肿瘤免疫和免疫治疗(教学课件)

DEPARTMENTOFIMMUNOLOGY肿瘤免疫（Tumorimmunity）DepartmentofImmunologyShanghaiMedicalCollegeofFudanUniversity专业课件1DEPARTMENTOFIMMUNOLOGY肿瘤免疫专业TumorImmunityTumorAntigenTumorImmunotherapy专业课件2TumorImmunityTumorAntigenTum专业课件3专业课件3一、肿瘤抗原寻找和发现新型肿瘤抗原的技术得到了快速发展越来越多的肿瘤抗原在肿瘤的诊治中得到了应用专业课件4一、肿瘤抗原寻找和发现新型肿瘤抗原的技术得到了快速发展专业寻找和发现新型肿瘤抗原的技术1.AutologousTyping：基本原理：患者血清通过补体介导杀伤肿瘤细胞最早采用的方法（PNAS，1978）效率低，仅发现了数种肿瘤抗原专业课件5寻找和发现新型肿瘤抗原的技术1.AutologousTy2.生化技术：洗脱纯化（HPLC）MHCI结合肽自体CTL克隆致敏肿瘤细胞杀伤得益于蛋白纯化技术的发展（Nature，1990）必须建CTL克隆，仅发现了数种肿瘤抗原专业课件62.生化技术：洗脱MHCI结合肽自体CTL克隆致敏肿瘤细3.以T细胞为基础的肿瘤抗原鉴定技术得益于基因文库技术的发展（Science，1991）需构建CTL克隆和肿瘤细胞株专业课件73.以T细胞为基础的肿瘤抗原鉴定技术得益于基因文库技术的发4.重组cDNA文库的血清学分析技术（SEREX）cDNA噬菌体表达文库受体菌转膜患者血清二抗阳性克隆建库筛库测序和分析专业课件84.重组cDNA文库的血清学分析技术（SEREX）cDNASEREX的特点（PNAS，1995）克服了必须构建T细胞克隆的难题高效，迄今已经通过此方法发现了2000多种肿瘤抗原专业课件9SEREX的特点（PNAS，1995）克服了必须构建T细胞克部分重要的肿瘤抗原及其产生机制专业课件10部分重要的肿瘤抗原及其产生机制专业课件10二、肿瘤免疫和免疫逃逸机制免疫平衡状态正相调控负相调控专业课件11二、肿瘤免疫和免疫逃逸机制免疫平衡状态正相调控负相调控专业肿瘤局部微环境内的抑制性细胞亚群调节性T细胞（regulatoryTcells,Treg）髓系来源的抑制性细胞(myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs）肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associatedmacrophages,TAM）调节性NK细胞（regulatoryNKcells）调节性树突状细胞（regulatoryDC）专业课件12肿瘤局部微环境内的抑制性细胞亚群调节性T细胞（regulat肿瘤调节性T细胞tumorregulatoryTcells,Treg专业课件13肿瘤调节性T细胞专业课件131975年提出抑制性T细胞可能在肿瘤的发生发展中发挥重要作用（Immunol.Commun.,1975,4,201–217）（1）Treg在肿瘤免疫中的作用研究历史1980年的实验研究首次报道了抑制性T细胞对抗肿瘤免疫功能的抑制作用（JExpMed.1980;151:69-80）专业课件141975年提出抑制性T细胞可能在肿瘤的发生发展中发挥重要作用1990首次获得抑制性T细胞克隆并明确提出体内存在抑制性T细胞对抗肿瘤免疫的抑制作用（JImmunol,1990,145,2359-64）1999年动物实验发现去除Treg能增强抗肿瘤免疫（JImmunol.1999;163:5211-8）专业课件151990首次获得抑制性T细胞克隆并明确提出体内存在抑制性T细2001年发现患者肿瘤局部Treg数量增多（CancerRes.2001;61:4766-72）专业课件162001年发现患者肿瘤局部Treg数量增多（CancerR2003年动物实验证明Treg在肿瘤局部占优势会促进肿瘤的生长（ProcNatlAcadSciUSA.2003;100(19):10902-6）专业课件172003年动物实验证明Treg在肿瘤局部占优势会促进肿瘤的生2004年证明人类肿瘤局部Treg数量与肿瘤的进展和