糖尿病发病机理及药物防治09本课件

1、糖尿病发病机理及药物防治研究进展中国药科大学 季晖 糖尿病发病机理及药物防治09本1糖尿病发病机理及药物防治研究进展糖尿病发病机理及药物防治0第一节 基本概念糖尿病发病机理及药物防治09本2第一节 基本概念糖尿病发病机理及药物防治09本2一.定义糖尿病 是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素生物效应降低（胰岛素抵抗）引起的以高血糖为特征的慢性、全身性代谢性疾病。糖尿病发病机理及药物防治09本3一.定义糖尿病糖尿病发病机理及药物防治09本3二.糖尿病分型-按病因分型1型糖尿病:两个亚型（自身免疫性、特发性）2型糖尿病: 胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，或胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗）其它特殊类型

2、糖尿病：八个亚型妊娠期糖尿病不再应用胰岛素依赖型糖尿病及非胰岛素依赖型糖尿病取消原2型糖尿病中的肥胖及非肥胖亚型糖尿病发病机理及药物防治09本4二.糖尿病分型-按病因分型1型糖尿病:两个亚型（自身免疫性、三.糖尿病临床表现 代谢紊乱症群:许多无症状,体检发现(约2/3) 三多一少(多尿、多饮、多食、消瘦) 血糖增高( 160mg/dl)尿糖阳性渗透性利尿 多尿、多饮。 糖利用下降、Pr分解增多、脂肪分解增多消瘦、多食。糖尿病发病机理及药物防治09本5三.糖尿病临床表现代谢紊乱症群:许多无症状,体检发现(约2/第二节 糖尿病发病机理糖尿病发病机理及药物防治09本6第二节 糖尿病发病机理糖尿病发病

3、机理及药物防治09本6一.胰岛激素及其主要生理作用胰岛含有4种内分泌细胞，分别分泌不同的激素：1. A（）细胞: 主要分泌高血糖素, 升高血糖。2. B（）细胞: 占胰岛内分泌细胞的 80%， 主要分泌胰岛素, 降低血糖。 3. D（）细胞: 主要分泌生长抑素（ somatostatin，SS）。4. F（PP细胞）细胞: 主要分泌胰多肽（ panreatic polypeptide，PP）。糖尿病发病机理及药物防治09本7一.胰岛激素及其主要生理作用胰岛含有4种内分泌细胞，分别分糖尿病发病机理及药物防治09本8糖尿病发病机理及药物防治09本8血糖血液中的葡萄糖称血糖。其浓度的正常值一般在80

4、 120mg/mL食物中的糖消化、吸收血糖的平衡及意义血糖的来源肝糖元分解非糖物质转化升高血糖糖尿病发病机理及药物防治09本9血糖血液中的葡萄糖称血糖。食物中的糖消化、吸收血糖的平衡及意氧化分解成二氧化碳和水，并释放能量血糖的去向合成肝糖元、肌糖元转变成脂肪、非必需氨基酸降低血糖意义血糖平衡对于保证人体各种组织和器官的能量供应，进而保持人体健康，有着非常重要的意义。糖尿病发病机理及药物防治09本10氧化分解成二氧化碳和水，并释放能量血合成肝糖元、肌糖元转变成 1型糖尿病病因 & 发病机理尚未完全明白, 目前认为与免疫、遗传、感染有关。二. 1型糖尿病病因和发病机制 糖尿病发病机理及药物防治09

5、本11 1型糖尿病病因 & 发病机理尚未完全明白,环境因素遗传因素免疫紊乱HLAII类基因-DR3和DR4DQA-52Arg(+) DQB-57Asp(-)病毒感染（柯萨奇）某些食物、化学制剂胰岛B细胞免疫性损害GAD、ICA、IAA等（+）1型糖尿病胰岛B细胞进行性广泛破坏达90%以上至完全丧失1型糖尿病糖尿病发病机理及药物防治09本12环境因素遗传因素免疫紊乱HLAII类基因-DR3和DR4病毒三.2型糖尿病发病机理1. 胰岛功能缺陷 主要表现为胰岛素分泌缺陷： 胰岛素分泌绝对量不足 胰岛素分泌方式异常（分泌的脉冲数、频率、振幅变化以及节律紊乱） 合成无生物活性、结构异常的胰岛素（基因突变

