第七章抗原递呈细胞及其他免疫细胞

APC的分类专职：树突状细胞、单核吞噬细胞系统、B细胞。兼职：内皮细胞、上皮细胞和激活的T细胞第一页，共四十一页。抗原递呈细胞

——树突状细胞是抗原递呈能力最强的APC细胞特点：①能高水平表达MHC-II类分子；②可表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体；③能有效摄取和处理抗原，然后迁移至T细胞区；④能活化未致敏T细胞；⑤抗原递呈效率高第二页，共四十一页。树突状细胞的来源、分化与发育

—DC的来源DC的来源DC主要有两种来源，即髓源性和血源性。髓源性DC是指由骨髓和脐血中CD34+造血祖细胞生成的DC。从外周血单个核细胞来源的DC属于血源性，某些单个细胞在GM-CSF和IL-4作用下可转变为DC。第三页，共四十一页。参与DC分化与发育的因素1、细胞因子是调节DC成熟过程的重要因素：GM-CSF、TNF-α促进DC分化；IL-1、IL-6和IL-12辅助DC成熟。2、DC的成熟也受其自身表达的黏附分子DC表面标志CD11c+DC属于血液中成熟的DC，CD11c-DC为低水平表达黏附分子的非成熟DC。DC的迁移与成熟DC在成熟过程中，其捕获和处理抗原的能力逐渐降低，但递呈的能力则明显增强。成熟后从非淋巴组织迁移到次级淋巴器官，从而激发T细胞应答。树突状细胞的来源、分化与发育

—DC的分化与发育第四页，共四十一页。MaturationofFollicularDendriticcellsClub-shapedtipsofdevelopingdendritesFiliformdendritesBeadformationondendritesBeadformationondendrites第五页，共四十一页。骨髓DC前体血流非淋巴组织分化非成熟DC定居上皮组织、胃肠道、生殖道和泌尿管道、气道以及实质脏器的间质具有很强的摄取、处理和加工抗原的能力，但递呈抗原能力弱细胞因子和抗原刺激下DC细胞成熟并迁移进入局部淋巴结摄取、处理和加工抗原的能力变弱，但递呈抗原能力逐渐增强第六页，共四十一页。DC的分布与分类淋巴样组织中的DC：滤泡DC、并指状DC和胸腺DC非淋巴样组织DC：朗格汉斯细胞和间质细胞循环的DC第七页，共四十一页。滤泡树突状细胞是淋巴结浅皮质区淋巴滤泡内的重要APC，是参与再次免疫应答的重要细胞，通过其表面的FcR和C3bR结合免疫复合物，使免疫细胞识别以免疫复合物形式存在的抗原。并指状细胞分布于淋巴组织胸腺依赖区和次级淋巴组织中的重要APC。为朗格汉斯细胞衍生而来。胸腺树突状细胞位于胸腺皮质/髓质交界处和髓质部分，生命周期很短，仅2~3周。朗格汉斯细胞位于表皮和胃肠上皮细胞DC的分布与分类第八页，共四十一页。间质性DC主要分布在心脏、肝脏、肾脏、肺脏等实质器官间质的毛细血管附近。循环DC主要包括血液DC和淋巴DC。具有较强的摄取抗原能力，能在体外自发地与T细胞形成DC-T细胞蔟，激活未致敏T细胞，启动初次免疫应答。DC的分布与分类第九页，共四十一页。DC的生物学特性和功能

——生物学特性DC的共同特征：①形态上呈树突样；②表达CD1a、高水平MHC-II类抗原和多种辅助分子，但缺乏CD14和非特异性酯酶的表达；③胞浆内存在特异性Birbeck颗粒状结构；④吞噬功能较低；⑤可有效诱导巢居的静息性幼稚T细胞发生增生。DC的表面标志DC表面表达某些可特异性结合病原微生物的受体，以及FcR和IgE分子等第十页，共四十一页。抗原递呈利用受体介导的内吞作用摄取可溶性抗原；具有强大的液相吞饮功能；通过吞噬作用摄取大颗粒或微生物。参与T细胞发育、分化和激活DC作为重要的胸腺间质细胞，对T细胞在胸腺中的选择过程起重要作用。DC对外周T细胞的分化也发挥重要作用。提供T细胞激活的协同刺激信号DC的生物学特性和功能