预后相关（NatMed.2004;10:942-9）2004年明确提出Treg在肿瘤免疫的调节中发挥着关键作用（JExpMed，2004，200：771-82）专业课件182004年证明人类肿瘤局部Treg数量与肿瘤的进展和预后相关2004年证明人类肿瘤局部Treg通过细胞间的直接接触对效应T细胞的抑制作用（Immunity.2004;20:107-18）Treg对NK细胞的抑制Treg对NKT细胞的抑制专业课件192004年证明人类肿瘤局部Treg通过细胞间的直接接触对效应2005年证明Treg对肿瘤免疫的抑制作用发生在肿瘤局部且逆转这种抑制作用即使对于晚期肿瘤也具有治疗作用（JExpMed，2005，201：779-91）专业课件202005年证明Treg对肿瘤免疫的抑制作用发生在肿瘤局部且逆2005年提出并证明存在肿瘤特异性Treg（JImmunol.2005;175:5058-66，Blood，2005，106：1008-11）2005年报道了靶向清除Treg临床应用项目（JClinInvest，2005：115：3623-33）2006年后Treg在肿瘤免疫和免疫治疗中的作用及其机制得到了深入研究（NatRevImmunol，2006，6：295-307，JImmunol.2007;178:2155-62）2007-2008年针对Treg的肿瘤治疗思路的改变（NatRevCancer，2007：880-7，JExpMed，2008，205：825-39）专业课件212005年提出并证明存在肿瘤特异性Treg（JImmun2009年Treg的作用得到进一步确认LiuZ,KimJH,FaloLDJr,YouZ.TumorregulatoryTcellspotentlyabrogateantitumorimmunity.JImmunol.2009May15;182(10):6160-7BeyerM,SchultzeJL.CurrPharmDes.RegulatoryTcells:majorplayersinthetumormicroenvironment.2009;15(16):1879-92专业课件222009年Treg的作用得到进一步确认LiuZ,Kim（2）肿瘤Treg的产生机制专业课件23（2）肿瘤Treg的产生机制专业课件23一种肿瘤诱导的CD4+CD69+CD25-调节性T细胞发现和功能研究专业课件24一种肿瘤诱导的CD4+CD69+CD25-调节性T细胞发现肿瘤诱导CD4+CD69+CD25-调节性T细胞产生专业课件25肿瘤诱导CD4+CD69+CD25-调节性T细胞产生专业CD4+CD69+CD25-T细胞抑制CD4T细胞反应JImmunol,2009专业课件26CD4+CD69+CD25-T细胞抑制CD4T细胞反应J（3）肿瘤Treg抑制作用的机制专业课件27（3）肿瘤Treg抑制作用的机制专业课件27（4）针对肿瘤Treg的免疫治疗depletingmanaging专业课件28（4）针对肿瘤Treg的免疫治疗depletingmanag非特异性Treg的清除（CD25mAb、IL-2+白喉毒素、foxp3mRNA转染DC等）特异性Treg的清除提高效应T细胞抗Treg的抑制作用的能力（A20-silencedDCs）阻断Treg的趋化和聚集抑制Treg的功能（针对STAT3、IL-10等）抑制Treg的分化控制Treg的分化方向控制Treg的功能联合生物治疗专业课件29非特异性Treg的清除（CD25mAb、IL-2+白喉毒素RechAJ,VonderheideRH.Clinicaluseofanti-CD25antibodydaclizumabtoenhanceimmuneresponsestotumorantigenvaccinationbytargetingregulatoryTcells.AnnNYAcadSci.2009Sep;1174:99-106专业课件30RechAJ,VonderheideRH.Clinic2.肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associatedmacrophages,TAM）巨噬细胞专业课件312.肿瘤相关巨噬细胞巨噬细胞专业课件31

