陶主任-他克莫司在肾小球疾病中的应用2011-08-14课件

他克莫司在肾小球

疾病中的应用四川大学华西医院肾脏内科陶冶内容提要概述他克莫司在原发性肾小球疾病中的应用他克莫司在狼疮性肾炎中的应用他克莫司在难治性肾病综合症中的应用他克莫司的作用机理及特点NephrolDialTransplant(2008）中国原发性肾小球疾病分类原发性肾小球疾病 76.8%继发性肾小球疾病 23.2%

狼疮性肾炎63.0%肾小球的滤过屏障肾小球滤过屏障在生理条件下实施着对蛋白质选择性滤过的重要功能；疾病状态下，滤过屏障受损将不可避免地导致蛋白尿的发生。肾小球的滤过屏障内皮细胞表面膜结构内皮细胞及内皮细胞窗孔肾小球基底膜足细胞下间隙足细胞足细胞是组成肾小球选择性滤过屏障的重要结构。足细胞裂孔隔膜结构功能的异常是引起蛋白尿最为关键的环节。蛋白尿的缓解对于肾病患者的意义CRPRNRChen,Y.E.etal.ClinJAmSocNephrol2008;3:46-53肾病综合征的主要并发症感染：血栓、栓塞：8-50%（膜性肾病为甚）肺栓塞：10-20%（5%死于肺梗死）肾衰：19%营养不良及时纠正肾病综合征的状态将带给患者更多的受益和信心！NEngJMed1986,314:614-9NIH方案1971-1986107LNCTx方案的不足含有CTx治疗方案：卵巢功能早衰的比例为45-71%带状疱疹感染25-33%MMF对于CTx的挑战JAmSocNephrol20:1103–1112,2009Totalcasesis370,thelargeststudyinlupusnephritis,AlthoughitfailedinprovingsuperioritytoCTx他克莫司的发展简史和现状FK506研究名Tacrolimus

英文通用名他克莫司 中文通用名Prograf

英文商品名普乐可复 中文商品名1984年分离出筑波链霉菌。由筑波链霉菌，发酵，纯化及分离出他克莫司。他克莫司：新一代的免疫抑制剂属于新一代的钙调神经磷酸酶抑制剂作用强度是环孢素A的10～100倍口服后经胃肠道吸收，血药浓度平均达峰时间1～2小时主要经CYP3A4同工酶代谢生物利用度个体差异大药物清除半衰期12～19小时清除途径：胆道和粪便ScottLJ,etal.ADISDRUGEVALUATION,2003;63(12)：1247-97FKBP12：FK506结合蛋白；Calcineurin：钙调磷酸酶；Calmodulin：钙调蛋白NFAT：活化T细胞核因子；nuclearfactorofactivatedTcellsIL-2promotor：IL-2启动子早期动物实验显示他克莫司可以有效治疗免疫性肾病文献作者与年份动物模型主要结果（与对照组比较）KobayashiM,etal.19981膜性肾病大鼠模型(2w)尿蛋白及血胆固醇水平显著下降NakahamaH,etal.19992膜性肾病大鼠模型(2w)尿蛋白显著下降;肾脏组织学改善HamarP,etal.20013肾小球硬化大鼠模型(20w)血清IL-2及TGF-β水平显著下降蛋白尿及肾脏组织学显著改善EntaniC,etl.19934狼疮性肾炎小鼠模型(20W)抗ds-DNA抗体及补体C3显著改善尿蛋白,肾功能以及组织学显著改善SugiyamaM,etl.20045狼疮性肾炎小鼠模型(8周)

抗ds-DNA抗体滴度显著下降蛋白尿及组织学显著改善存活率显著上升1.KobayashiM,MuroK,YohK,etal.NephrolDialTransplant.1998Oct;13(10):2501-8.2.NakahamaH,ObataK,SugitaM,etal.Nephron.1999;81(4):421-7.3.HamarP,Peti-PeterdiJ,SzabóA,etal.ExpNephrol.2001Mar-Apr;9(2):133-41.4.EntaniC,IzuminoK,IidaH,etal.Nephron.1993;64(3):471-5.5.SugiyamaM,FunauchiM,YamagataT,etal.ScandJRheumatol.2004;33(2):108-14.他克莫司的临床研究原发性肾小球疾病狼疮性肾炎难治性肾病综合征他克莫司在原发性肾小球疾病的应用局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）他克莫司治疗环孢素抵抗或依赖的原发性FSGS

