四川大学 医学免疫学 6MHC课件

主要组织相容性复合体

第六讲Majorhistocompatibilitycomplex(MHC)概念

MHC基因组成

MHC的遗传特点

MHC分子的结构与分布

MHC分子和抗原肽的相互作用

HLA分子的生物学功能

HLA的分型技术在医学实践中的意义主要内容年代学者主要贡献1948Snell和Gorer发现小鼠H-2系统及其与组织移植的关系1953Snell(1980诺贝尔奖)H-2系统由K、D两个位点组成1958Dausset(1980诺贝尔奖)发现第一个人类白细胞抗原（Mac）1962VanRood鉴定出一个新的等位基因系统，即HLA-B座位1969Amos发现HLA-D座位1967Benacerraf(1980诺贝尔奖)和McDevitt发现并证明Ir基因存在于MHC中1970Sandberg鉴定出HLA-C座位1975Doherty小鼠H-2D、K抗原对Tc杀伤病毒感染细胞的限制作用MHC相关大事记移植物的排斥反应20世纪30–40年代，Gorer和Snell及其同事们发现当皮肤在同一近交系小鼠之间移植时，皮肤存活，功能正常。如果皮片在不同近交系小鼠之间移植时，皮片将被受者免疫系统摧毁，即被排斥.引起移植排斥反应的抗原被称作组织相容性抗原(histocompatibilityantigens)。编码该抗原的基因称为组织相容性基因(histocompatibilitygenes)。组织相容性抗原：器官移植时诱发排斥反应的抗原，是决定受者与供者组织相容性的抗原，即受者接受供者移植器官的能力。人类组织相容性抗原称为HLA，小鼠称为H-2。通常把引起急而快排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原，它在排斥反应的发生中起主要作用；反之则称为次要组织相容性抗原。概念主要组织相容性复合体（MHC）：编码主要组织相容性抗原的基因称为主要组织相容性复合体。一方面它编码的抗原在排斥反应中起主要作用，另一方面，它是由多个功能相近的基因座位构成的一个复合体。HLA(HumanLeukocyteAntigen)：人类白细胞抗原或人类组织相容性抗原，是人类MHC基因编码抗原，其决定人类器官移植的相容性。MHC是一组紧密连锁的基因群，其结构非常复杂。第一节MHC基因组成

HLA

(humanleukocyte

antigen)复合体HLA复合体位于人第六号染色体短臂6p21.31，有200余个基因座(locus)，按其产物的结构、分布与功能分为三群。SimplifiedmapoftheHLAregionMHCClassIIIMHCClassIIDPLMP/TAPDMDQDR1BCAMHCClassI经典II类基因:HLA-DP、-DQ、-DR三个亚区,每个亚区均有两个以上功能基因座位,分别编码HLAII类分子α链和β链,参与外源性抗原的提呈.高度多态性,编码产物主要分布于专职抗原提呈细胞二免疫功能相关基因血清补体成分基因:经典的HLAⅢ类基因,C4B,C4A,Bf,C2抗原加工提呈相关基因:非经典的HLAII类基因,LMP,TAP,TAP相关蛋白(Tapasin),HLA-DM,HLA-DO基因等第二节MHC的遗传特点（一）单倍型遗传方式（二）复等位基因遗传现象（三）共显性等位基因遗传（四）连锁不平衡MHC多态性多态性：在一随机婚配的群体中，同一基因座位存在两个以上等位基因的现象。是群体概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。MHC多态性的产生除了MHC基因组成的多基因性外,与MHC遗传特点也密切相关.MHC多态性的意义利于群体适应复杂多变的环境及应付各种病原体的侵袭，从而维持种群的生存;实现对机体免疫应答的遗传控制;可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。（一）单倍型遗传方式单倍型(haplotype)：连锁于同一染色体片段上的若干基因座位上的等位基因组成。基因型（genotype）：二倍体生物体细胞两条染色体上的基因组合。表型（phenotype）：某一个体基因所编码的抗原分子的特异性型别。HLA单倍型遗传：以单倍型作为遗传基本单位，将MHC遗传信息由亲代遗传给子代。

