泰它西普治疗狼疮肾炎的思考和探索

1、泰它西普治疗狼疮肾炎的思考和探索主要内容SLE的靶向治疗BLyS + APRIL是否能更强？病例探索总 结PART 1SLE的靶向治疗1. Xiong, Wen and R. Lahita. Pragmatic approaches to therapy for systemic lupus erythematosus.Nature Reviews Rheumatology10 (2014): 97-107.SLE的发病机制涉及多种免疫细胞、受体及细胞因子，探索其中的关键靶点进行生物靶向新药开发已成为领域研究的热点BLyS 的发现开启了SLE治疗靶点研究的新时代T细胞CD40LCD28树突细胞

2、CD80/CD86浆细胞CD20B细胞CD40细胞因子受体CD22BLyS相关受体CD20细胞因子抑制共刺激作用抗CD40LCTLA4-Ig等细胞因子抑制抗IL-1, 抗IL-6，抗IL-10抗TNF、抗INF等B细胞杀伤抗CD20抗CD22其他靶向疗法抗JAK3抑制SYK抑制等抑制B细胞存活抗BLyS抗-dsDNA抗体抗-Ro/SSA抗体抗核抗体抗-磷脂抗体抗Sm抗体SLE的靶向治疗1. Sindhava, V. J., Scholz, J. L., & Cancro, M. P. (2013). Roles for BLyS family members in meeting the di

3、stinct homeostatic demands of innate and adaptive B cells. Frontiers in Immunology2. Treml, J. F., Hao, Y., Stadanlick, J. E., & Cancro, M. P. (2008). The BLyS Family: Toward a Molecular Understanding of B Cell Homeostasis. Cell Biochemistry and Biophysics, 53(1), 116. doi:10.1007/s12013-008-9036-1

4、3. Cancro, M. P. (2004). The BLyS family of ligands and receptors: an archetype for niche-specific homeostatic regulation. Immunological Reviews, 202(1), 237249.BR3TACIBCMABLySAPRILBLyS与受体BR3、TACI和BCMA结合1，BLyS从B细胞发育过渡阶段开始维持B细胞稳态2，主要作用于过渡期B细胞结合+结合+结合+循环系统，脾脏外周骨髓产生抗体的浆细胞抗体干细胞原B细胞前B细胞未成熟B细胞成熟B细胞记忆性B细胞过

5、渡B细胞BLyS影响B细胞的增殖与分化1. Groom, J. R., Fletcher, C. A., Walters, S. N., Grey, S. T., Watt, S. V., Sweet, M. J., Mackay, F. (2007).BAFF and MyD88 signals promote a lupuslike disease independent of T cells. The Journal of Experimental Medicine, 204(8), 19591971.BLyS高表达小鼠（不依赖于T细胞功能）可出现明显的蛋白尿升高症状1*20310.3野

6、生型蛋白尿(g/L)*P0.0001, 与野生型相比*BLyS高表达型BLyS高表达+T细胞缺陷型*1040IgGdsDNA滴度(log2)*P0.0001, 与野生型相比# P=0.02, 与野生型相比# P=0.02，与BLyS高表达+T细胞缺陷型& P=0.003，与野生型相比& P=0.01，与野生型相比IgAIgM&*268#*野生型BLyS高表达型BLyS高表达+T细胞缺陷型BLyS高表达小鼠（不依赖于T细胞功能）体内抗dsDNA抗体水平明显升高1研究设计：构建一种T细胞缺陷的转基因BAFF小鼠模型，发现该小鼠与转基因BAFF小鼠都进展为表现SLE症状的疾病。对比两种转基因小鼠的蛋

7、白尿水平和抗ds-DNA抗体水平，发现T细胞缺陷+转基因BAFF小鼠和转基因BAFF小鼠的蛋白尿水平，抗ds-DNA抗体水平均高于野生型小鼠动物研究表明，BLyS高表达型小鼠可出现狼疮相关症状1. Ju S, et al. Clinical Biochemistry, 2006, 39(12):1131-1137.SLE患者体内BLyS及其主要受体BR3水平都显著升高1BLyS在疾病活跃的SLE患者体内水平高于非活动患者1*P0.001, 与健康人群相比*P0.001, 与健康人群相比研究设计：使用定量实时PCR方法检测SLE患者（n=37）和健康人群（n=30）外周血单核细胞（PBMCs）中

8、BLyS和其受体mRNA的表达水平，对比SLE患者和健康人群PBMCs中BLyS、TACI和BAFF-R mRNA的水平，发现SLE患者以上指标显著高于健康人群，提示BLyS、TACI和BAFF-R可能与SLE的发病机制关系密切SLE患者体内BLyS水平明显升高，且与疾病活动关系密切1. Sindhava, V. J., Scholz, J. L., & Cancro, M. P. (2013). Roles for BLyS family members in meeting the distinct homeostatic demands of innate and adaptive B

