3211885.7%IgG215320%IgG41915%新

11、版新生儿溶血病第28页胎盘作用 胎盘屏障作用： 胎母之间仅有绒毛膜一层合体细胞将胎儿血管与母体血管分隔开来。伴随胎盘不停生长和胎盘表面扩张使合体细胞层变薄，当有小渗漏时，胎儿红细胞即可进入母循环中，一样母体红细胞亦可反向经胎盘进入胎儿循环中，使他们之间相互免疫，这为母子间同种免疫性溶血发生创造了条件。新版新生儿溶血病第29页 当前母亲IgG经过胎盘屏障主动转运到胎儿血中确实切机制还不楚。胎盘上受体IgG(FcRs)在其中可能起决定性作用，已知FcRs分为4种类型Fc、Fc、Fc和FcRn。胎盘在IgG运输中作用：新版新生儿溶血病第30页血型物质含量 ABO血型抗原不单独存在于红细胞上，也存在于

12、其它细胞上及体液中。所以，体液或其它组织上A或B抗原也可能与个别抗A或抗B抗体发生作用。新版新生儿溶血病第31页 为何ABO血型不合人群较多，引发HDN较少,且病情较轻？新版新生儿溶血病第32页新生儿ABO血型抗原较弱； 胎儿红细胞表面抗原结合抗体量较少，不会引发显著溶血反应。 患ABO溶血病新生儿红细胞对Coombs直接试验反应较弱或阴性，也能够表明这种细胞上抗A或抗B抗体数量极少。新版新生儿溶血病第33页血型物质中和作用：ABO血型抗原不但存在于红细胞上，还存在于体液及其它组织上，胎儿体液及其它组织中血型抗原中和了来自于母亲血型抗体，防止血型抗体结合到红细胞上造成红细胞损伤。新版新生儿溶血

13、病第34页与母亲ABO血型抗体效价相关？新版新生儿溶血病第35页485例孕妇产前血清抗A(B)IgG效价测定结果新版新生儿溶血病第36页其它原因IgG亚类？是否与O型血孕妇血型抗体IgG亚类相关？如O型血孕妇IgG1、3亚类较少，而IgG2、4亚类较多？红细胞溶血机制？胎盘对IgG转运机制？ 新版新生儿溶血病第37页 屡次妊娠是否增加ABO溶血病发病率，以及增加ABO HDN严重程度？新版新生儿溶血病第38页可能因为食物或外来物质中有类似ABO抗原物质，O型人早已被A及B抗原致敏，所以在第一次妊娠时即可发生ABO溶血病机会与屡次妊娠发生机会差不多。屡次妊娠并不增加ABO溶血病发病率。 新版新生

14、儿溶血病第39页Rh血型不合引发HDN新版新生儿溶血病第40页新版新生儿溶血病第41页Rh新生儿溶血病往往发生在Rh抗原阴性母亲体内有抗体，且胎儿Rh抗原为阳性时；Rh HDN是因为母婴Rh血型不合所致Rh免疫抗体作用于胎儿红细胞造成高胆红素血症。大个别发生于Rh阴性母亲第二次怀有Rh阳性胎儿时候。新版新生儿溶血病第42页Rh新生儿溶血病特点一旦发病，病情往往较重孕妇第一个Rh不合婴儿时经常是不受影响 孕期免疫母体已产生Rh抗体情况 外祖母学说 ABO不合对Rh免疫作用影响 新版新生儿溶血病第43页Rh新生儿溶血病严重性抗体抗D其它例数4516换血例数3913换血%86.781.3数据来自上海

15、儿童医院近10年总结资料新版新生儿溶血病第44页此病普通影响第二胎以后胎儿，而第一胎经常不受影响。Rh阴性母亲因为其它原因接触Rh阳性血液产生抗体，第一胎也可能产生HDN。新版新生儿溶血病第45页Rh新生儿溶血病免疫首次免疫： 1 mL Rh(+)RBC能够使15% Rh(-)孕妇免疫 250ml Rh(+)RBC能够使70% Rh(-)孕妇免疫新版新生儿溶血病第46页Rh新生儿溶血病普通第一胎普通不发病 因为胎儿红细胞在妊娠期经胎盘进入母体数量经常不多，不足以引发产生抗体；抗体产生需要2-6个月；且妊娠时伴有类固醇及其它因子增高，可抑制孕妇首次免疫应答。 新版新生儿溶血病第47页胎儿红细胞进