6、） 糖尿病发病机理及药物防治09本13三.2型糖尿病发病机理1. 胰岛功能缺陷糖尿病发病机理及药物2型糖尿病发病机理2. 胰岛素抵抗（Insulin Resistance, IR） 是指机体对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象, 即对胰岛素不敏感。 糖尿病发病机理及药物防治09本142型糖尿病发病机理2. 胰岛素抵抗（Insulin Resi2型糖尿病发病机理 IR主要表现为靶细胞对胰岛素敏感性下降，即生理量的胰岛素作用于靶细胞，其效应低于正常；或要达到正常的生理效应需要超正常量的胰岛素。 靶细胞为：肝脏（抑制肝糖产生和输出）、骨骼肌（促进葡萄糖摄取和利用）、脂肪细胞（刺激脂

7、质合成）糖尿病发病机理及药物防治09本152型糖尿病发病机理 IR主要表现为靶细胞对胰岛素遗传环境2型糖尿病2型糖尿病的发病机制正 常胰岛素抵抗胰岛素分泌糖尿病基因糖尿病相关基因肥胖饮食活动年龄(岁)2030405060重点糖尿病发病机理及药物防治09本16遗传环境2型糖尿病2型糖尿病的发病机制正 常胰岛素抵抗胰2型糖尿病的病理生理学改变碳水化合物消化酶葡萄糖-细胞分泌缺陷肝糖产生过多存在胰岛素抵抗的组织葡萄糖摄取减少脂肪分解过多糖尿病发病机理及药物防治09本172型糖尿病的病理生理学改变碳水化合物葡萄糖-细胞肝糖存在胰1型和2型糖尿病的区别 1型 2型 所占比例 510 9095 病 因 自

8、身免疫 遗传环境 发病年龄 年轻 成年发病 肥 胖 少见 多见 家 族 史 无 有 临床症状 明显 不明显 漏 诊 率 低 高 胰岛素分泌 明显减少 减少或相对增加 胰岛素作用 不变 明显减弱 酮 症 常见 少见糖尿病发病机理及药物防治09本181型和2型糖尿病的区别 第三节 糖尿病并发症糖尿病发病机理及药物防治09本19 第三节 糖尿病并发症糖尿病发病机理及药物防治09本19糖尿病并发症的分类 急性 慢性 大血管 微血管酮症酸中毒高渗性昏迷乳酸性酸中毒冠心病脑卒中外周血管病糖尿病肾病视网膜病变神经病变糖尿病发病机理及药物防治09本20糖尿病并发症的分类 急性 第四节 糖尿病的药物 治疗进展糖

9、尿病发病机理及药物防治09本21第四节 糖尿病的药物 糖尿病治疗药物的分类（1）胰岛素（2）口服降糖药 磺脲类； 双胍类； 葡萄糖苷酶抑制剂； 胰岛素增效剂.糖尿病发病机理及药物防治09本22糖尿病治疗药物的分类糖尿病发病机理及药物防治09本22胰岛素制剂研究进展糖尿病发病机理及药物防治09本23胰岛素制剂研究进展糖尿病发病机理及药物防治09本23胰岛素的来源-1动物（猪或牛）胰岛素。半合成人胰岛素：用苏氨酸替代猪胰岛素B链终末的丙氨酸，与人 胰岛素结构完全一样。人胰岛素：将经修饰的前胰岛素原“基因”引入酵母菌细胞或 大肠杆菌细胞中，然后经酿造或繁殖，产生大量微小“前胰岛素原” 经吸收、 结晶

10、和离心技术、 洗脱和分离出微小前胰岛素原，再经过酶的转换、切除C片段、转化为人胰岛素。糖尿病发病机理及药物防治09本24胰岛素的来源-1动物（猪或牛）胰岛素。糖尿病发病机理及药物防胰岛素的来源-2人胰岛素类似物：超速效和超长效胰岛素超短效Lispro:B链28位脯AA和29位赖AA互换 Aspart:B链28位由天门冬AA替代超长效 Gargine: A链21位由甘AA替代，B链 C断加2个精AA Detemir:在B链29位赖AA上结合一侧链糖尿病发病机理及药物防治09本25胰岛素的来源-2人胰岛素类似物：超速效和超长效胰岛素糖尿病发人胰岛素与动物胰岛素的区别免疫原性小过敏反应少生物效价较高

