作用于血液及造血系统药

关于作用于血液及造血系统药第一页，共三十七页，2022年，8月28日第一节

抗凝血药血液凝固生理学知识罗马数字编号的12种前激肽释放酶激肽释放酶HMWKPL凝血因子血液凝固通路①内源性凝血通路②外源性凝血通路③共同通路第二页，共三十七页，2022年，8月28日内源性凝血系统外源性凝血系统激肽释放酶前激肽释放酶ⅫHMWKⅫaHMWKHMWKⅨCa2+ⅨaⅪaⅧaCa2+磷脂Ⅸa-Ⅷa复合物ⅡaⅧaⅩⅩaCa2+磷脂ⅡaⅤ

凝血酶原激活物（Ⅹa-Ca2+-Ⅴa）PL纤维蛋白原纤维蛋白ⅧaCa2+ⅡaⅧ交联纤维蛋白凝块Ca2+ⅡⅡaⅢCa2+组织损伤Ⅶa-Ⅲ复合物Ⅶ

蛋白

CThrombomodulin血管内皮细胞活性蛋白C口服抗凝药作用点可被活性蛋白C下调肝素作用点图29-1凝血过程及抗凝血药的作用靶点ⅤaⅪ第三页，共三十七页，2022年，8月28日第一节

抗凝血药肝

素hepayin来源和化学12KDa体内过程

大分子，静脉注射

t1/2因给药剂量而异

肺气肿、肺栓塞及肝、肾功能严重障碍患者，t1/2明显延长。100U/kg→t1/21h400U/kg→t1/22.5h800U/kg→t1/25h一、凝血酶间接抑制药第四页，共三十七页，2022年，8月28日药理作用

1.抗凝作用为静脉注射抗凝药

体内、体外抗凝作用强大，i.v.后，抗凝作用立即发生。抗凝作用主要依赖于抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）：

肝素+AT-Ⅲ→改变AT-Ⅲ构型，暴露活性部位→+因子(Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ka、纤溶酶)→灭活因子。2.其他作用

（1）调血脂：使血管内皮释放脂蛋白酯酶，水解血中乳糜微粒和VLDL。（2）抗炎：抑制炎症介质活性和炎症细胞活动。（3）抗血管内膜增生：抑制血管平滑肌细胞增生。（4）抑制血小板聚集：抑制凝血酶的结果第五页，共三十七页，2022年，8月28日临床应用

1．血栓栓塞性疾病。

2．弥散性血管内凝血（DIC）。

3．防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成。

4．体外抗凝。不良反应

1．出血：可用鱼精蛋白对抗。2．血小板减少症：一过性，与免疫反应有关。3．其他偶有过敏反应，如哮喘、荨麻疹、结膜炎和发热等。长期用药可引起骨质疏松、骨折。第六页，共三十七页，2022年，8月28日禁忌证

对肝素过敏、有出血倾向、血友病、血小板功能不全和血小板减少症、紫癜、严重高血压、细菌性心内膜炎、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活动性肺结核、孕妇、先兆流产、产后、内脏肿瘤、外伤及术后等禁用。药物相互作用1.肝素为酸性药物，不能与碱性药物合用。2.与阿司匹林等非甾体类抗炎药、右旋糖酐、双密达莫等合用，可增加出血危险。3.与糖皮质激素类、依他尼酸合用，可致胃肠道出血。4.与胰岛素或磺酰脲类药物合用能导致低血糖。5.静脉同时给予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性；6.与血管紧张素转化酶抑制剂合用可引起高血钾。第七页，共三十七页，2022年，8月28日低分子肝素LMWH6.5KDa肝素+AT-Ⅲ→灭活因子Xa常用制剂

依诺肝素（enoxaparin）

替地肝素（tedelparin）

弗希肝素（fraxiparin）

洛吉肝素（logiparin）

洛莫肝素（lomoparin）临床应用

预防外科手术后深静脉血栓形成、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、血液透析、体外循环等。第八页，共三十七页，2022年，8月28日为口服抗凝药。常用制剂双香豆素（dicoumarol）华法林（warfarin，苄丙酮香豆素）醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）等。药理作用与机制