——生物学功能第十一页，共四十一页。参与B细胞发育、分化及激活①促进生发中心对抗原发生特异性反应；②与B细胞膜表面高亲和力Ig的表达和V基因的重排有关；③DC高表达FcR、CR，使其膜表面可长时间附着一定量的抗原，通过长时间刺激记忆B细胞，使其保持免疫记忆；④促进静止的B细胞表达B7分子，使其具有抗原递呈功能；⑤通过释放可溶性因子直接调节B细胞的生长与分化；⑥可增强细胞因子诱导的CD40+B细胞生长和分化；⑦人外周血DC表达类似CD40L的分子，参与B细胞的激活DC的生物学特性和功能

——生物学功能第十二页，共四十一页。免疫调节作用DC可分泌多种细胞因子参与免疫功能的调节；分泌多种趋化因子，介导其他免疫细胞的趋化作用。免疫监视功能某些前体DC对局部各种化学信号十分敏感，在体内发挥免疫监视作用DC的生物学特性和功能

——生物学功能第十三页，共四十一页。DC参与多种疾病过程的发生；基于DC的各种治疗方案DC的生物学特性和功能

——DC与疾病的关系第十四页，共四十一页。二、单核吞噬细胞系统包括骨髓内的前单核细胞，外周血中的单核细胞和组织内的巨噬细胞。骨髓内中的髓样干细胞受某些细胞因子的作用发育成前单核细胞。前单核细胞进一步发育成为单核细胞进入血流。然后移行至全身各组织器官内，发育成熟为巨噬细胞。第十五页，共四十一页。单核吞噬细胞的生物学特征形态特征表面标志酶和分泌产物第十六页，共四十一页。巨噬细胞的激活过程触发应答阶段当病原体等异物与静止状态的Mφ表面受体接触，Mφ活化，增生、趋化并吞噬异物。没有MHC-II类分子表达，无递呈抗原和杀伤肿瘤细胞的功能。启动兴奋阶段应答的Mφ受淋巴因子等第一类信号启动成为兴奋或启动的Mφ，此时具有递呈抗原功能激活发展阶段兴奋的Mφ在受到LPS、IFN-α、分枝杆菌等第二类信号刺激后，成为活化Mφ，产生TNF及溶细胞蛋白酶等物质，具有杀伤活性AB第十七页，共四十一页。Mφ的生物学作用特点生物学作用吞噬杀伤作用、抗原递呈作用、免疫调节作用和广泛参与机体生理功能Mφ功能的异质性不同组织器官中的Mφ具有异质性；同一组织中的Mφ具有异质性第十八页，共四十一页。第十九页，共四十一页。第二十页，共四十一页。第二十一页，共四十一页。第二十二页，共四十一页。三、B细胞的抗原递呈作用B细胞能持续表达MHC-II类分子，能有效递呈抗原给CD+TH细胞，也表达B7-1分子，对活化的TH细胞有协调刺激作用。机制：BCR结合抗原决定簇，发生受体介导内吞作用，被吞入的抗原分子水解成抗原性多肽，与MHC-II形成复合物，表达在B细胞表面，并递呈给CD4+T细胞。第二十三页，共四十一页。第二十四页，共四十一页。第二十五页，共四十一页。SynaptictetheringofaBcell(red)toaTcell(green)第二十六页，共四十一页。Tcell(incentre)surroundedbyBcellswithcytoskeletonstainedgreen第二十七页，共四十一页。四、兼职抗原递呈细胞某些细胞通常情况下不表达MHC-II分子，但在炎症过程中，或接受某些活性分子刺激后，则可表达MHC-II类分子，并能处理和递呈抗原。这些细胞被称为兼职APC。包括血管内皮细胞、各种上皮细胞和间质细胞、皮肤的成纤维细胞及活化的T细胞等。兼职APC可能参与炎症反应或某些自身免疫病的发生。第二十八页，共四十一页。递呈机理抗原递呈多样性的物质基础HLA多态性的遗传基础