11、副作用少糖尿病发病机理及药物防治09本26人胰岛素与动物胰岛素的区别免疫原性小糖尿病发病机理及药物防治1910 胰腺制品的分离1912 胰腺制品分离获美国专利1923 胰岛素制剂首次上市1935 精制结晶胰岛素研制成功1967 单种（猪/牛）胰岛素研制成功 世界范围内首次半合成人胰岛素成功1978 基因重组技术合成人胰岛素 合成人胰岛素类似物Lyspro 1993 研制人胰岛素类似物（诺和锐） 和长效胰岛素类似物（HOE901） 糖尿病治疗领域的里程碑糖尿病发病机理及药物防治09本271910 胰腺制品的分离 糖尿病治疗领域的里程胰岛素分泌与血糖的关系 30201007891011121234

12、56789InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250Basal insulinBasal glucoseInsulin(U/mL)Glucose(mg/dL)Time of Day糖尿病发病机理及药物防治09本28胰岛素分泌与血糖的关系 302010078910111212胰岛素的剂型1、正规胰岛素（RI）：皮下注射301h起效，高峰24h，持续68h。亦可静脉、肌肉、皮下输注及腹腔输注等。2、鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）：仅皮下或肌肉注射。皮下注射46h起效，高峰时间1424h小时，持续36h。可与正规胰岛素混合。糖尿病发病机理及药物防治

13、09本29胰岛素的剂型1、正规胰岛素（RI）：皮下注射301h起效，3、RI+PZI混合使用：RI 与PZI 比例为231。若为21，则混合后RI约13，而NPH为23；若为11混合，相当NPH。4中性短效可溶性人胰岛素 （如诺和灵R和优必林R）：皮下注射起效0.5小时，最大作用时间1 3h，持续时间8h。亦可通过肌肉、静脉或腹腔内给药或通过胰岛素泵持续皮下输注。糖尿病发病机理及药物防治09本303、RI+PZI混合使用：RI 与PZI 比例为231。5. 低精蛋白锌人胰岛素（NPH） 皮下注射起效时间1.5h，最大作用时间4 12h，持续时间24h。亦可肌肉注射。6. 中性预混型人胰岛素（如

14、诺和灵30R） 30为中性短效可溶性人胰岛素， 70为NPH，皮下注射起效0.5h，最大作用时间2 8h，持续时间24h， 亦可肌肉注射。糖尿病发病机理及药物防治09本315. 低精蛋白锌人胰岛素（NPH）糖尿病发病机理及药物防治7. 中性预混型人胰岛素（诺和灵50R） 50为可溶性中性短效人胰岛素，50为同种NPH。皮下注射起效0.5h ，最大作用时间28h， 持续时间24h。8. 自行混合人胰岛素 临床可根据需要将中性人短效胰岛素与NPH按一定比例自行混合在皮下注射。糖尿病发病机理及药物防治09本327. 中性预混型人胰岛素（诺和灵50R）糖尿病发病机理及药9、超速效型胰岛素：赖氨酸脯氨酸

15、胰岛素（简称Aspart-诺和锐 和Lyspro）。皮下注射吸收较快，约30分钟可达最大血浓度，1h左右达最大降血糖作用，持续作用时间3.6h左右，尤其较适用于以下患者： 因其吸收快，可在即将进餐时注射， 对不大遵守医嘱或 不按时用药者更有利 对餐后高血糖更有效 其作用时间短， 尤适于在餐间或餐前出现低血糖患者糖尿病发病机理及药物防治09本339、超速效型胰岛素：赖氨酸脯氨酸胰岛素（简称Aspart-诺 人胰岛素诺和锐六聚体单聚体诺和锐笔芯中人胰岛素氨基酸链的B28位脯氨酸由天门冬氨酸代替，所以可溶性人胰岛素中形成六聚体的倾向在门冬胰岛素中被降低了。因此，与可溶性人胰岛素相比，皮下吸收速度更快

