依据药物代谢的制剂设计

1、 药物代谢的基本类型药物代谢的一般规律代表药物 21-D-葡萄糖苷-地塞米松 地塞米松 异丙吡胺总结第一页，共二十二页。一、药物代谢的基本类型氧化还原水解结合第二页，共二十二页。二、药物代谢的一般规律消除方式：1、不经代谢而直接以原型药物排出体外2、被体内酶代谢后以代谢物的形式排出体外第三页，共二十二页。二、药物代谢的一般规律代谢反应：1、相反应, 主要发生氧化、还原、水解等， 其催化酶为细胞色素P450酶。 2、相反应, 在此反应中药物或其代谢物与内源性的物质结合后排出体外, 催化相反应的酶主要有葡萄糖醛酸转移酶、谷光甘肽-S-转移酶、N-乙酰基转移酶、磺基转移酶等。第四页，共二十二页。结肠

2、定位的糖皮质激素前体药物糖皮质激素作用广泛而复杂,可用于治疗慢性结肠炎,这类疾病通过普通口服给药治疗效果不佳,因为大量的药物在抵达结肠前已被吸收进入体循环,而通过体循环重新输送到结肠部位的量十分有限,药物进入体循环又易产生许多不良反应,包括类肾上腺皮质功能亢进、诱发或加重感染、消化系统并发症、心血管系统并发症及骨质疏松等。第五页，共二十二页。结肠定位的糖皮质激素前体药物近年来国外发展起来的靶向结肠释药系统有助于解决这一难题。该系统可将药物直接输送到结肠病灶部位,以增加病灶部位的药物浓度,达到局部治疗作用,降低其全身不良反应。它包括：制成结肠可溶性胶囊、用多聚物包裹膜制成控释剂、制成可在结肠水解

3、的前体药物(后简称前药)。第六页，共二十二页。结肠定位的糖皮质激素前体药物前药本身并无药理活性,但可借助其理化、酶解与生物特性,在结肠特定部位使糖皮质激素游离释放出来,不仅增加了疗效,而且减轻了全身不良反应。关于糖皮质激素结肠定位的前药,研究作者在国内还少见报道,在国外20世纪80年代开始,先后在糖皮质激素上连接过糖苷、糖苷酸、葡聚糖、氨基酸。第七页，共二十二页。结肠定位的糖皮质激素前体药物1糖苷前药 代表药物：21-D-葡萄糖苷-地塞米松 (dexamethasone21-D-glucoside)。2糖苷酸前药 代表药物：-D-葡萄糖苷酸-地塞米松(dexamethasone-D-glucu

4、ronide)。3葡聚糖前药 代表药物：葡聚糖地塞米松前体药物4多聚氨基酸前药 代表药物：多聚(L-天门冬氨酸)-地塞米松dexamethasone-poly(L-aspartate)。第八页，共二十二页。结肠定位的糖皮质激素前体药物糖苷前药21-D-葡萄糖苷-地塞米松(dexamethasone21-D-glucoside)。许多哺乳动物大肠的微生物群能产生各种各样的具有水解糖苷能力的酶,可水解苦杏仁苷、苏铁苷这些植物糖苷,在大肠通过糖苷配基的释放而产生有毒物质。人们利用这一点将糖苷作为载体,把药物运到大肠。第九页，共二十二页。结肠定位的糖皮质激素前体药物21-D-葡萄糖苷-地塞米松该药能够

5、把地塞米松选择性地传递到结肠,不仅是因为它在上消化道内吸收缓慢,而且它在胃和小肠还具有化学及酶稳定性。第十页，共二十二页。结肠定位的糖皮质激素前体药物糖苷前药结肠定位的原理：糖苷前药分子体积通常较大,比游离药更具亲水性,这一特点使其减少穿过生物膜的量,如果它在消化道上部不被消化酶裂解,则不易被吸收而直接转运到结肠,被微生物的糖苷酶水解,从而导致亲脂性游离药在结肠释放,在结肠部位发挥作用。第十一页，共二十二页。结肠定位的糖皮质激素前体药物动物体外水解实验 其在大鼠空肠,胃内容物中水解缓慢,回肠内容物中水解较慢,大肠内容物中迅速水解,而在豚鼠内容物中其水解速率也是以盲肠、结肠为最大。体内药动学实验