16、入母体较多发生在妊娠末期或临产胎盘剥离之时，第一胎胎儿娩出时，仅处于原发免疫反应潜伏期阶段。即使产前已发生原发免疫反应者也因为抗体弱、水平低等特点，第一胎发病率很低。 穿刺、感染等会造成第一胎新生儿溶血发病率增高新版新生儿溶血病第48页孕产期免疫 在妊娠足月时，会产生所谓“经胎盘出血”，血量从微量到10毫升或更多。另外，羊膜穿刺、剖腹产、死胎、流产都增加了胎儿红细胞漏入母体循环危险。从而开启了孕妇免疫应答。在产后6个月内，大约7%Rh阴性妇女产生了可测得到抗体新版新生儿溶血病第49页带有Rh抗体母亲情况 当经产或因输血而产生抗体妇女，在以后妊娠Rh阳性胎儿时，大约在24周开始有少许胎儿红细胞经

17、胎盘进入母体。因为这是第二次免疫，使孕妇记忆细胞产生回想，所以可使孕妇抗体效价不停增高。新版新生儿溶血病第50页外祖母学说 孕妇Rh阴性，孕妇自己在胎儿时期，其母亲（外祖母）Rh阳性红细胞经胎盘反向流入胎儿（孕妇）体内而发生了首次免疫反应，当孕妇第一胎妊娠Rh阳性胎儿时，进入孕妇体内胎儿红细胞刺激孕妇已致敏淋巴细胞，引发免疫性回想反应，产生足够Rh抗体，即可造成第一胎发病。新版新生儿溶血病第51页引发Rh溶血病抗体 大个别Rh新生儿溶血病系HDN发生在孕妇是Rh阴性情况，汉族人大约60%与D抗原相关 Rh阳性母亲也可能发生HDN，这是因为母、婴C、c、E、e等抗原不合所产生免疫反应结果，汉族人

18、RhHDN中约37%与抗E相关，其它抗体引发HDN机率较低。 母亲为Rh阴性，胎儿为Du型也可发生RhHDN。新版新生儿溶血病第52页多年上海地域引发HDNRh抗体数据来自上海血液中心以及上海儿童医院Rh抗原强弱次序为DECced 新版新生儿溶血病第53页ABO系统对Rh-HDN作用对于首次生育Rh阳性孩子Rh阴性母亲ABO 配合时有16%可能被免疫ABO 不配合时有2%可能被免疫流产造成免疫可能性约为25ABO 不配合时，红细胞在母体内被快速破坏，较难激发母体对Rh系统抗体免疫反应。新版新生儿溶血病第54页 ABO不合对Rh免疫作用影响 当胎儿ABO血型与孕妇不合时，能够降低Rh新生儿溶血病

19、发生，这是因为胎儿红细胞进入孕妇体循环后，因为ABO血型不合，先遭到孕妇体内抗A、抗B破坏，从而降低了Rh抗原免疫作用。新版新生儿溶血病第55页影响Rh-HDN严重程度原因母婴ABO血型进入母体Rh阳性红细胞数量 进入母体Rh阳性红细胞数量0.1ml，发病率22%，引发溶血阳性红细胞数量最少为0.03ml。胎儿早剥、异位妊娠、羊膜穿刺等增加胎儿血液进入母体机会。新版新生儿溶血病第56页影响Rh-HDN严重程度原因母体内存在IgG类抗Rh抗体浓度和Rh-HDN关系亲密 效价64 预后好 效价256 预后差有别于ABO-HDN，新生儿Rh抗原已经发育成熟，结合抗体能力强新版新生儿溶血病第57页思索：是不是Rh阴性母亲怀Rh阳性胎儿时候，假如怀孕早期体内没有抗体，就一定不发生新生儿溶血？RH阴性母亲怀RH阳性胎儿次数越多，新生儿溶血病情会不会越严重？新版新生儿溶血病第58页RhD阴性母亲第一胎病死率为6%，第二胎为29%，第二胎以后病死率不会显著增加。新版新生儿溶血病第59页除极少数患者外，ABO血型系统抗体均不会引发严重HDN。Rh及其它血型系统抗体能引发严重HDN。新版新生儿溶血病第60页HDN临床症状 主要症状和体症有水肿、黄疸、贫血和肝脾肿大，黄疸深者可能并发核黄疸。 症状轻重普通取决于孕妇抗体强度、抗体与红细胞结合程度、胎儿代偿性造血能力以及免