M是体内功能最为活跃的细胞之一表达数十种受体产生数十种酶分泌近百种生物活性产物

巨噬细胞的特点专业课件32M是体内功能最为活跃的细胞之一巨噬细胞的特点专业巨噬细胞的来源专业课件33巨噬细胞的来源专业课件33肺： 肺泡巨噬细胞肝： 枯否（Kupffer）细胞脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞浆膜腔： 胸、腹腔巨噬细胞神经组织： 小胶质细胞骨： 破骨细胞关节： 滑膜A型细胞不同部位的巨噬细胞专业课件34肺： 肺泡巨噬细胞不同部位的巨噬细胞专业课件34与巨噬细胞功能相关的表面标志MHCII类分子FcR与CR趋化因子受体其他受体：如GM-CSF、M-CSF等的受体专业课件35与巨噬细胞功能相关的表面标志MHCII类分子专业课件3巨噬细胞的分泌产物种类 实例补体 C1～C9，B、D、I、H因子，C1抑制物凝血因子 V、VⅡ、ⅠX、X因子，凝血酶原

酶类 各种中性蛋白酶，酸性水解酶，溶菌酶

生物活性酯类 花生四烯酸衍生物（前列腺素、白三烯等）

激素样物质 促肾上腺皮质激素，β内啡肽

细胞因子 IL-1、IL-3、IL-6，TFN-a,IFN-a,－β、FGF

反应性中间产物 活性氧、亚硝酸盐

其他 多种生长因子及刺激因子，嘌呤及嘧喧产物，各种结合蛋白、连接蛋白及酶抑制物、VitD3等

专业课件36巨噬细胞的分泌产物种类 实例专业课rested

Mresponsive

Mstimulated

MactivatedM病原体signalLFA-1MHC-II细胞增生趋化，杀菌提呈Ag，激活LC，Firstsignal:MAF/IFN-,MSFsecondsignal:LPS/IFN-,MSF,CK,12TheprocessofMactivation3Biologiceffects专业课件37restedMresponsiveMstimulatBiologiceffectsofM专业课件38BiologiceffectsofM专业课件38专业课件39专业课件39rested

Mresponsive

Mstimulated

MactivatedMsuppressorM病原体signalLFA-1MHC-II细胞增生趋化，杀菌提呈Ag，激活LC，过度活化适度活化PGE抑制免疫功能杀瘤，杀菌Firstsignal:MAF/IFN-,MSFsecondsignal:LPS/IFN-,MSF,CK,123TheprocessofMactivation专业课件40restedMresponsiveMstimulat激活的巨噬细胞通过产生TNF及IL-1等效应因子直接或间接杀伤肿瘤细胞TAM通过产生肿瘤血管生长因子（tumorangiogenesisfactor,TAF）等机制促肿瘤生长和转移

《国外医学：免疫学分册》.1990年第13卷第2期：60-65专业课件41激活的巨噬细胞通过产生TNF及IL-1等效应因子直接或间接杀巨噬细胞的分型过敏性反应和寄生虫感染介导Th2型活化和免疫调控介导免疫调控，参与基质沉积和组织修复专业课件42巨噬细胞的分型过敏性反应和寄生虫感染介导Th2型活化和免疫调PaolaAllavena，AntonioSica，CeciliaGarlanda，AlbertoMantovani.TheYin-Yangoftumor-associatedmacrophagesinneoplasticprogressionandimmunesurveillance。ImmunologicalReviews2008.222:155–161专业课件43PaolaAllavena，AntonioSica，Ce（1）TAM的来源表达低水平MHC-II抗原呈递功能低下分泌高水平的免疫抑制性细胞因子如IL-10和TGF-β，炎症性细胞因子IL-12、IL-6、IL-1β、TNFα的产生显著低下产生较低水平的NO、ROIs等专业课件44（1）TAM的来源表达低水平MHC-II专业课件44（2）TAM的功能特点TAM的功能作用具有时相性和组织特异性：在不同肿瘤组织、同种肿瘤的不同部位以及在同一肿瘤的不同发展阶段其功能亦有所不同。肿瘤组织内肿瘤间质肿瘤坏死缺氧区域正向负向专业课件45（2）TAM的功能特点TAM的功能作用具有时相性和组织特异性（3）TAM的促瘤效应及相关机制