意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。（二）复等位基因遗传现象等位基因（allele）：位于一对同源染色体上基因座位对应位置上的一对基因。复等位基因（multiplealleles）：在一随机婚配的群体中，由于群体中的突变，MHC每一座位均存在两种以上为数不等的众多的等位基因，这些同一座的基因系列称为复等位基因。MHC的复等位基因遗传现象：即某一遗传个体只表现众多复等位基因中的一种。由于各个座位基因是随机组合的，故人群中的MHC基因型高达108~1010，表现为HLA表型的高度多样性。（三）共显性等位基因遗传共显性(codominance)：一对等位基因同为显性。共显性等位基因遗传：HLA复合体中每一对等位基因均为共显性，分别来自父母的等位基因编码的蛋白质都能得到表达，即共显性等位基因遗传。意义：共显性等位基因遗传大大增加了人群中HLA表型的多样性。共显性遗传连锁不平衡(linkagedisequilibrium):HLA的基因之间有一定的交换和重组机率，不同基因座位的各个等位基因在人群中以一定频率出现。群体中各HLA等位基因非随机地组成单元型的现象。（四）连锁不平衡在白种人中A1的基因频率为0.12，B8的基因频率为0.17，A1和B8基因出现在同一条单倍体上的预期频率为0.12x0.17=0.02，但实际观察的频率为0.09。为理论值的4.5倍。我国北方汉族人中DRB1*0901的基因频率为0.156，DRB1*0703的基因频率为0.219，按随机分配的规律，这两基因出现在同一条单倍体上的预期频率为0.156x0.219=0.034，即3.4%，然而两者同时出现的频率为11.3%，为理论值的3.3倍。**连锁不平衡以上这种现象称为连锁不平衡（linkagedisequilibrium）。实际观察到的两个或更多基因出现在同一条单倍体上的频率大于按照独立分配规律所预期的频率。连锁不平衡与某些疾病的易感性有关。连锁不平衡第三节MHC分子的结构与分布

MHC-I类分子结构α链：45KDaβ链：12KDa其基因位于15号染色体1．分子结构：(1)肽结合区（多态区a1/a2）：

结合抗原肽(2)Ig样区（非多态区a3）：与CD8结合(3)跨膜区:固定HLA-I类抗原于膜上(4)胞浆区:信号转导(5)b2微球蛋白：维持I类分子空间构型的稳定性及其分子表达

2．组织分布：分布于所有有核细胞表面MHC-II类分子结构α链：33KDaβ链：28KDa1.分子结构：(1)肽结合区(非多态区a1/b1)：结合抗原肽(2)Ig样区(非多态区a2/b2)：与CD4结合(3)跨膜区：固定HLA-II类抗原于膜上(4)胞浆区：信号转导2.组织分布:专职APC、活化T细胞和胸腺上皮细胞多肽区/肽结合区Ig样区跨膜区胞浆区两类基因产物的比较MHC分子的组织/细胞分布

组织/细胞HLAI类分子HLAII类分子淋巴组织T细胞++++B细胞++++++巨噬细胞+++++DC++++++胸腺上皮细胞++++其它有核细胞中性白细胞+++-肝细胞+-肾细胞+-脑细胞+-无核细胞红细胞--经典的Ⅰ类分子广泛分布于体内各种有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞。经典的Ⅱ类分子主要表达在某些免疫细胞表面，如B细胞、单核-巨噬细胞，树突状细胞，激活的T细胞等，内皮细胞和某些组织的上皮细胞也可检出MHC-Ⅱ类分子。第四节MHC分子和抗原肽的相互作用ClassIClassIIMHC分子选择性结合抗原肽MHC-I类分子凹槽两端封闭，接纳8~10个氨基酸残基MHC-II凹槽两端开放，接纳13~17个氨基酸残基一.抗原肽与MHC分子相互作用的分子基础