多态性：指随机婚配的群体中存在两种以上的等位编码基因，在群体中可以编码多种抗原分子。A基因---约27种；B基因---约50种；C基因---约10种；DR基因---约23种；DQ基因---约9种；DP基因---约6种。第二十九页，共四十一页。抗原APCHLAⅠ类分子-抗原肽复合物表达于细胞膜表面CD8+T细胞识别；抗原APCHLAⅡ类分子-抗原肽复合物表达于细胞膜表面CD4+T细胞识别。第三十页，共四十一页。BacteriaCellwallproteinsBacterialDNAActivateddendriticcell(DC)DANGER!第三十一页，共四十一页。Antigen-presentingmacrophageactivateshelperTcell第三十二页，共四十一页。T细胞与APC的附着CD4MHC-IITCR/CD31ICAM-1B7-1B7-2LFA-1LFA-1ICAM-3LFA-3B7-1CD28CD28LFA-1ICAM-3CD22T细胞APCCTLA-4—第三十三页，共四十一页。第二节抗原加工与递呈途径抗原加工APC摄取抗原后，将其分解成适合与MHC分子结合的小分子抗原肽的过程，称为抗原加工。抗原递呈MHC分子与经过加工的小分子抗原肽结合并表达在APC细胞表面，供T细胞识别的过程，称为抗原递呈。第三十四页，共四十一页。一、外源性抗原与内源性抗原外源性抗原：是从细胞外进入细胞内的抗原物质。如APC吞噬的各种病原体、细胞等。外源性抗原被APC吞噬后，经过溶酶体加工处理成小分子抗原肽，由MHC-Ⅱ类分子递呈。第三十五页，共四十一页。内源性抗原内源性抗原：是在细胞内合成产生的抗原物质。如病毒在感染细胞内合成的病毒蛋白质，肿瘤细胞内合成的肿瘤蛋白等。内源性抗原经过蛋白酶体加工处理成小分子抗原肽，由MHC-Ⅰ类分子递呈。第三十六页，共四十一页。

二、外源性抗原加工与递呈途径外源性抗原被APC摄入细胞，在胞质中形成内体并与溶酶体融合；外源性抗原被溶酶体中的蛋白酶水解成含13-30个aa残基的抗原肽(即抗原决定基)；内质网中新合成的MHC-Ⅱ类分子与Ii链结合，Ii链将MHC-Ⅱ类分子引入内体，在内体中MHC-Ⅱ类分子与抗原肽结合，形成MHCⅡ-抗原肽复合物；MHCⅡ-抗原肽复合物经胞吐作用转运到APC细胞膜表面，供CD4+T细胞识别。CD4+T细胞通过TCR识别MHC-Ⅱ类分子递呈的抗原肽，产生活化信号，激活免疫应答。第三十七页，共四十一页。APC对外源性抗原的处理与提呈1、外源性抗原被APC摄入细胞，在胞质中形成内体并与溶酶体融合；2、外源性抗原被溶酶体中的蛋白酶水解成含13--30个aa残基的抗原肽(即抗原决定基)；3、内质网中新合成的MHC-Ⅱ类分子与Ii链结合，Ii链将MHC-Ⅱ类分子引入内体，在内体中MHC-Ⅱ类分子与抗原肽结合，形成MHCⅡ-抗原肽复合物；4、MHCⅡ-抗原肽复合物经胞吐作用转运到APC细胞膜表面，供CD4+T细胞识别。CD4+T细胞通过TCR识别MHC-Ⅱ类分子递呈的抗原肽，产生活化信号，激活免疫应答。第三十八页，共四十一页。第三十九页，共四十一页。三、内源性抗原加工与递呈途径细胞内产生的内源性抗原与泛素结合，泛素将内源性抗原引入蛋白酶体；内源性抗原被蛋白酶水解成含5-15个aa残基的抗原肽(即抗原决定基)；抗原肽通过TAP的跨膜通道进入RER；RER中新合成的MHC-Ⅰ类分子的α链和β2-m在一些伴随蛋白的参与下形成二聚体，再与抗原肽结合形成MHCⅠ-抗原肽复合物；MHCⅠ-抗原肽复合物经胞吐作用转运到细胞膜表面，供CD8+T细胞识别。CD8+T细胞通过TCR识别MHC-Ⅰ类分子递呈的抗原肽，