16、。 糖尿病发病机理及药物防治09本34 人胰岛素诺和锐六聚体单聚体诺和锐笔芯中人胰岛素氨基酸链的B来得时(甘精胰岛素)缓慢释放的机制酸性溶液 (pH 4.0)皮下(pH 7.4)注射后 沉淀析出 六聚体缓慢释放 作用时间持久 澄清溶液 pH4pH 7.4微颗粒分解毛细血管胰岛素吸收入血六聚体二聚体单聚体10-3 M10-5M10-8 M糖尿病发病机理及药物防治09本35来得时(甘精胰岛素)缓慢释放的机制酸性溶液 (pH 4.0)来得时：平稳无峰值的作用曲线糖尿病发病机理及药物防治09本36来得时：平稳无峰值的作用曲线糖尿病发病机理及药物防治09本3常用重组人胰岛素制剂及其效应时间胰岛素制剂起效

17、时间峰效时间持续时间速效 (Lispro, Aspart)515分钟3090分钟45小时短效人正规胰岛素3060分钟23小时58小时中效含精蛋白：NPH含锌24小时24小时410小时412小时1016小时1218小时长效含锌UltralenteGlargine(Latus) 610小时24小时稳定 1016小时无峰 1824小时2024小时 糖尿病发病机理及药物防治09本37常用重组人胰岛素制剂及其效应时间胰岛素制剂起效时间峰效时间胰岛素的给药途径1、皮下注射 最常用，可应用注射器、胰岛素笔、胰岛素喷射器和胰岛素泵持续皮下输注方式。 注射部位：脐周35cm以外的腹部、股部、臂部及肱三头肌部等，

18、腹部注射吸收较快，受身体活动的影响小。其它部位吸收相对较慢，但运动或洗澡后可加速其吸收，易致运动或洗澡后低血糖，须注意。糖尿病发病机理及药物防治09本38胰岛素的给药途径1、皮下注射糖尿病发病机理及药物防治09本3笔式胰岛素或胰岛素泵的相对优点 剂量准确 使用和携带方便 注射无痛 可克服患者对注射器的恐惧 患者的依从性好糖尿病发病机理及药物防治09本39笔式胰岛素或胰岛素泵的相对优点糖尿病发病机理及药物防治09本2、静脉给药只能用速效胰岛素，主要用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时。胰岛素易与两价金属离子如钙离子、镁离子和锌离子等形成复合物，因此这些物质在输液瓶中不应与胰岛素相混合。糖尿病发

19、病机理及药物防治09本402、静脉给药糖尿病发病机理及药物防治09本40肌肉 肌肉注射吸收较皮下快，尤易发生运动后低血糖，且注射使用不方便、不适感和个体变异性大，临床很少使用。鼻腔或口腔 通过鼻或口腔黏膜吸收胰岛素可降低餐后血糖，但血浓度不稳定，生物利用度低，约为皮下注射的9%，临床不实用。肺吸 经肺吸入胰岛素雾化剂，比较更接近胰岛素生理分泌曲线，对餐后血糖的控制较好，使用比较方便，已在临床应用，但其胰岛素的生物利用度明显低。糖尿病发病机理及药物防治09本41肌肉糖尿病发病机理及药物防治09本41直肠给药 通过直肠黏膜吸收胰岛素，生物利用度差及血药浓度不稳定，使用不方便，未能推广应用。 口服

20、利用各种载体如表面活性剂、脂质体、酶抑制剂和纳米颗粒等减少胃肠道对胰岛素的破坏和降解并促进吸收。动物实验有效，临床疗效有待进一步明确。腹腔 多用于肾功能不全患者行腹透或皮下埋置程控胰岛素泵时使用，胰岛素经腹膜吸收进入门静脉，较皮下应用更接近生理状态。糖尿病发病机理及药物防治09本42直肠给药糖尿病发病机理及药物防治09本42 1)先用普通胰岛素,查明剂量再改中、长效 2)胰岛素从小剂量开始逐渐,找出维持量 3)任何急症都必须用普通胰岛素 4)皮下注射时间 短:餐前30,34次/日 中:餐前1h, 12次/日 长:餐前1h, 1次/日 使用原则糖尿病发病机理及药物防治09本43 1)先用普通胰岛