专业课件46（3）TAM的促瘤效应及相关机制专业课件46三羧氨基喹啉氯膦酸盐小分子非肽类特异性CXCR4拮抗剂（4）针对TAM设计肿瘤治疗的策略和思路

专业课件47三羧氨基喹啉氯膦酸盐小分子非肽类特异性CXCR4拮抗剂（43.髓系来源的抑制性细胞(myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs)小鼠GR1+CD11b+DMSCs人CD14-CD11b+专业课件483.髓系来源的抑制性细胞小鼠GR1+CD11b+DMSCsCOX2（PTGS2）、PGE、SCF、M-CSF、IL-6、GM-CSF、VEGF扩增、募集活化IFN-γ、IL-4、IL-13、TGF-βMDSC的扩增、募集和活化专业课件49COX2（PTGS2）、PGE、SCF、M-CSF、IL-6Fas信号通过PGE2募集MDSC促进肺癌生长FassignalinlungcancerPGE2

MDSCrecruitmentpromoteslungcancergrowthTreg

JImmunol.2009;182:3801-3808

专业课件50Fas信号通过PGE2募集MDSC促进肺癌生长FassigMDSCs促肿瘤效应

穿孔素专业课件51MDSCs促肿瘤效应穿孔素专业课件51靶向MDSCs的肿瘤免疫治疗之一：促进MDSC的分化成熟

全反式维甲酸（ATRA）、维生素D3

专业课件52靶向MDSCs的肿瘤免疫治疗之一：促进MDSC的分化成熟全靶向MDSCs的肿瘤免疫治疗之二：抑制MDSCs的扩增扩增、募集COX2（PTGS2）、PGE、SCF、M-CSF、IL-6、GM-CSF、VEGFVEGF特异性阻断性抗体如avastatin专业课件53靶向MDSCs的肿瘤免疫治疗之二：抑制MDSCs的扩增扩增靶向MDSCs的肿瘤免疫治疗之三：阻断MDSCs的功能COX2抑制剂、磷酸二酯酶5抑制剂，如sildenafil，能够下调MDSCs的ARG1和iNOS的表达

专业课件54靶向MDSCs的肿瘤免疫治疗之三：阻断MDSCs的功能CO靶向MDSCs的肿瘤免疫治疗之四：剔除MDSCs某些化疗药物能够直接剔除MDSCs，如gemcitabine专业课件55靶向MDSCs的肿瘤免疫治疗之四：剔除MDSCs某些化疗药肿瘤局部微环境内的免疫抑制性因子IL-10、IL-6、IL-4、IL-13、IL-1β、TGF-β、GM-CSF、VEGF、SCF、M-CSF趋化因子如CCL2、CCL5、CCL12、CCL19、CCL20、CCL21等PGE2、iNOS、IDO及精氨酸酶CTLA-4专业课件56肿瘤局部微环境内的免疫抑制性因子IL-10、IL-6、IL-CTLA-4）专业课件57CTLA-4）专业课件57热休克蛋白（HSP）γδT专业课件58热休克蛋白（HSP）γδT专业课件58肿瘤细胞产生的HSP能通过诱导肿瘤细胞产生趋化因子并活化树突状细胞而启动抗肿瘤免疫tumorHeatstressHSPsreleaseautocrinechemokineDCDCinfiltrationparacrineDCmaturationandinductionofantitumorimmunityJImmunol.2009,182(3):1449-1459