9、cells. Frontiers in Immunology2. Treml, J. F., Hao, Y., Stadanlick, J. E., & Cancro, M. P. (2008). The BLyS Family: Toward a Molecular Understanding of B Cell Homeostasis. Cell Biochemistry and Biophysics, 53(1), 116. doi:10.1007/s12013-008-9036-1 3. Cancro, M. P. (2004). The BLyS family of ligands

10、and receptors: an archetype for niche-specific homeostatic regulation. Immunological Reviews, 202(1), 237249.BR3TACIBCMABLySAPRILAPRIL只与TACI和BCMA结合1，主要作用于中晚期B细胞，调节抗原提呈B细胞的功能和存活2结合结合循环系统，脾脏外周骨髓产生抗体的浆细胞抗体干细胞原B细胞前B细胞未成熟B细胞成熟B细胞记忆性B细胞过渡B细胞APRIL作为BLyS的同源分子，主要作用于中晚期B细胞APRIL和BLyS分别作用于B细胞发育的不同阶段B细胞发育经历了多个不同

11、的阶段，BLyS更多的参与B细胞的发育成熟过程，APRIL则主要参与成熟B细胞的活化及浆细胞抗体产生过程1,2B细胞不断增殖分化未成熟的B细胞过渡B细胞成熟B细胞产生(自身)抗体浆细胞活化BLySBLyS主要参与B细胞发育成熟过程APRIL参与成熟B细胞的活化和浆细胞抗体产生的过程Dorner T, et al. Pharmacology & Therapeutics.2010; 125:464475.Cancro MP, et al. J Clin Invest. 2009; 119(5):1066-1073.PART 2BLyS & APRIL能否更强效地控制SLE？1. Huard, B

12、., Tran, N. L., Benkhoucha, M., Manzin-Lorenzi, C., & Santiago-Raber, M.-L. (2012).Selective APRIL Blockade Delays Systemic Lupus Erythematosus in Mouse. PLoS ONE, 7(2), e31837.小鼠接受抗APRIL治疗后，IgM-抗dsDNA抗体有所下降，与对照组相比，具有显著差异1小鼠接受抗APRIL治疗后，虽然整体蛋白尿水平仍在增加，但严重程度仍低于对照组1100010010对照组IgM-抗dsDNA(U/mL)*P0.0001,

13、与野生型相比抗APRIL治疗组对照组抗APRIL治疗组*3.02.50.5蛋白尿(评分)2.01.51.06578910年龄 (月)治疗对照组抗APRIL治疗研究设计：通过采用实时PCR检测狼疮小鼠（n=18）和对照组（ n=16）接受抗APRIL治疗后，IgM-抗dsDNA抗体的水平和蛋白尿水平等，探究APRIL在SLE发病中的作用治疗前治疗后动物研究表明，抑制APRIL可一定程度上减轻SLE症状*p0.05存活率（%）与未敲除APRIL基因的小鼠相比，APRIL基因敲除小鼠狼疮性肾炎的致死率降低1*p0.05肾小球肾炎评分23410APRIL基因敲除的SLE小鼠模型SLE小鼠模型一项201

14、7年自发性狼疮小鼠模型（Nba2.Yaa连锁自体免疫加速模型）研究，评估APRIL基因敲除，对小鼠存活率、肾小球肾炎评分的影响，并进行组织学PSA染色与免疫荧光染色分析APRIL基因敲除对肾脏组织中自身抗体沉积情况的影响。1SLE小鼠模型APRIL基因敲除的SLE小鼠模型与未敲除APRIL基因的小鼠相比，APRIL基因敲除小鼠狼疮性肾炎得到改善21.Tran NL, et al. Eur J Immunol. 2017;47(4):713723. .动物研究中，敲除APRIL基因可改善狼疮肾炎，降低致死率在SLE小鼠模型中，通过敲除APRIL基因阻止APRIL的表达，可使SLE小鼠的狼疮肾炎得

15、到改善11. Vincent, F., Northcott, M., Hoi, A., Mackay, F., & Morand, E. (2013). Lupus, 22(9), 873884.中枢神经系统(CNS)或肾脏受累的SLE患者体内BLyS水平显著升高，但APRIL水平反而有降低的趋势1患者SLEDAI评分变化显著通常与体内BLyS水平显著相关，但APRIL水平却与SLEDAI评分相关性不一致1* P0.05* P0.01血清BLyS浓度 (ng/ml)无CNS症状有CNS症状血清BLyS浓度 (ng/ml)无肾脏症状有肾脏症状血清APRIL浓度 (ng/ml)无CNS症状有CNS

