神经内分泌癌与类癌

关于神经内分泌癌与类癌第1页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五神经内分泌肿瘤概述

是一类起源于不同神经内分泌器官或细胞的一组异质性肿瘤。神经内分泌肿瘤的认识和命名是纷杂的神经内分泌肿瘤的认识，最先是由类癌开始，1907年，Oberndorfer提出“类癌”术语，定义：在肠道有一些类似癌的上皮性肿瘤，结构相对单一，生物学上其侵袭性不如癌。第2页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五神经内分泌肿瘤WHO分类的过去与现在

神经内分泌肿瘤是一个谱系，如胃神经内分泌肿瘤的分化是一个循序渐进的过程：胃内分泌细胞增生-异型增生-胃类癌(高分化)-不典型类癌(中分化)-神经内分泌癌(低分化)，存在着组织学由高到低，生物学行为由良到恶的各个阶段。第3页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五1980年WHO肿瘤病理病理学及遗传学分类指出：“类癌”用于指代大部分的神经内分泌肿瘤（除胰腺和甲状腺神经内分泌肿瘤，副神经节瘤、小细胞肺癌和皮肤的Merkel细胞瘤等），类癌可分为：肠嗜铬细胞类癌（EC细胞）、胃泌素（G细胞）类癌、其他非特异性类癌等。2000年版WHO首先应用“神经内分泌肿瘤”和“神经内分泌癌”术语，未完全抛弃“类癌”这一术语，分化良好的神经内分泌肿瘤：具有良性生物学行为或不确定的恶性潜能；分化良好的神经内分泌癌：低度恶性特征；分化差（常为小细胞）的神经内分泌癌：高度恶性特征。第4页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五2010年版WHO肿瘤病理学分类首次应用Neuroendocrineneoplasm（NEN），中文译为神经内分泌肿瘤，主要分为3类：G1，G2，NEC。2010年WHO肿瘤病理学分类，包括：1、神经内分泌肿瘤(NET)G1(类癌)，2、神经内分泌肿瘤(NET)G2，3、神经内分泌癌(NEC)(大细胞癌或小细胞癌)，4、混合性腺神经内分泌癌(MANEC)，5、增殖或癌前病变。第5页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五类癌

生长缓慢低度恶性可发生于全身，消化道占85%左右发病率低：1-4/10万（Hiripi等统计）预后较好一类起源于神经内分泌细胞的肿瘤，其临床、组织化学和生化特征可因发生部位不同而异，是一组生长缓慢、低度恶性的肿瘤。第6页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五

类癌的分布消化道最常见，肺部约占10%国外:阑尾最多国内:直肠最多可发生于任何年龄

以40-60岁多见第7页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五

发病机理

类癌细胞可产生多种有生物活性的物质，其中最主要的是5-羟色胺、缓激肽、组胺及前列腺素等。缓激肽组胺123

5-HT使血管扩张支气管平滑肌痉挛,胃肠道蠕动增加

小动脉、毛细血管舒张血压下降、心率增快皮肤潮红皮肤潮红喘息胃酸增加而发生消化道溃疡

第8页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五

类癌若无肝脏转移，很少出现类癌综合征。因肝脏有大量的单胺氧化酶，当5-羟色胺经门脉进入肝脏时，即被转变为5-羟吲哚乙酸，而使其失去活性。若已有肝脏转移，一方面因为产生的5-羟色胺过多，可直接进入肝静脉而进入体循环。另一方面，肝脏因广泛类癌的侵犯使清除的功能降低。因此。在有肝脏转移后，类癌综合征即可发生。第9页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五

病理分析第10页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五（一）典型类癌

起源于中肠系统的类癌病人血清中5-HT水平升高，而尿内5-HIAA排出增加，此属典型的类癌。此类约占类癌病例的75％以上上。（二）非典型类癌

前肠系统类癌往往缺乏多巴脱羧酶，不能使5-HTP转变成5-HT，5-HTP就直接被释放进入血液内，因此病人血清内5-HTP水平升高，而5-HT不升高。病人尿中5-HTP及5-HT排出增加，而5-HIAA增加不明显，此即不典型类癌。