6、 在大鼠中,本载体能携带60%剂量的地塞米松到达盲肠,而在豚鼠中有20%30%剂量的地塞米松到达盲肠。药效实验 用低剂量前药能够减少不良反应但不降低疗效,优于在盲肠和结肠组织的局部给药。第十二页，共二十二页。结肠定位的糖皮质激素前体药物综上 该药的确能把地塞米松转运到大肠,但研究还应扩展到其它动物模型,讨论其它因素(剂量水平,给药频率,药物剂型,进食的影响)对结肠定位的影响。第十三页，共二十二页。地塞米松 眼部药物传递作为控制释放领域的重要分支,近二十年来备受人们的关注。眼睛的有效保护机制与高度敏感性促使人们探索开发安全合理的给药系统,同时又限制了许多药剂学手段的应用,为此类剂型的设计带来了极

7、大的困难。通常情况下,预防和治疗眼部疾病使用最多的是滴眼液和眼膏,但都存在比较明显的缺陷。 以地塞米松（Dexamethasone,DXM）为模型药物,设计了一种新型眼用制剂温度敏感型的DXM眼用在体（in situ）凝胶剂第十四页，共二十二页。地塞米松研究者对材料的急性毒性、眼部刺激性、制剂的处方设计、质量评价进行了研究,并且初步探讨了制剂在家兔眼部代谢动力学过程。第十五页，共二十二页。地塞米松 三嵌段温度敏感型聚合物PLGA-PEG-PLGA产物用核磁共振（1H-NMR）对其进行了结构确证;采用凝胶渗透色谱（Gel Permeation Chromatography,GPC）得到了聚合物材

8、料的分子量及其分布情况;测定了聚合物溶液相的转变温度,粘度及粒径分布等理化性质。溶液-凝胶转变温度在3334,适合眼部给药后形成凝胶。第十六页，共二十二页。地塞米松 三嵌段聚合物PLGA-PEG-PLGA的初步安全性研究小鼠急性毒性试验表明,该材料安全;眼部刺激性试验结果表明,该材料家兔眼部无明显刺激,可以用于眼用制剂的研究。第十七页，共二十二页。地塞米松 温度敏感型眼用在体凝胶剂的制备工艺与评价根据聚合物溶液-凝胶的转变温度,受热形成凝胶的速度及形成凝胶的强度成功制备了温度敏感型地塞米松眼用在体凝胶剂;建立了地塞米松眼用在体凝胶剂的含量测定方法,准确性及精密性良好。体外释放度实验表明,应用三

9、嵌段聚合物PLGA-PEG-PLGA,具有一定的缓释作用,用于眼用制剂可以做到每天给药一次,方便治疗。对眼用制剂的稳定性进行了考察,影响因素试验、加速试验和长期实验结果表明,制剂稳定性良好。第十八页，共二十二页。地塞米松 温度敏感型眼用在体凝胶剂家兔眼部药物代谢动力学的初步研究DXM的眼内药物代谢动力学实验的结果表明,DXM眼用凝胶剂组的Cmax,Tmax,T1/2,AUC和MRT等药动学参数明显大于滴眼液组,有效作用时间延长。第十九页，共二十二页。地塞米松初步安全性实验表明,该材料安全,基本无毒副作用,对眼部无明显刺激作用。该制剂的制备简单,工艺参数可控,影响因素试验、加速试验及长期实验结果显示,该制剂稳定性良好。地塞米松-聚合物溶液体外释放结果显示,该基质材料可以显著延长药物的释放。眼部药代动力学结果表明,药物在眼部的滞留时间与滴眼液相比明显增加,有效作用时间延长,起到一定的缓释作用。第二十页，共二十二页。异丙吡胺可控