12-24h起效，1-3d高峰，维持3-4d。体外抗凝无效。口服生物利用度为100%，99%以上与血浆蛋白结合。香豆素类coumarins香豆素类（VK拮抗剂）环氧型VK

氢醌型VK（辅酶）γ－羧化酶凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S-活化凝血ca2+血小板磷脂+第九页，共三十七页，2022年，8月28日

临床应用

口服用于防治血栓栓塞性疾病，如：心房纤颤和心脏瓣膜病所致血栓栓塞。

不良反应

应用过量易致自发性出血，最严重者为颅内出血。应立即停药并缓慢静脉注射大量维生素K或输新鲜血。

第十页，共三十七页，2022年，8月28日药物相互作用

1.阿司匹林、保泰松等使血浆中游离香豆素类浓度升高，抗凝作用增强。2.降低维生素K生物利用度的药物或各种病理状态导致胆汁减少均可增强香豆素类的作用。3.广谱抗生素抑制肠道产生维生素K的菌群，减少维生素K的生成，增强香豆素类的作用。4.肝病时，因凝血因子合成减少也可增强其作用。5.肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等能加速香豆素类的代谢，降低其抗凝作用。第十一页，共三十七页，2022年，8月28日第二节纤维蛋白溶解药

与纤维蛋白溶解抑制药

纤维蛋白溶解药

又称

血栓溶解药

（fibrinolytics）

（thrombolytics）

纤维蛋白溶酶原

纤维蛋白溶酶

（plasminogen，又称纤溶酶原）

（plasmin，又称纤溶酶）

结合水解纤维蛋白降解产物血栓中纤维蛋白和纤维蛋白原

溶栓凝血酶一、纤维蛋白溶解药激活因子t-PAKa（+）作用机制（+）第十二页，共三十七页，2022年，8月28日药理作用

链激酶+内源性纤溶酶原

复合物

↓

纤溶酶临床应用

血栓栓塞性疾病不良反应

出血，注射局部血肿。严重出血可注射对羧基苄胺对抗。

禁忌症

出血性疾病、新近创伤、消化道溃疡、伤口愈合中及严重高血压患者。

链激酶streptokinase急性肺栓塞和深部静脉血栓（静脉注射）心肌梗死早期治疗（冠脉注射）第十三页，共三十七页，2022年，8月28日药理作用

中和

尿激酶纤溶酶原激活剂抑制物

灭活纤溶酶原

纤溶酶

α-抗纤溶酶

适应证、不良反应及禁忌证同链激酶。

无抗原性，不引起过敏反应，可用于对链激酶过敏者。尿激酶urokinase作用短暂效果不佳第十四页，共三十七页，2022年，8月28日链激酶赖氨酸纤溶酶原复合物（活性中心封闭）

缓慢脱乙酰基（活性中心开放）纤溶酶原纤溶酶

很少引起全身性纤溶活性增强，故出血少。临床应用

用于急性心肌梗死，可改善症状，降低病死率。

亦可用于其他血栓性疾病。阿尼普酶anistreplase第二代溶栓药药理作用第十五页，共三十七页，2022年，8月28日阿替普酶alteplase

纤维蛋白-内源性纤维蛋白溶酶原→纤溶酶+激活（比激活游离型纤溶酶原快）t-PA的赖氨酸残基不产生链激酶常见的出血并发症临床应用

用于治疗肺栓塞和急性心肌梗死，使阻塞血管再通率比链激酶高。

第二代溶栓药还有西替普酶(siteplase)和那替普酶(nateplase)等。通过基因重组技术获得的生理性纤溶酶原激活剂--组织型纤溶酶原激活剂（tissuseplasminogenactivator,t-PA）。不良反应小，是较好的第二代溶栓药。第十六页，共三十七页，2022年，8月28日二、纤维蛋白溶解抑制药氨甲苯酸aminomethylbenzoicacid,PAMBA对羧基苄胺止血