与MHC结合成复合物的抗原肽往往带有两个或两个以上专司和MHC分子肽结合槽相结合，该位置的氨基酸残基称为锚着残基，MHC的这个部位称为锚着位。*锚着残基（anchorresidue）

在抗原肽-MHC分子复合物中，抗原肽的两个或两个以上专司和MHC分子结合的氨基酸残基称为锚着残基。

*锚着位（pocket）MHC分子抗原结合槽中与抗原肽锚着残基相对应的氨基酸残基称为锚着位。共同基序:不同型别的MHC分子能结合的抗原肽片段存在共同序列,该共同序列被称为共同基序.二.抗原肽与MHC分子相互作用的特点(一)相对选择性

1.特定型别MHC分子结合的抗原肽有特定的锚着残基.2.除锚着残基外,其他位置上的氨基酸残基可任意变化,具有相对选择性.(二)相对包容性

MHC分子对抗原肽的识别并非严格的专一性，而是一种型别的MHC分子可识别并结合带有特定的共同基序的一群肽段，由此显示二者相互作用中的包容性。1.同一型别MHC分子结合的抗原肽的锚着残基往往不止一种,因此符合某一共同基序的肽段数量相当多,结果造成一种MHC分子可能结合多种抗原肽,活化多种抗原特异性的T细胞.这与每个个体对多种抗原具有免疫反应能力是一致的.2.同一型别MHC分子结合抗原肽片段长度有一定变化第五节MHC分子的生物学功能一、参与对抗原的处理二、约束免疫细胞间相互作用三、参与对免疫应答的遗传控制四、诱导自身或同种异体淋巴细胞反应五、参与T细胞分化与成熟抗原被APC加工处理成小分子抗原肽MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽复合物→以MHC限制性的方式供T细胞识别→启动特异性免疫应答

一、参与对抗原的处理CellsurfacepeptidesofAgAntigenrecognitionbyTcellsrequirespeptideantigensandpresentingcellsthatexpressMHCmoleculesYT

TcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseSolublenativeAgCellsurfacenativeAgSolublepeptidesofAgCellsurfacepeptidesofAgpresentedbycellsthatexpressMHCantigensAPC二约束免疫细胞间的相互作用免疫细胞间相互作用受MHC限制MHC限制性:具有同一MHC表型的免疫细胞才能有效地相互作用APC与Th间的相互作用受MHCⅡ类分子限制CTL与病毒感染靶细胞间的相互作用受MHCⅠ类分子限制*TCR识别抗原肽和自身MHC分子，即MHC限制遗传背景一致的细胞相互作用。三、参与对免疫应答的遗传控制不同型别MHC基因编码不同MHC分子,其抗原肽结合槽的氨基酸组成和序列,结合槽与特定抗原肽结合的亲和力,抗原肽-MHC分子复合物的结构特征,特异性TCR对抗原肽-MHC分子复合物的识别能力等均存在差异,从而决定个体对特定抗原是否产生应答以及应答强度.2.MHC多态性在群体水平实现对免疫应答的调控.四、诱导自身或同种异体淋巴细胞反应参与免疫调节转运抗原肽到APC表面,供T细胞识别结合T细胞表面的CD4,CD8分子,细胞间黏附分子诱导免疫反应作为同种异型抗原,诱导同种异型排斥反应发生五、参与T细胞在胸腺的发育第六节HLA分型在医学实践中的意义（一）与器官、细胞移植相关（二）与输血反应相关（三）与疾病相关供、受者间组织相容性主要取决于HLA型别相合程度。（一）与器官、细胞移植相关（二）与输血反应相关临床上多次接受输血的病人会发生溶血性输血反应。部分原因是由于病人血液中存在抗白细胞和抗血小板抗体所致。对多次接受输