SGLT抑制剂的作用机制及临床应用

1、SGLT2抑制剂作用机制及临床应用第1页目 录CONTENTS01糖 尿 病 概 述各类口服降糖药介绍SGLT2抑制剂作用机制SGLT2抑制剂临床应用020304第2页01糖尿病概述第3页 正常糖代谢过程食物（糖原）甘油、脂肪酸、氨基酸等其它代谢物质H2O,CO2,ATP分解代谢 合成代谢 消化、吸收（糖异生） （糖酵解）血糖胰岛素对糖代谢作用：促进葡萄糖氧化促进葡萄糖进入细胞内；促进葡萄糖磷酸化；促进糖原合成；抑制糖异生第4页各种病因造成胰岛素分泌和/或作用缺点，以慢性高血糖为特征，同时伴有碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱代谢性疾病。糖尿病定义第5页2型糖尿病病理机制遗传易感性,肥胖, 生活

2、方式T2DM胰岛素抵抗IRb-细胞功效异常第6页胰岛素抵抗 降低胰岛素效应胰岛素抵抗 葡萄糖异生 葡萄糖摄取 葡萄糖摄取高血糖肝脏肌肉组织脂肪组织IR第7页-细胞功效衰竭机制-细胞功效衰竭慢性高血糖糖毒性循环FFA脂毒性Ins过分分泌胰岛素抵抗第8页02各类口服降糖药介绍第9页糖尿病治疗药品学上里程碑 81921192919981997199619951980197919661955发觉胰岛素双胍类磺脲类格列本脲DNA技术生物合成人胰岛素-糖苷酶抑制剂格列美脲胰岛素类似物餐时血糖调整剂：格列奈类噻唑烷二酮类GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂第10页口服降糖药分类中华医学会

3、糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.9磺脲类格列奈类DPP-4抑制剂促胰岛素分泌剂双胍类噻唑烷二酮类-糖苷酶抑制剂SGLT2抑制剂非促胰岛素分泌剂第11页2型糖尿病降糖药品作用靶点11-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌摄取葡萄糖，降低脂肪组织分解磺脲类刺激胰岛细胞分泌胰岛素增加双胍类 (二甲双胍)增加骨骼肌和脂肪组织摄取葡萄糖，降低肝糖原分解和糖异生格列奈类刺激胰岛细胞分泌胰岛素增加DPP-4抑制剂选择性抑制DPP-4酶，从而升高内源性GLP-1水平SGLT2抑制剂：作用靶点？第12页“八重奏”发病机制，独缺肾脏靶点治疗伎俩高血糖胰岛细胞胰岛素分泌受损胰岛细胞胰高血糖

4、素分泌增多 葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多神经递质功效障碍肠促胰素反应减低脂解作用增强肌肉组织葡萄糖摄取降低肠促胰岛素DPP-4 抑制剂磺脲类药品AGI二甲双胍GLP-1 RA 促进饱感、降低食欲二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮类药品？第13页50类 别作 用 机 制降 低 HbA1C优 点缺 点双胍类激活AMPK,改进胰岛素抵抗,降低肝糖输出1.0-1.5%价格廉价、降低体重、单用无低血糖、降低心血管危险原因胃肠道副作用，维生素B12缺乏，乳酸酸中毒磺脲类促进细胞分泌胰岛素1.0-1.5%价格较廉价、降糖效果好低血糖、体重增加、继发性失效格列奈类促进细胞分泌胰岛素0.5-1.5%起效快、低血糖较磺脲

5、类少一天3次服用噻唑烷二酮类激活PPAR-,增加胰岛素敏感性0.7-1.0%单用无低血糖、改进血脂谱水钠潴留、体重增加、骨质疏松等糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道吸收0.5-0.8%单用无低血糖、改进餐后血糖波动、对体重无影响胃肠道副作用，一天3次服用DPP-4抑制剂抑制DPP-4酶，增加肠促胰岛素0.4-0.9%单用无低血糖、耐受性好价格较贵、降糖效果稍差SGLT2抑制剂？第14页03SGLT2抑制剂作用机制第15页肾脏在葡萄糖稳态平衡中起到了主要作用葡萄糖滤过180 g/d葡萄糖重吸收 180 g/d葡萄糖在肾脏重吸收和再循环葡萄糖输入250 g/d:饮食摄入180 g/d葡萄糖生成70