21、素,查明剂量再改中、长效使用原则糖口服降糖药研究进展糖尿病发病机理及药物防治09本44口服降糖药研究进展糖尿病发病机理及药物防治09本44磺脲类双胍类 -糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 口服降血糖药糖尿病发病机理及药物防治09本45磺脲类口服降血糖药糖尿病发病机理及药物防治09本45 剂量 半衰期 作用持续 最大剂量 代谢产物 (mg) (小时) 时间(小时) (mg) 第一代 甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活性 氯磺丙脲 100 36 24-72 500 强活性 第二代 格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 无活性 格列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性 格

22、列齐特 80 10-12 24 320 无活性 格列喹酮 30 1-2 8 180 无活性第三代格列美脲 1 9 16 8 无活性一. 磺脲类药物种类及特点糖尿病发病机理及药物防治09本46 剂量 半衰期 1、促进胰岛细胞释放胰岛素； 2、增强周围组织对胰岛素的敏感性，促进肌肉等周围组织对葡萄糖的摄取和利用； 3、降低血小板的粘附与聚集，增加纤维蛋白的溶解，调节脂代谢，改善动脉硬化和微血管病变。 药理作用糖尿病发病机理及药物防治09本47 1、促进胰岛细胞释放胰岛素；药理作用作用机制（1）细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的KATP以及电压依赖性的Ca2+通道。磺酰脲类药物与受体结合后，阻滞KA

23、TP而阻止K+外流，引起细胞膜去极化，增加Ca2+通道开放，使细胞外Ca2+内流，造成胞内Ca2+浓度增加，触发胞吐作用及增加胰岛素的释放。（2）长期应用还可抑制细胞分泌胰高血糖素及提高靶细胞对胰岛素的敏感性。 糖尿病发病机理及药物防治09本48作用机制糖尿病发病机理及药物防治09本48依赖钙离子的钾通道胰岛素细胞核葡萄糖代谢ATP细胞膜电位蛋白质合成Ca2+胰岛素电压依赖的钙通道ATP敏感的钾通道氢离子通道钠离子通道磺脲类药物作用机制磺脲类药物Glut-2细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的KATP以及电压依赖性的Ca2+通道。磺酰脲类药物与受体结合后，阻滞KATP而阻止K+外流，引起细胞膜去

24、极化，增加Ca2+通道开放，使细胞外Ca2+内流，造成胞内Ca2+浓度增加，触发胞吐作用及增加胰岛素的释放。 糖尿病发病机理及药物防治09本49依赖钙离子的钾通道胰岛素细胞核葡萄糖代谢ATP细胞膜电适应症适应:1)单纯饮食治疗不能控制的轻、中度糖尿病 2)和胰岛素合用,可增加胰岛素的疗效禁忌:1)急性并发症(酮症酸中毒、高渗昏迷、感染) 2)合并严重肝、肾疾病副作用: 1)低血糖(持续时间长) 2)皮肤过敏 3)胃肠道反应 4)WBC下降, 肝功能损伤, 再障糖尿病发病机理及药物防治09本50适应症适应:1)单纯饮食治疗不能控制的轻、中度糖尿病二.非磺脲类促胰岛素分泌剂 瑞格列奈(诺和龙、Re

25、paglinide) 那格列奈（唐力，Nataglinide） 作用机理: 通过与胰岛细胞膜上的特异性受体结合来促进胰岛细胞膜上ATP敏感性K+通道关闭，抑制K+从细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖的Ca+通道，使细胞外Ca+进入胞 内, 促进储存的胰岛素分泌。糖尿病发病机理及药物防治09本51二.非磺脲类促胰岛素分泌剂 瑞格列奈(诺和龙、Repagl去极化 Ca+K+K+关闭 ATPADP诺和龙结合位点Ca+磺脲类降糖药物结合位点 诺和龙的结合位点磺脲类降糖药物Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47糖尿病发病机理及药物防治09本52去极化 Ca+K+K+关闭 A