NephrolDialTransplant.2002Apr;17(4):655-62.他克莫司单药治疗成人FSGS

NephrolDialTransplant.2004;19(12):3062-7.他克莫司治疗儿童激素抵抗性FSGS

AmJNephrol.2006;26(6):544-51.膜性肾病微小病变性肾病他克莫司单药治疗成人FSGS(Spain)6例活检证实表现为肾病综合征的FSGS他克莫司起始剂量4mg/d

;谷浓度:4~7ng/mLDuncanN,DhaygudeA,OwenJ,etal.NephrolDialTransplant.2004;19(12):3062-7.尿蛋白和血清白蛋白改善显著6/6患者达到缓解平均达到缓解时间:6.5±5.9个月尿蛋白平均下降:75.2%±16.8%平均随访12.8±5.5个月，无复发5例FSGS患者经CSA治疗缓解后出现肾功能恶化转为他克莫司治疗5例患者继续保持缓解肾功能保持稳定他克莫司治疗儿童激素抵抗的FSGS(SA)单中心前瞻性研究：20例激素抵抗的FSGS儿童患者（平均11.1岁，平均病程4.7年）他克莫司：0.2-0.4mg/kg/d;7-15ng/mL.治疗12个月，停药后平均随访27.5个月强的松3-5mg/kg/隔天，完全缓解后减量，未完全缓解者：治疗3个月减至1mg/kg/隔天BhimmaR,AdhikariMetal.AmJNephrol.2006;26(6):544-51.15.928.9P<0.001平均血清白蛋白（g/L）治疗前治疗结束时缓解率他克莫司单药治疗原发性膜性肾病(Spain)多中心、前瞻性、随机对照研究：48例活检证实膜性肾病PragaM,BarrioV,JuárezGF,etal.kidneyInt.2007May;71(9):924-30.对照组（n=23)：保持原有ACEIorARB等治疗他克莫司组（n=25)；起始剂量:0.05mg/kg/d，3-5ng/mL2M未缓解：5-8ng/mL,12M减量，18M停用264SCr上升50％的患者比例（％）对照组他克莫司组P<0.03显著减少膜性肾病患者肾功能恶化的风险

平均达到缓解时间:TAC组与对照组分别为：6.1vs11.3个月P＝0.003

对于>50岁的患者,TAC治疗缓解率为66%,而对照组为0%TACC显著提高膜性肾病患者的缓解可能早期应用他克莫司或CTX治疗伴有重度蛋白尿的膜性肾病(CH)前瞻性对照研究：30例活检证实膜性肾病患者（且24h尿蛋白≥6g

至少3个月)他克莫司组（n=14）：起始剂量0.05mg/kg/d，目标谷浓度4-8ng/mL环磷酰胺组（n=16）：IV750mg/m2BS，（前8周时每2周给药一次，后16周每4周给药一次）两组均联合激素，治疗24周若达到缓解则继续治疗12周；无反应则停药LiX,LvR,HeQ,etal.JNephrol.2008Jul-Aug;21(4):584-91.6个月他克莫司治疗组比CTX治疗组有更高的完全缓解率:66.7%vs30.8%.复发两组没有差别，随访期间两组均未有肌酐显著升高的病例.蛋白尿缓解Kaplan-Meier分析：两组完全缓解率可能性比较他克莫司在原发性肾小球疾病的应用局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）膜性肾病微小病变性肾病他克莫司治疗激素依赖的成人微小病变性肾病

XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,etal.NephrolDialTransplant2008,23:1919-1925他克莫司治疗激素依赖的成人微小病变肾病前瞻性、开放性队列研究：26例活检证实的MCD（成人）他克莫司组（n=14）：起始剂量0.05mg/kg/d，目标谷浓度4-8ng/mL环磷酰胺组（n=12）：IV750mg/m2BS，每4周给药一次两组治疗24周时若达到部分缓解则继续治疗12周；24周治疗无反应则停药治疗6-8周内激素逐渐减量并撤药XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,etal.NephrolDialTransplant2008,23:1919-1925累积完全缓解率（％）59.931.5到达完全缓解的平均时间（天）环磷酰胺组他克莫司组P=0.031血清肌酐水平血清肌酐清除率血清白蛋白和蛋白尿XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,etal.NephrolDialTransplant2008,23:1919-1925*2周，P=0.0124周，p=0.00212周，p=0.005*p<0.05肾功能他克莫司在狼疮性肾炎的应用他克莫司治疗Ⅴ型狼疮性肾炎