分类与分型第11页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五

类癌的组织学结构特点为瘤细胞的排列呈多样化，Soga等根据排列方式分成5型：

A型类癌细胞聚成结节性之实性巢团，细胞大致圆形，排列不规则，呈索状侵入周围。多见于起源中肠系统的类癌，是最典型的一型。B型瘤细胞呈小状结构，排列成一层，如壳状，细胞核在周边部分，排列整齐如栅状或条带状，多见于起源于前肠系统的类癌。C型方型细胞排列成腺体状，但其中无空腔，或成玫瑰花型。D型瘤细胞形状不规则，排列不规则，成大片髓样结构。C型及D型多见于起源于后肠系统的类癌。E型为上述四型的各种混合型。

第12页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五

NETG1（类癌）梁状

NETG1（类癌）条索状或脑回状NETG1（类癌）巢状第13页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五

NETG1（类癌）腺样

NETG1（类癌）菊形团样NETG1

（类癌）实性片状第14页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五

阑尾NETG1(类癌)

岛屿型类癌

管状型腺类癌

杯状细胞型腺类癌第15页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五

临床表现（一）局部症状

类癌瘤早期缺乏特殊征象，诊断颇为困难。临床上往往被忽略或误诊为阑尾炎、克隆病、肠癌等疾病。其临床症状常与肿瘤的原发部位有关

食管：吞咽困难胃、十二指肠：上腹胀、痛，恶心、呕吐或上消化道出血小肠：肠梗阻，甚至出血、穿孔阑尾：酷似阑尾炎结肠：大便习惯改变和血便第16页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五（二）类癌综合症（少见，约4%）

1.胃肠症状：腹痛、腹泻。见于68％～84％的病人，多数同时具有皮肤发作性潮红，仅15％的病人无潮红症状。

2.呼吸道症状：支气管痉挛引发哮喘。禁用肾上腺素治疗。

3.心血管症状：心脏瓣膜疾病。临床上以三尖瓣闭锁不全和肺动脉瓣狭窄较为多见，容易引起右心衰竭，多为类癌病人的主要死因。

4.其他：90％以上的病人会发生肝转移，常常有肝肿大的体征。在后期出现关节病，表现为关节部僵硬，活动时疼痛，X片可见指间关节受侵蚀，指骨内多数囊肿样透亮区，指间关节及掌指关节之近关节区骨质疏松第17页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五类癌的不典型增生和核分裂相均不相同，一般很难从形态雪上判断其恶性程度，大量手术资料显示：类癌最大直径：在1cm以下者，90%-100%表现为良性病程；1-2cm之间者，30%-50%有转移；直径≥2cm者80%-100%有转移。侵润程度：侵犯到胃肠道肌层的类癌，90%发生转移。生长部位：阑尾类癌几乎呈良性病程，即使已浸润到浆膜转移率仍少见。第18页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五

鉴别诊断第19页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五副瘤综合征伴癌综合征类癌综合征第20页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五胃泌素瘤：

常表现为Zollinger-Ellison综合征，腹痛腹泻常见，呈间歇性腹泻，常为脂肪痢，也可有反复发作的消化性溃疡。胰性霍乱综合征：典型症状是Verner-Morrison综合征，即胰性霍乱综合征，表现为水样腹泻、低钾血症、胃酸缺乏症和代谢性酸中毒。胰岛素瘤：

其临床症状与肿瘤细胞分泌过量的胰岛素相关，特征性表现是神经性低血糖症，常见于清晨或运动后，其他还有视物模糊，精神异常等表现。

胰高血糖素瘤：

常伴有过量的胰高血糖素分泌，典型表现是坏死性游走性红斑伴有贫血以及血小板减少，大约半数患者可有中度糖尿病表现，还可能有痛性红舌、口唇干裂、静脉血栓、肠梗阻及便秘等表现。第21页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五NANETS共识：神经内分泌肿瘤诊断流程I.提示NENs的临床表现

•潮红，腹泻，腹痛，消化不良，脂肪泻，气喘，溃疡，低血糖，皮肤病(风疹， 糙皮病，咖啡牛奶斑)