16、症状血清APRIL浓度 (ng/ml)无肾脏症状有肾脏症状BLySBLySAPRILAPRIL*P3SLEDAI-2K评分变化=0SLEDAI-2K评分变化3SLEDAI-2K评分变化=0无SLEDAI评分变化SLEDAI评分变化最高四分位无SLEDAI评分变化SLEDAI评分变化最高四分位研究设计：98例患者进行临床评估时获得血清样本，对245个样本进行检测，使用ELISA进行BLyS和APRIL浓度的定量分析，评估血清中BLyS和/或APRIL与SLE患者临床症状/疾病活动的相关性在SLE患者中未观察到APRIL与SLE症状/疾病活动评分的相关性ABSLEDAI-2K：系统性红斑狼疮疾病活

17、动指数2000评分来自Salazar-Camarena DC等的一项临床研究，纳入129名在SLE患者和34名健康受试者，检测血清APRIL和BLyS水平，分析它们与疾病活动程度的相关性。在临床研究中，SLE患者的血清APRIL水平较健康人显著升高（图A），且血清APRIL水平越高，SLE的疾病活动度也越高（图B），说明APRIL在SLE的发病中有着重要作用1SLE患者血清APRIL水平显著升高1SLE疾病活动度（SLEDAI-2K）与血清APRIL水平正相关1SLE患者血清APRIL水平升高，且与SLE疾病活动度呈正相关1. Salazar-Camarena DC et al. Sci Re

18、p. 2020. 10: 6236APRIL-SLE随机研究显示，同时抑制BLyS和APRIL的生物制剂阿塞西普治疗52周，75mg组在主要终点*的患者比例上与安慰剂组无显著差异，而150mg组虽然存在疗效差异，但由于两名患者感染死亡，被 IDMC建议停止试验1APRIL-SLE研究设计：2013年，一项随机、双盲、安慰剂对照研究，将461名中重度SLE患者随机分配至安慰剂、阿塞西普 75mg和阿塞西普150mg组，前4周每周2次，后48周每周一次皮下注射给药，总计随访52周，评价阿塞西普在SLE患者中的有效性和安全性1. Isenberg D, et al. Ann Rheum Dis 20

19、15;74:20062015. doi:10.1136/annrheumdis-2013-205067阿塞西普临床研究结果（ APRIL-SLE随机研究）P=0.027 vs 安慰剂# 指在治疗期间和随访中发生的不良事件150mg组出现2名患者感染死亡(n=154)(n=157)(n=144)P=0.724 vs 安慰剂*主要终点：研究过程中发生至少一次复发的患者比例或至第一次复发的时间泰爱160mg治疗的不良事件发生率与安慰剂相当泰爱常见不良反应：上呼吸道感染、尿路感染、注射部位反应（皮疹、瘙痒、肿/痛等），多自行消退，不需停药使用泰爱未增加SLE患者发生感染的风险泰爱安全性与安慰剂组无显著

20、差异，不增加感染风险总体不良事件发生（p0.05）常见不良反应发生率（5%)数据来自泰它西普SLE II期b研究Wu D, et al. Arthritis Rheumatol. 2019; 71 (suppl 10). ABSTRACT NUMBER: L18泰爱 160mg治疗48周， SELENA-SLEDAI 评分改善4分比例77.8%，较安慰剂组提升27.8%（P=0.001）*P=0.001Wu D, et al. Arthritis Rheumatol. 2019; 71 (suppl 10). ABSTRACT NUMBER: L18泰爱改善SLEDAI评分和SRI4应答率泰爱

21、 160mg治疗48周， SRI4应答率达70%， 较安慰剂组提升37.6%PART 3病例实践探索病情介绍王*，女性，32岁排泡沫样尿4年余，气促1年余就诊时间：2021年4月现 病 史患者4年余前（2016年10月）无明显诱因逐渐出现颜面部及双下肢浮肿，为对称凹陷性浮肿，伴排泡沫尿，伴腰酸、乏力，无伴脱发、蝶形红斑、雷诺现象等症状，遂至当地住院查：抗双链DNA抗体+、SM+、抗核抗体阳性，C3：0.407 g/L、C4：0.061 g/L，考虑“系统性红斑狼疮 狼疮性肾炎”，后入住我科，予甲强龙、环磷酰胺、羟氯喹抗狼疮治疗症状好转后出院。现 病 史2017-03患者因“重症肺炎”在当地住院