专业课件59肿瘤细胞产生的HSP能通过诱导肿瘤细胞产生趋化因子并活化树突谢谢！专业课件60谢谢！专业课件609、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。18-11月-2218-11月-22Friday,November18,202210、低头要有勇气，抬头要有低气。***11/18/20229:36:46PM11、人总是珍惜为得到。18-11月-22**Nov-2218-Nov-2212、人乱于心，不宽余请。***Friday,November18,202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。18-11月-2218-11月-22**18November202214、抱最大的希望，作最大的努力。18十一月2022**18-11月-2215、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。。十一月22*18-11月-22*18November202216、业余生活要有意义，不要越轨。**11/18/202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。***18-11月-22谢谢大家专业课件619、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。11-11月-22DEPARTMENTOFIMMUNOLOGY肿瘤免疫（Tumorimmunity）DepartmentofImmunologyShanghaiMedicalCollegeofFudanUniversity专业课件62DEPARTMENTOFIMMUNOLOGY肿瘤免疫专业TumorImmunityTumorAntigenTumorImmunotherapy专业课件63TumorImmunityTumorAntigenTum专业课件64专业课件3一、肿瘤抗原寻找和发现新型肿瘤抗原的技术得到了快速发展越来越多的肿瘤抗原在肿瘤的诊治中得到了应用专业课件65一、肿瘤抗原寻找和发现新型肿瘤抗原的技术得到了快速发展专业寻找和发现新型肿瘤抗原的技术1.AutologousTyping：基本原理：患者血清通过补体介导杀伤肿瘤细胞最早采用的方法（PNAS，1978）效率低，仅发现了数种肿瘤抗原专业课件66寻找和发现新型肿瘤抗原的技术1.AutologousTy2.生化技术：洗脱纯化（HPLC）MHCI结合肽自体CTL克隆致敏肿瘤细胞杀伤得益于蛋白纯化技术的发展（Nature，1990）必须建CTL克隆，仅发现了数种肿瘤抗原专业课件672.生化技术：洗脱MHCI结合肽自体CTL克隆致敏肿瘤细3.以T细胞为基础的肿瘤抗原鉴定技术得益于基因文库技术的发展（Science，1991）需构建CTL克隆和肿瘤细胞株专业课件683.以T细胞为基础的肿瘤抗原鉴定技术得益于基因文库技术的发4.重组cDNA文库的血清学分析技术（SEREX）cDNA噬菌体表达文库受体菌转膜患者血清二抗阳性克隆建库筛库测序和分析专业课件694.重组cDNA文库的血清学分析技术（SEREX）cDNASEREX的特点（PNAS，1995）克服了必须构建T细胞克隆的难题高效，迄今已经通过此方法发现了2000多种肿瘤抗原专业课件70SEREX的特点（PNAS，1995）克服了必须构建T细胞克部分重要的肿瘤抗原及其产生机制专业课件71部分重要的肿瘤抗原及其产生机制专业课件10二、肿瘤免疫和免疫逃逸机制免疫平衡状态正相调控负相调控专业课件72二、肿瘤免疫和免疫逃逸机制免疫平衡状态正相调控负相调控专业肿瘤局部微环境内的抑制性细胞亚群调节性T细胞（regulatoryTcells,Treg）髓系来源的抑制性细胞(myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs）肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associatedmacrophages,TAM）调节性NK细胞（regulatoryNKcells）调节性树突状细胞（regulatoryDC）专业课件73肿瘤局部微环境内的抑制性细胞亚群调节性T细胞（regulat肿瘤调节性T细胞tumorregulatoryTcells,Treg专业课件74肿瘤调节性T细胞专业课件131975年提出抑制性T细胞可能在肿瘤的发生发展中发挥重要作用（Immunol.Commun.,1975,4,201–217）（1）Treg在肿瘤免疫中的作用研究历史1980年的实验研究首次报道了抑制性T细胞对抗肿瘤免疫功能的抑制作用（JExpMed.1980;151:69-80）专业课件751975年提出抑制性T细胞可能在肿瘤的发生发展中发挥重要作用1990首次获得抑制性T细胞克隆并明确提出体内存在抑制性T细胞对抗肿瘤免疫的抑制作用（JImmunol,1990