6、g/d糖异生 (肝脏, 肾脏)肝糖原分解 (肝脏)葡萄糖利用250 g/d:大脑 125 g/d肾脏 25 g/d身体其它部分100 g/d每日滤过和重吸收180g葡萄糖体内葡萄糖稳态平衡：净余0g/天第16页肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈，当超出肾糖阈时，过量葡萄糖从尿中排出肾糖阈：是指伴随血糖逐步升高，尿中开始出现葡萄糖，此时血糖浓度即为肾糖阈（约10.0mmol/L）。08.3mmol/L13.325排泄阈饱和阈012葡萄糖过滤率/重吸收率 / 排泄率 (mmol/min)3葡萄糖最大转运值(TmG)开始出现糖尿葡萄糖滤过率通常与血糖浓度成正比过滤葡萄糖没有排泄排泄葡萄糖重吸收葡萄糖

7、斜偏血糖0149.6mg/dL239.6450.5第17页SGLT2特异性高、选择性高，是肾脏最主要葡萄糖转运体SGLT1SGLT2部位肠道，肾脏(S3)肾脏(S1， S2)肾脏内功效重吸收任何未被SGLT2重吸收葡萄糖负责肾脏葡萄糖重吸收主要转运体糖特异性葡萄糖或半乳糖*葡萄糖葡萄糖亲和力高Km=0.5 mM低Km=2 mM葡萄糖转运能力低高*SGLT1基因突变会造成葡萄糖-半乳糖吸收不良综合征，主要症状是严重腹泻第18页肾脏葡萄糖转运：SGLT2负责90%肾脏葡萄糖重吸收SGLT2葡萄糖近端小管其余葡萄糖是由SGLT1 重吸收(10%)葡萄糖过滤降低至没有葡萄糖排出90%葡萄糖是由SGLT

8、2重吸收第19页 *p0.05 2型糖尿病患者肾小管细胞 SGLT2表示和摄糖能力增加研究采取免疫隔离，并从新鲜尿液提取脱落人近端肾小管上皮细胞（HEPTECs） ，对其进行原代培养。高度富集主要菌株分化并表示特征性近端肾小管表型标识物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、碱性磷酸酶，经过检测相关标识物表示情况，评定2型糖尿病患者肾小管细胞相关功效第20页2型糖尿病患者：肾糖阈和TmG（葡萄糖最大转运值）均升高肾糖阈：2型糖尿病患者较健康受试者升高15% 葡萄糖最大转运值（TmG）：2型糖尿病患者较健康受试者显著升高32%（p0.001）T2DM患者肾糖阈和TmG均升高肾糖阈葡萄糖最大转运值2型糖

9、尿病患者尿液T2DM患者TmG 420TmG 3170100200300400010203050001002003004000102030500血糖 (mmol/L)血糖 (mmol/L)肾糖阈值 9.5mmol/L肾糖阈值 10.9 mmol/L健康受试者葡萄糖重吸收率(mg/min)葡萄糖重吸收率(mg/min)第21页饮食肝脏葡萄糖输入高血糖血管葡萄糖吸收降低外周组织肾脏：即使出现高血糖，仍连续重吸收葡萄糖和再循环胰腺以下原因造成葡萄糖在组织中吸收降低：胰岛素抵抗进展性地细胞功效障碍胰岛素分泌降低葡萄糖入与出不均衡：T2DM患者陷入糖毒性循环第22页2型糖尿病主要治疗目标之一是重建患者血

10、糖平衡目标HbA1c水平葡萄糖输入 葡萄糖吸收和去除第23页2型糖尿病患者肾脏调整无法适应血糖改变葡萄糖稳态正常尿液糖尿增加2型糖尿病患者，葡萄糖重吸收增加超出肾脏最大重吸收范围造成糖尿 肾脏SGLT2为糖尿病治疗提供新路径：非胰岛素依赖降糖路径葡萄糖重吸收增加体内葡萄糖稳态平衡：净余0g/天肾脏葡萄糖重吸收能够作为2型糖尿病治疗潜在靶点第24页123胰岛素作用噻唑烷二酮类 二甲双胍胰岛素释放磺脲类GLP-1R激动剂*DPP-4 抑制剂*胰岛素替换胰岛素葡萄糖利用胰岛素依赖机制脂肪组织，肌肉和肝脏胰腺葡萄糖排泄/热量丢失非胰岛素依赖机制SGLT2 抑制靶点*除了增加胰岛素分泌，这是作用主要机制