SzetoCC,etal.Rheumatology(Oxford).2008Nov;47(11):1678-81.多靶点治疗V+IV型狼疮性肾炎

BaoH,LiuZH,etal.JAmSocNephrol.2008Oct;19(10):2001-10.他克莫司治疗狼疮性肾炎的疗效和安全性：双盲、安慰剂对照多中心研究ModRheumatol.2009Aug18Publishedonline他克莫司联合激素治疗Ⅴ型狼疮性肾炎(HK)

回顾性对照研究：Ⅴ型狼疮性肾炎治疗6个月，随访12个月他克莫司组(18例):Pred＋TAC治疗6个月转为AZA

起始剂量:0.1-0.2mg/kg/d

谷浓度:3-8ng/mL对照组(19例)：Pred＋CTX或者AZASzetoCC,KwanBC,LaiFM,etal.Rheumatology(Oxford).2008Nov;47(11):1678-8127.850.0他克莫司组对照组缓解率（％）CRPR15.847.412周缓解率第12周多靶点成功治疗V+IV型狼疮性肾炎(CH)前瞻性、开放性、随机对照研究40例活检证实的Ⅳ+Ⅴ型狼疮性肾炎多靶点治疗组（n=20）：他克莫司:起始剂量4mg/d,全血谷浓度维持在5-7ng/mL；MMF:1g/d，分两次给药；激素:甲强龙0.5g/d连冲3天然后改强的松口服环磷酰胺（CTX）治疗组（n=20）：CTX:每月冲击一次，首剂0.75g/m2BSA，（0.5-1.0g/m2BSA）激素:给药方案同多靶点组诱导期初定6个月，若未完全缓解则延长至9个月主要疗效指标：诱导期的完全缓解率BaoH,LiuZH,XieHL,lei-shiLietal.JAmSocNephrol.2008Oct;19(10):2001-10*6个月时：两组间完全缓解率比较，p=0.001；总缓解率比较，p=0.002*9个月时：两组间完全缓解率比较，p=0.001；总缓解率比较，p=0.003两组缓解率的比较BaoH,LiuZH,XieHL,lei-shiLietal.JAmSocNephrol.2008Oct;19(10):2001-10研究结果24小时蛋白尿的改变*与基线比较，p<0.05药物剂量BaoH,LiuZH,XieHL,lei-shiLietal.JAmSocNephrol.2008Oct;19(10):2001-10他克莫司治疗狼疮性肾炎的疗效和安全性：双盲、安慰剂对照多中心研究(JP)

63例狼疮性肾炎患者（III，IV，V型）：Pred>10mg/d治疗至少8周减量复发他克莫司组：28例；3mg/d(3.2-5.15ng/ml)安慰剂组：35例疗程28周，实验开始后，激素剂量只能减少不能增加24H尿蛋白ModRheumatol.2009Aug18Publishedonline不良反应：胃肠功能紊乱和高血糖在TAC组发生率较高有关他克莫司治疗狼疮性肾炎（LN）的其他文献作者与年份研究对象（病例数）TAC剂量mg/kg/dTAC浓度ng/ml主要结果陈强,等.2002Ⅳ型LN（n=9）0.1＜15100%缓解;78%CR刘玉春等.2004IV型LN(n=5)0.05-0.12-15100%改善陈强,等.2004Ⅴ型LN(n=11)0.15-15缓解率:64%沈淑琼,等.2005IV型L(n=20）0.15-15缓解率:95%ChiChiuMok,etal.2005IV型LN(n=9）0.15.9~11.7

缓解率:89%黄云剑等2009V型LN（CSA对照）（n=35)0.07-0.085-73个月PR＋CR：TAC（77％）VSCSa（58.8）WCN2009APROSPECTIVEMULTICENTERRANDOMIZEDTRIALOFTREATMENTOFACTIVELUPUSNEPHRITISWITHTACROLIMUSVERSUSCYCLOPHOSPHAMIDE/AZATHIOPRINEINCHINESEADULTS（中山）

WeiChen,1QinghuaLiu,1WeiyingChen,1PingFu,etalAPROSPECTIVEMULTICENTERRANDOMIZEDTRIALOFTREATMENTOFACTIVELUPUSNEPHRITISWITHTACROLIMUSVERSUSCYCLOPHOSPHAMIDE/AZATHIOPRINEINCHINESEADULTS6MoASN2009ClinicalAnalysisofTacrolimusTherapyVersusIntermittentCyclophosphamidePulseTreatmentinLupusNephritis（浙医）