,145,2359-64）1999年动物实验发现去除Treg能增强抗肿瘤免疫（JImmunol.1999;163:5211-8）专业课件761990首次获得抑制性T细胞克隆并明确提出体内存在抑制性T细2001年发现患者肿瘤局部Treg数量增多（CancerRes.2001;61:4766-72）专业课件772001年发现患者肿瘤局部Treg数量增多（CancerR2003年动物实验证明Treg在肿瘤局部占优势会促进肿瘤的生长（ProcNatlAcadSciUSA.2003;100(19):10902-6）专业课件782003年动物实验证明Treg在肿瘤局部占优势会促进肿瘤的生2004年证明人类肿瘤局部Treg数量与肿瘤的进展和预后相关（NatMed.2004;10:942-9）2004年明确提出Treg在肿瘤免疫的调节中发挥着关键作用（JExpMed，2004，200：771-82）专业课件792004年证明人类肿瘤局部Treg数量与肿瘤的进展和预后相关2004年证明人类肿瘤局部Treg通过细胞间的直接接触对效应T细胞的抑制作用（Immunity.2004;20:107-18）Treg对NK细胞的抑制Treg对NKT细胞的抑制专业课件802004年证明人类肿瘤局部Treg通过细胞间的直接接触对效应2005年证明Treg对肿瘤免疫的抑制作用发生在肿瘤局部且逆转这种抑制作用即使对于晚期肿瘤也具有治疗作用（JExpMed，2005，201：779-91）专业课件812005年证明Treg对肿瘤免疫的抑制作用发生在肿瘤局部且逆2005年提出并证明存在肿瘤特异性Treg（JImmunol.2005;175:5058-66，Blood，2005，106：1008-11）2005年报道了靶向清除Treg临床应用项目（JClinInvest，2005：115：3623-33）2006年后Treg在肿瘤免疫和免疫治疗中的作用及其机制得到了深入研究（NatRevImmunol，2006，6：295-307，JImmunol.2007;178:2155-62）2007-2008年针对Treg的肿瘤治疗思路的改变（NatRevCancer，2007：880-7，JExpMed，2008，205：825-39）专业课件822005年提出并证明存在肿瘤特异性Treg（JImmun2009年Treg的作用得到进一步确认LiuZ,KimJH,FaloLDJr,YouZ.TumorregulatoryTcellspotentlyabrogateantitumorimmunity.JImmunol.2009May15;182(10):6160-7BeyerM,SchultzeJL.CurrPharmDes.RegulatoryTcells:majorplayersinthetumormicroenvironment.2009;15(16):1879-92专业课件832009年Treg的作用得到进一步确认LiuZ,Kim（2）肿瘤Treg的产生机制专业课件84（2）肿瘤Treg的产生机制专业课件23一种肿瘤诱导的CD4+CD69+CD25-调节性T细胞发现和功能研究专业课件85一种肿瘤诱导的CD4+CD69+CD25-调节性T细胞发现肿瘤诱导CD4+CD69+CD25-调节性T细胞产生专业课件86肿瘤诱导CD4+CD69+CD25-调节性T细胞产生专业CD4+CD69+CD25-T细胞抑制CD4T细胞反应JImmunol,2009专业课件87CD4+CD69+CD25-T细胞抑制CD4T细胞反应J（3）肿瘤Treg抑制作用的机制专业课件88（3）肿瘤Treg抑制作用的机制专业课件27（4）针对肿瘤Treg的免疫治疗depletingmanaging专业课件89（4）针对肿瘤Treg的免疫治疗depletingmanag非特异性Treg的清除（CD25mAb、IL-2+白喉毒素、foxp3mRNA转染DC等）特异性Treg的清除提高效应T细胞抗Treg的抑制作用的能力（A20-silencedDCs）阻断Treg的趋化和聚集抑制Treg的功能（针对STAT3、IL-10等）抑制Treg的分化控制Treg的分化方向控制Treg的功能联合生物治疗专业课件90非特异性Treg的清除（CD25mAb、IL-2+白喉毒素RechAJ,VonderheideRH.Clinicaluseofanti-CD25antibodydaclizumabtoenhanceimmuneresponsestotumorantigenvaccinationbytargetingregulatoryTcells.AnnNYAcadSci.2009Sep;1174:99-106专业课件91RechAJ,VonderheideRH.Clinic2.肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associatedmacrophages,TAM）巨噬细胞专业课件922.肿瘤相关巨噬细胞巨噬细胞专业课件31