II.生化检查

•尿5-羟吲哚乙酸（5H1AA），5-羟色胺（5HTP），分离的间甲肾上腺素，血液血 清素，降血钙素，胰抑素，CgA，胰岛素，PP，催乳激素GA，胃泌激素，胰高血糖素，IGF2，PTH-rP,类胰蛋白酶，组胺，NTx,骨碱性磷酸酶

III.基因检测

•原癌基因(RET)，希佩尔-林道综合症(VHL)，MEN-I琥珀酸脱氢酶(B,C,D)

IV.肿瘤定位

•

小肠摄影，超声内镜(EUS)，计算机断层扫描(CT)，磁共振成象，[111铟-DTPA0]

奥曲肽扫描，正电子成像术(PET)

V.组织诊断

•CgA，突触素，Ki67，特定的激素，例如胰岛素，胰高血糖素，胃泌激素VinikAI,WolteringEA,WarnerRR,etal.Pancreas.2010Aug;39(6):713-34.第22页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五通过活检或手术切除获得肿瘤组织

病理学诊断•手术标本其他肿瘤信息•HE发现具有内分泌特征•必选检测和可选检测

TNM分期•ENETS的TNM分期系统•AJCC/UICC的TNM分期系统NANETS/ENETS共识：NEN的诊断流程提示NENs的 临床表现基因检测

预后分层•TNM分期•分级•肿瘤类型生化检查组织学诊断影像学KlöppelG,CouvelardA,PerrenA,etal.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.VinikAI,WolteringEA,WarnerRR,etal.Pancreas.2010Aug;39(6):713-34.NANETSENETS第23页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五•神经内分泌标志物的免疫染色–突触素和嗜铬粒蛋白A•增殖标志物的免疫染色–Ki67/MIB1I.必选项目•诸如胰岛素、胃泌素、5-羟色胺和其它等激素的免疫染色–激素综合征、原灶不明肝转移或伴有激素综合征的肿瘤随访•生长抑素受体（如SSTR2）的免疫染色–诊断性/治疗性的肿瘤处理•血管标志物的免疫染色–血管侵犯II.可选项目ENETS共识：神经内分泌肿瘤病理学诊断KlöppelG,CouvelardA,PerrenA,etal.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.第24页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五ENETS必检项目

突触素 嗜铬粒蛋白A

神经内分泌标志物的免疫染色●一种突触囊泡（小的清亮囊泡，直径约40-80nm）膜蛋白●在所有正常的和肿瘤的神经内分泌细胞中均可出现●在NEN中广泛表达●一种位于基质中的大分泌颗粒（>80nm）中的蛋白●与突触素不同，在肿瘤细胞的胞浆中呈不均匀表达甚至不 表达●其表达取决于细胞的类型和细胞中分泌颗粒的数量

–直肠NENs中常缺乏表达

–在大多数具有大量分泌颗粒的分化良好的NETs中呈强阳 性KlöppelG,CouvelardA,PerrenA,etal.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.神经内分泌肿瘤诊断流程第25页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五神经内分泌肿瘤诊断流程必检项目

Ki67/MIB1

增殖标志物的免疫染色●一种在细胞核中表达的具有细胞周期依赖性的标志物●用于区分肿瘤细胞分化增殖的程度●遵循WHO分类区分：分化良好和分化差的NENs●或者通过每高倍镜视野的有丝分裂计数区分增殖活性ObergK,AkerströmG,RindiG,etal.AnnOncol.2010May;21Suppl5:v223-7.BosmanFT,CarneiroF,HrubanRH,etal.IARCPress:Lyon,2010有丝分裂计数，10HPF1

<2 2-20 >20分级

G1 G2 G3Ki67指数，%2

≤2 3-20 >201.2.10HPF，1个高倍视野=2mm2，在有丝分裂密度最高的区域治疗评价50个视野MIBI抗体，在核标记最高区域中，500-2000个肿瘤细胞的比例第26页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五Figureadaptedfrom:KulkeMH.EndocrRelatCancer.2007;14(2):207-219.*NCCN,Neuroendocrinetumors,V.2.2010,.局限性疾病 手术切除 肝为主导的病变手术切除非分泌性NEN系统化疗