LihuiQu,SuyaWang,JianghuaChenTheKidneyDiseaseCenter,FirstAffiliatedHospital,CollegeofMedicine,ZhejiangUniversity,Hangzhou,Zhejiang,China38例活动狼疮性肾炎：TAC组：20例；IVCY组：18例12个月观察结果：CR＋PR：TAC组100％

VSCTX85.7％

P<0.001蛋白尿和血浆白蛋白改善在TAC更明显P<0.01严重肺部感染的比例在TAC更低ASN2009InductionTherapiesforProliferativeLupusNephritis:MycophenolateMofetil,TacrolimusandIntravenousCyclophosphamide(瑞金）

XiaoLi,HongRen,WenZhang,YaowenXu,PingyanShen,NanChenDepartmentofNephrology,RuijinHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai,China60例活检证实的增值性狼疮性肾炎,随机分组，三组均联合应用激素24周MMF(n=20)TAC(n=20)CTX(n=20)剂量1.5-2.0g/d0.08-0.1mg/kg/d0.5-0.75g/1.73m2/MPR+CR70%75%60％感染40%15%40%尿蛋白改变他克莫司在难治性肾病综合征中的应用他克莫司治疗激素抵抗的儿童肾病综合征

GulatiS,PrasadN,SharmaR,etal.NephrolDialTransplant.2008.23:910–3.他克莫司治疗激素和环磷酰胺抵抗的成人肾病综合征

XiayuLi,HengLi,HuijuanYe,etal.AmJKidneyDis.2009.[Articleinpress]他克莫司与环孢素A在激素抵抗的儿童肾病综合征患者中疗效和安全性的比较

ChoudhryS,BaggaA,HariP,etal.AmJKidneyDis.2009,53:760-769.他克莫司治疗激素抵抗的儿童肾病综合征前瞻性研究：22例（MCD，FSGS）他克莫司：起始剂量0.10mg/kg/d，目标谷浓度5-10ng/mL疗程:12个月，平均随访时间：290天。激素在治疗期间逐渐减量直至停药GulatiS,PrasadN,SharmaR,etal.nephrolDialTransplant.2008.23:910–3.8410.5患者比例（％）CRPR2.393.92平均血清白蛋白水平（g/dl）治疗前治疗后P=0.00005他克莫司治疗成人激素和环磷酰胺抵抗的肾病综合征前瞻性观察性研究19例活检证实的成人难治性肾病综合征患者激素抵抗IVCY治疗无效治疗方案：他克莫司组：起始剂量0.05mg/kg/d，目标谷浓度5-10ng/mL治疗24周达到完全缓解患者，继续治疗24周，目标谷浓度:3-6ng/mL治疗24周达到部分缓解患者，继续治疗24周，目标谷浓度:5-10ng/mL治疗24周后无缓解患者，退出该项研究激素在治疗期间逐渐减量直至停药主要终点：达到完全缓解或部分缓解的患者比例XiayuLi,HengLi,HuijuanYe,etal.AmJKidneyDis.2009.[Articleinpress]平均达到PR的时间：5.6±1.4

周；平均达到CR的时间：8.0±5.1周XiayuLi,HengLi,HuijuanYe,etal.AmJKidneyDis.2009.[Articleinpress]82.3％64.7％缓解率及缓解时间17.542.4**平均血清白蛋白水平（g/L）基线治疗后24周**与基线时比较，P<0.00142.4**治疗后48周6.70.2**平均24小时尿蛋白（g/d）基线治疗后24周**与基线时比较，P≤0.0010.2**治疗后48周他克莫司治疗成人激素和环磷酰胺抵抗的肾病综合征他克莫司与环孢素A在激素抵抗的儿童肾病综合征患者中疗效和安全性的比较前瞻性、随机、对照研究：41例活检证实的儿童肾病综合征患者他克莫司组（n=21）:起始剂量0.1-0.2mg/kg/d，目标谷浓度5-8ng/mL环孢素A组（n=20）:起始剂量5-6mg/kg/d，目标谷浓度100-150ng/mL疗程1年。两组治疗均联合激素治疗ChoudhryS,BaggaA,HariP,etal.AmJKidneyDis.2009,53:760-769.治疗无反应的可能性Kaplan-Meier分析50%11.1缓解后复发的患者比例（％）环孢素A组他克莫司组P=0.01复发PRorCR:TAC是CsA的1.23倍P<0.05与环孢素A组比较，他克莫司治疗组血胆固醇下降更明显，多毛、牙龈增生的比例更低ChoudhryS,BaggaA,HariP,etal.

AmJKidneyDis.2009,53:760-769.187.9142.7治疗12个月时的血清胆