11、，GLP-1R 激动剂和DPP-4 抑制剂还起到降低胰高血糖素分泌作用。DPP-4，二肽基肽酶-4； GLP-1R， 胰高血糖素样肽-1 受体；SUs，磺脲类药品。非胰岛素依赖性降糖机制不会因胰岛素抵抗和细胞功效而减弱第25页12安达唐抑制SGLT2，降低肾脏葡萄糖重吸收，排出多出葡萄糖 葡萄糖经尿液排出，血糖浓度下降，直接缓解葡萄糖毒 不依赖于胰岛素分泌与敏感性，对难治性 2 型糖尿病患者 也有疗效SGLT2葡萄糖达格列净第26页达格列净能够降低2型糖尿病患者肾糖阈正常肾糖阈值(180 mg/dL,即10mmol/L)糖尿病人肾糖阈值(220 mg/dL)，造成尿糖排出降低。Urinary

12、Glucose Excretion (%)Plasma Glucose Concentration (mg/dL)使用SGLT2i，肾糖阈值下降，造成尿糖排出增多22080180005010013第27页安达唐能够降低2型糖尿病患者TmG和肾糖阈安达唐治疗7天后，2型糖尿病组TmG(葡萄糖最大转运值)由420mg/min下降至184mg/min,经过计算，肾糖阈下降至1.2mmol/L在安达唐治疗后，糖尿病和健康受试者肾糖阈均显着降低。此时计算肾糖阈值（由葡萄糖滴定曲线模型确定）远低于最低血浆葡萄糖浓度； 所以，无法准确确定实际阈值，另外，计算阈值也远低于TmG。所以，在安达唐治疗后，血浆葡萄

13、糖浓度在5.5至8.3mmol/L(100150mg/dL)之间时，TmG或肾糖阈虽降低但并不影响血糖。安达唐治疗后TmG 18401002003004000102030500血糖 (mmol/L)理论肾糖阈值1.2mmol/l葡萄糖重吸收率(mg/min)基线时TmG 42001002003004000102030500血糖 (mmol/L)肾糖阈值 10.9 mmol/L葡萄糖重吸收率(mg/min)第28页改堵为疏- 促进过剩葡萄糖排出1. Marsenic O. Am J Kidney Dis ;53:87585; 2. FORXIGA. Summary of product char

14、acteristics, .如：“大禹治水，改堵为疏-治水顺水性，水性就下，导之入海”改堵为疏第29页安达唐SGLT2SGLT1未用药患者，糖分全部被人体重吸收血糖无法控制使用安达唐患者，排除多出糖分，血糖得到控制安达唐降低肾脏对葡萄糖过量重吸收，将多出糖分排出体外第30页04SGLT2抑制剂临床应用第31页适应症二甲双胍不能耐受T2DM患者。当饮食和运动不能使血糖得到满意控制成人T2DM患者。对二甲双胍或其它降糖药治疗血糖不达标 型糖尿病患者， 可与其它药品联合治疗。第32页不良反应SGLT2抑制剂常见不良反应为生殖泌尿道感染，多数为轻度到中度感染，抗感染治疗有效；罕见不良反应有酮症酸中毒（

15、主要发生在1型糖尿病患者，未被批 准用于1）。可能不良反应还包含急性肾损伤（罕见）、骨折风险（罕见）和足趾截肢（见于卡格列净）。第33页产品优势与注意事项SGLT2抑制剂降低HbA1c幅度大约为0.5%1.0%；减轻体重1.53.5 kg，降低收缩压35 mmHg。与其它口服降糖药品比较，其降糖疗效与二甲双胍相当。SGLT2抑制剂单独使用时不增加低血糖发生风险，联合胰岛素或磺脲类药品时，可增加低血糖发生风险。因为SGLT2抑制剂药理作用依赖一定水平eGFR，故对患者eGFR要求 60或45l(min1.732)。第34页SGLT2抑制剂种类及治疗剂量通用名商品名治疗剂量全球上市时间中国上市时间达格列净安达唐5-10mg qd于欧洲上市3月恩格列净欧唐静10-25mg qd于欧洲上市9月卡格列净怡可安100-300mg qd于美国上市7月第35页50类 别作 用 机 制降 低 HbA1C优 点缺 点双胍类激活AMPK,改进胰岛素抵抗,降低肝糖输出1.0-1.5%价格廉价、降低体重、单用无低血糖、降低心血管危险原因胃肠道副作用，维生素B12缺乏，乳酸酸中毒磺脲类促进细胞分泌胰岛素1.0-1.5%价格较廉价、降糖效果好低血糖、体重增加、继发性失效格列奈类促进细胞分泌胰岛素0.5-1.5%起效快、低血糖较磺脲类少一天3次服用噻唑烷二酮类激活PPAR-,增加胰岛素敏感