消融治疗考虑临床试验或其他研究药物

类癌治疗流程类癌诊断

如果有症状可以考虑切除原 发灶

内分泌性NEN

靶向治疗，如舒尼替尼或依维莫司治疗晚期胰 腺NET*

转移性疾病生长抑素类似物 肝外病变第27页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五

ESMO治疗流程

类癌手术（根治切除、减瘤术、射频、栓塞）

WHO1Ki67<2%

生物治疗●●●●生长抑素类似物（SMS）α-干扰素联合治疗SMS+α-干扰素●●SMS+依维莫司SMS+贝伐单抗

WHO1-2Ki673～20%

化疗●●●●STZ+5-Fu/DoxSTZ+依维莫司替莫唑胺+卡培他滨SMS控制症状

WHO3Ki67>20%

化疗●

顺铂+足叶乙甙●

替莫唑胺+卡培他 滨+贝伐单抗●

SMS控制症状

靶向放疗Lu277DOTA-奥曲肽，Y90DOTATOC

试验方案Oberg,AnnOncol.2010May;21Suppl5:v223-7SMS：生长抑素类似物第28页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五●局限性病变局限期治疗

手术是局限性肿瘤的主要治疗手段并且可能达到治愈，可根治性切除患者的5年生存期达到80-100%。

分化良好的NET

分化差的NEC

Oberg,AnnOncol.2010May;21Suppl5:v223-7YaoJC,JClinOncol.2008Jun20;26(18):3063-72.第29页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五局限期其他治疗●

症状控制–同广泛期疾病–

常用药物 •生长抑素类似物 •质子泵抑制剂●

辅助治疗–

目前没有证据表明，局限期GEP-NENs能够从任何辅助药物治疗中获益–应当定期随访

KulkeMH,Pancreas.2010Aug;39(6):735-52 AnthonyLB,Pancreas.2010Aug;39(6):767-74 Boudreaux,Pancreas.2010Aug;39(6):753-66第30页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五

广泛期治疗（NCCN推荐）局部无法切除疾病伴或不伴远处转移*除特殊说明外，所有证据级别为2A级NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:Neuroendocrinetumors.V.1.2010.第31页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五●

细胞毒性药物治疗对低增殖的GEP-NETs肿瘤的治疗价值有限●

目前常用的化疗药物有下列药物：–链脲霉素加5-氟脲嘧啶/阿霉素（缓解率约30%），–替莫唑胺单药或联合卡培他滨（缓解率约35-40%）。–分化差的肿瘤（WHO分级3级）最常应用顺铂/奥沙利铂加足叶乙甙（缓解率约40-60%），通常缓解期较短。●

1982年，链脲霉素因其在小样本研究中观察到的ORR，被FDA

批准用于神经内分泌肿瘤的化疗，未在中国上市。●

之后未有化疗药物批准用于神经内分泌肿瘤。Oberg,AnnOncol.2010May;21Suppl5:v223-7化疗第32页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五手术治疗：手术切除原发灶转移灶及清扫淋巴结，可以降低肿瘤负荷减轻激素分泌相关症状，提高生存质量，为目前首选的根治类癌的方法。内镜下治疗：近年来随着内镜技术的不断发展，内镜下治疗类癌成为研究热点。化学治疗：类癌的全身化疗方案包括干扰素和细胞毒性药物。因分化良好的类癌对化疗不敏感，化疗并不作为常规和优选的治疗方案。生物治疗：包括生长抑素类似物（SMS）和干扰素(IFN)。SMS可与肿瘤细胞表面特异性受体结合，抑制多种激素释放，有效缓解类癌综合征的症状;同时调控肿瘤细胞增殖和凋亡信号通路，

类癌治疗进展第33页，共37页，2022年，5月20日，14点27分，星期五直接发挥抑瘤作用；IFN可抑制肿瘤细胞蛋白质和激素的合成，抑制新生血管形成，刺激免疫系统，此外可上调生长抑素受体的表达，在生长抑素类似物治疗经典的类癌综合征中