22、治疗，予美平+伏立康唑+万古霉素联合抗感染、呼吸机辅助通气等治疗，症状好转后出院。出院后规律服用泼尼松片、羟氯喹抗狼疮治疗。2018-11患者外院查尿蛋白4.6g/24h，尿排泡沫增多，遂我科再次住院治疗，予甲泼尼龙 60mg qd、环磷酰胺0.4g（累计量5.6g）及羟氯喹0.2g qd治疗，考虑患者有生育要求，出院时停用CTX，改为吗替麦考酚酯片0.5g bid。现 病 史2019-04因蛋白尿反复，再次入住我科，行肾穿刺活检，病理提示：符合局灶增生性狼疮性肾炎伴膜性狼疮性肾炎，-（A），Austin评分：活动性评分：9分（9/24），慢性评分：1分（1/12）。调整方案为：甲强龙、MMF

23、 0.75 bid、CsA 50mg bid和羟氯喹，症状好转出院。现 病 史2020-02开始出现活动后气促，无胸闷、胸痛等不适，未予治疗。2020-07-09患者爬8楼后出现晕厥，无大小便失禁，无呕吐，持续时间约3分钟。门诊查心脏彩超：右心增大，左房稍大；TI（重度）、MI（轻度）；重度肺高压（ PASP=83mmHg ）。到我科住院，予甲强龙40mg/d静滴、羟氯喹、吗替麦考酚酯1g bid治疗，西地那非、安立生坦降肺动脉压、华法林3mg/d抗凝及利尿等对症支持治疗，症状缓解。现 病 史2020-08患者出现骶尾部及右臀部疼痛，伴发热，入住我科，查血厌氧菌培养：山羊葡萄球菌（+）。盆腔增

24、强(MRI)提示早期脓肿待排。予告病重、舒普深、特治星等抗感染治疗，仍反复发热。8-20患者臀部出现红色皮疹及疱疹，皮肤科会诊考虑臀部带状疱疹，予加用阿昔洛韦抗病毒治疗，余予泼尼松35mg qd、羟氯喹抗风湿，8-21泼尼松减量至30mg qd。患者发热缓解、皮疹好转出院。现 病 史后门诊逐渐减量至泼尼松12.5mg QD、MMF 1g BID、纷乐0.2g BID抗狼疮。现觉左侧腰痛、气促加重来诊。既 往 史16岁查ANA阳性，血小板减少，行“脾切除术”。既往“痔疮”病史。发现血压升高2年余，最高154/104mmHg，现无药物治疗，血压控制在105-120/60-80mmH。否认冠心病、糖

25、尿病等慢性病史，否认肝炎、伤寒、结核等传染病史。个人史、婚育史、月经史及家族史无特殊。专科查体神清，对答切题。头发稀疏，无皮疹，皮肤无瘀点、瘀斑。口腔内无龋齿、溃疡。双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音。心律齐，各瓣膜区未闻及明显病理性杂音。腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及。四肢关节无肿胀、压痛，肌力及肌张力正常。双下肢轻度凹陷性水肿。辅助检查血液分析：血红蛋白:83.00g/L;红细胞平均HGB浓度:291.000g/L；红细胞平均体积:80.300fl；红细胞压积:0.285辅助检查肝功能：谷丙转氨酶:24.32U/L；谷草转氨酶:48.23U/L；白蛋白:30.95g/L辅助检查尿常规

26、：（-）生化：钾、钙、尿酸、肌酐等均（-）免疫五项：C3 0.76g/L辅助检查血沉：24mm/hCRP：（-）辅助检查19-4-2519-11-1520-7-1020-8-720-10-2821-4-5PASP（mmHg）403883554155肺动脉压（心脏彩超）诊 断系统性红斑狼疮 狼疮肾炎（-（A） 肺动脉高压 （中度） 心力衰竭 心功能级骨量减少目前治疗困境已使用多种免疫抑制剂治疗（CTX、MMF、CsA）反复发生感染尿蛋白反复，时有下肢浮肿气促加重，肺动脉高压似有增加补体C3 仍低于正常贫血加重，白蛋白偏低，肝功能异常下一步治疗方案？免疫抑制剂如何调整？是否加用生物制剂治疗？2021KDIGO指南2019 EULAR LN指南指南推荐活动性LN患者可考虑在标准治疗基础上添加B细胞靶向治疗Fanouriakis A, et al. Ann Rheum Dis 2020;0:1112021 KDIGO指南指南推荐2020年中国SLE指南推荐对难治性（经常规治疗效果不佳）或复发性SLE患者，使用生物制剂能较为显著地增加患者的完全和部分缓解率，降低疾病活动度、疾病