M是体内功能最为活跃的细胞之一表达数十种受体产生数十种酶分泌近百种生物活性产物

巨噬细胞的特点专业课件93M是体内功能最为活跃的细胞之一巨噬细胞的特点专业巨噬细胞的来源专业课件94巨噬细胞的来源专业课件33肺： 肺泡巨噬细胞肝： 枯否（Kupffer）细胞脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞浆膜腔： 胸、腹腔巨噬细胞神经组织： 小胶质细胞骨： 破骨细胞关节： 滑膜A型细胞不同部位的巨噬细胞专业课件95肺： 肺泡巨噬细胞不同部位的巨噬细胞专业课件34与巨噬细胞功能相关的表面标志MHCII类分子FcR与CR趋化因子受体其他受体：如GM-CSF、M-CSF等的受体专业课件96与巨噬细胞功能相关的表面标志MHCII类分子专业课件3巨噬细胞的分泌产物种类 实例补体 C1～C9，B、D、I、H因子，C1抑制物凝血因子 V、VⅡ、ⅠX、X因子，凝血酶原

酶类 各种中性蛋白酶，酸性水解酶，溶菌酶

生物活性酯类 花生四烯酸衍生物（前列腺素、白三烯等）

激素样物质 促肾上腺皮质激素，β内啡肽

细胞因子 IL-1、IL-3、IL-6，TFN-a,IFN-a,－β、FGF

反应性中间产物 活性氧、亚硝酸盐

其他 多种生长因子及刺激因子，嘌呤及嘧喧产物，各种结合蛋白、连接蛋白及酶抑制物、VitD3等

专业课件97巨噬细胞的分泌产物种类 实例专业课rested

Mresponsive

Mstimulated

MactivatedM病原体signalLFA-1MHC-II细胞增生趋化，杀菌提呈Ag，激活LC，Firstsignal:MAF/IFN-,MSFsecondsignal:LPS/IFN-,MSF,CK,12TheprocessofMactivation3Biologiceffects专业课件98restedMresponsiveMstimulatBiologiceffectsofM专业课件99BiologiceffectsofM专业课件38专业课件100专业课件39rested

Mresponsive

Mstimulated

MactivatedMsuppressorM病原体signalLFA-1MHC-II细胞增生趋化，杀菌提呈Ag，激活LC，过度活化适度活化PGE抑制免疫功能杀瘤，杀菌Firstsignal:MAF/IFN-,MSFsecondsignal:LPS/IFN-,MSF,CK,123TheprocessofMactivation专业课件101restedMresponsiveMstimulat激活的巨噬细胞通过产生TNF及IL-1等效应因子直接或间接杀伤肿瘤细胞TAM通过产生肿瘤血管生长因子（tumorangiogenesisfactor,TAF）等机制促肿瘤生长和转移

《国外医学：免疫学分册》.1990年第13卷第2期：60-65专业课件102激活的巨噬细胞通过产生TNF及IL-1等效应因子直接或间接杀巨噬细胞的分型过敏性反应和寄生虫感染介导Th2型活化和免疫调控介导免疫调控，参与基质沉积和组织修复专业课件103巨噬细胞的分型过敏性反应和寄生虫感染介导Th2型活化和免疫调PaolaAllavena，AntonioSica，CeciliaGarlanda，AlbertoMantovani.TheYin-Yangoftumor-associatedmacrophagesinneoplasticprogressionandimmunesurveillance。ImmunologicalReviews2008.222:155–161专业课件104PaolaAllavena，AntonioSica，Ce（1）TAM的来源表达低水平MHC-II抗原呈递功能低下分泌高水平的免疫抑制性细胞因子如IL-10和TGF-β，炎症性细胞因子IL-12、IL-6、IL-1β、TNFα的产生显著低下产生较低水平的NO、ROIs等专业课件105（1）TAM的来源表达低水平MHC-II专业课件44（2）TAM的功能特点TAM的功能作用具有时相性和组织特异性：在不同肿瘤组织、同种肿瘤的不同部位以及在同一肿瘤的不同发展阶段其功能亦有所不同。肿瘤组织内肿瘤间质肿瘤坏死缺氧区域正向负向专业课件106（2）TAM的功能特点TAM的功能作用具有时相性和组织特异性（3）TAM的促瘤效应及相关机制

专业课件107（3）TAM的促瘤效应及相关机制专业课件46三羧氨基喹啉氯膦酸盐小分子非肽类特异性CXCR4拮抗剂（4）针对TAM设计肿瘤治疗的策略和思路

专业课件108三羧氨基喹啉氯膦酸盐小分子非肽类特异性CXCR4拮抗剂（43.髓系来源的抑制性细胞(myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs)小鼠GR1+CD11b+DMSCs人CD14-CD11b+专业课件1093.髓系来源的抑制性细胞小鼠GR1+CD11b+DMSCsCOX2（PTGS2）、PGE、SCF、M-CSF、IL-6、GM-CSF、VEGF扩增、募集活化IFN-γ、IL-4、IL-13、TGF-βMDSC的扩增、募集和活化专业课件110COX2（PTGS2）、PGE、SCF、M-CSF、IL-6Fas信号通过PGE2募集MDSC促进肺癌生长FassignalinlungcancerPGE2

MDSC