26、TPADP诺和龙结合位点Ca2.双胍类(二甲双胍）作用: 1)促进组织摄取葡萄糖 2)抑制糖异生 3)抑制或延迟糖在胃肠道吸收(对正常人无 降糖作用) 适应: 1)肥胖2型糖尿病 2)与磺脲类、胰岛素合用增加疗效 糖尿病发病机理及药物防治09本532.双胍类(二甲双胍）作用: 1)促进组织摄取葡萄糖糖尿病2.双胍类(二甲双胍）禁忌:1)急性并发症 2)合并肝肾疾病副作用:1)胃肠道反应、口苦 2)过敏反应 3)乳酸性酸中毒(肝肾功能不全)常用药:降糖灵、二甲双胍、迪化糖腚 糖尿病发病机理及药物防治09本542.双胍类(二甲双胍）禁忌:1)急性并发症 糖尿病3.糖苷酶抑制剂作用:竞争抑制肠道糖苷

27、酶活性多糖 分解减少 延缓葡萄糖吸收 有效 抑制餐后高血糖。适用:1)1、2型糖尿病, 特别是餐后高血糖 2)与其它降糖药、胰岛素合用糖尿病发病机理及药物防治09本553.糖苷酶抑制剂作用:竞争抑制肠道糖苷酶活性多糖 糖抑制糖的分解 延缓糖的吸收竞争性抑制糖苷酶减缓葡萄糖吸收入血拜唐苹寡糖小肠细胞餐后血糖峰值降低糖尿病发病机理及药物防治09本56抑制糖的分解 延缓糖的吸收竞争性抑制糖苷酶拜唐苹寡糖小肠 延缓糖的吸收3210消化/吸收十二指肠空 肠回 肠加用拜唐苹后未用拜唐苹糖尿病发病机理及药物防治09本57 延缓糖的吸收3210消化/吸收十二指肠空 肠回 肠加用拜唐3.糖苷酶抑制剂副作用:腹泻

28、、腹胀应用注意事项: a.进餐前服 b.和其它药合用时出现低血 糖,必须服葡萄糖。 常用药：阿卡波糖、伏格列波糖 糖尿病发病机理及药物防治09本583.糖苷酶抑制剂副作用:腹泻、腹胀糖尿病发病机理及药物防治噻唑烷酮类化合物( thiazolidinediones） 为一类新型的胰岛素增敏药。 罗格列酮 ( Rosiglitazone ) 吡格列酮 ( Pioglitazone ) 曲格列酮 ( Troglitazone ) 环格列酮 ( Ciglitazone ) 恩格列酮 (Englitazone )4 .胰岛素增敏剂糖尿病发病机理及药物防治09本59噻唑烷酮类化合物( thiazolidi

29、nediones）44 .胰岛素增敏剂药理作用: （1）改善胰岛素抵抗和降低血糖: 降低骨骼肌、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗，明显降低空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素水平。 （2）纠正脂质代谢紊乱: 显著降低2型糖尿病人血浆中游离脂肪酸（FFA）、甘油三酯（TG）水平，增加高密度脂蛋白（HDL）水平。 （3）防治2型糖尿病的血管并发症: 可抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化。还可延缓蛋白尿的发生，使肾小球的病理改变明显减轻。 糖尿病发病机理及药物防治09本604 .胰岛素增敏剂药理作用:糖尿病发病机理及药物防治09本64.胰岛素增敏剂作用机制: 改善胰岛素抵抗及降糖的机制可能

30、与竞争性激活过氧化物酶增殖体受体（PPAR）调节胰岛素反应性基因的转录有关。PPAR激活后通过下游途径控制血糖的生成、转运和利用，改善胰岛素抵抗。 糖尿病发病机理及药物防治09本614.胰岛素增敏剂作用机制: 改善胰岛素抵抗及降糖的机制可能与噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类Cusi, 1999脂肪细胞 胰岛素敏感性 = 葡萄糖转化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪细胞数目 leptin 和 TNF-a 分泌 (?) 血浆 FFAMuscle肝脏?b-细胞肌肉? 葡萄糖摄取 肝糖产生 胰岛素分泌 ?糖尿病发病机理及药物防治09本62噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷Cusi, 1999脂肪细胞 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）糖尿病发病机理及药物防治09本63 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）糖尿病发病机理及药物防治09PPAR激活增加胰岛素的活性PPARRXRPPAR 激动剂基因转录蛋白合成mRNA视黄酸增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.糖尿病发病机理及药物防治09本64PPAR激活增加胰岛素的活性PPARRXRPPAR 激PPAR-分布特点PPAR-1PPAR-2PPAR-糖尿病发病机理及药物防治09本65PP