氨甲苯酸

↓（-）

纤溶酶原激活因子→纤维蛋白溶酶原→纤溶酶临床应用

主要用于纤维蛋白溶解症所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺及肾上腺等手术所致的出血及产后出血、前列腺肥大出血及上消化道出血等。第十七页，共三十七页，2022年，8月28日第三节抗血小板药

又称血小板抑制药，即抑制血小板黏附、聚集以及释放等功能的药物。

根据作用机制可分为：

1.抑制血小板代谢的药物：阿司匹林/利多格雷等

2.阻碍ADP介导的血小板活化的药物；噻氯匹定3.凝血酶抑制药:水蛭素

4.GPⅡb/Ⅲa受体阻断药：阿昔单抗第十八页，共三十七页，2022年，8月28日一、抑制血小板代谢的药物（一）环氧酶抑制药

每日给予小剂量阿司匹林可防治冠状动脉性疾病、心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓形成和肺梗死等。能减少缺血性心脏病发作和复发的危险，也可使一过性脑缺血发作患者的卒中发生率和死亡率降低。阿司匹林（-）（-）乙酰化COX-1TXA2↓（血小板和血管内膜）第十九页，共三十七页，2022年，8月28日临床应用

对血小板血栓和冠状动脉血栓的作用比水蛭素及阿司匹林更有效。

对急性心肌梗死患者的血管梗死率、复灌率及增强链激酶的纤溶作用等与阿司匹林相当。

不良反应较轻。（二）TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药利多格雷ridogrelTXA2合酶

TXA2↓

↓PGG2↑、PGH2↑→PGI2↑TXA2受体（-）

（-）

作用强大第二十页，共三十七页，2022年，8月28日药理作用与机制

1.抑制PDE→细胞内cAMP↑。2.激活腺苷→激活腺苷酸环化酶→cAMP↑。3.增强PGI2活性。4.轻度抑制血小板COX→使TXA2合成↓。5.促进血管内皮细胞PGI2的生成.发挥抗血小板作用。二、增加血小板cAMP的药物双嘧达莫dipyridamole潘生丁cAMP↓胞质内Ca2+→Ca2+库→胞质内游离Ca2+↓→血小板静止状态摄取（+）第二十一页，共三十七页，2022年，8月28日临床应用

主要用于血栓栓塞性疾病，人工心脏瓣膜置换术后防止血小板血栓形成。不良反应

胃肠道刺激，由于血管扩张引起的血压下降、头痛、眩晕、晕厥、潮红等。依前列醇persantin

最强的内源性血小板聚集抑制剂

主要用于体外循环血小板减少、血栓性血小板减少性紫癜、微血栓形成和出血倾向。第二十二页，共三十七页，2022年，8月28日根据药物对凝血酶的作用位点可分为：1.双功能凝血酶抑制药：如水蛭素

2.催化位点凝血酶抑制药：如阿加曲班三、凝血酶抑制药

凝血酶是最强的血小板激活剂

凝血酶

血小板聚集和分泌

纤维蛋白原→纤维蛋白（+）（+）血栓形成血栓形成催化位点阴离子外位点+凝血酶抑制药（-）药理作用与机制第二十三页，共三十七页，2022年，8月28日水蛭素（hirudin）和重组水蛭素（lepirudin）

临床主要用于预防术后血栓形成、经皮冠状动脉成形术后再狭窄、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗、DIC、血液透析及体外循环等。

肾衰竭患者慎用。阿加曲班(argatroban)

与阿司匹林合用。第二十四页，共三十七页，2022年，8月28日药理作用与机制

1.抑制ADP诱导的α-颗粒分泌，从而抑制血管壁损伤的黏附反应。2.抑制ADP诱导的血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体复合物与纤维酶原结合位点的暴露，抑制纤维蛋白原与受体结合，因而抑制血小板聚集。3.拮抗ATP对腺苷酸环化酶的抑制作用，使cAMP↑，因而抑制血小板聚集。临床应用

主要用于预防脑中风、心肌梗死及外周动脉血栓性疾病的复发，疗效优于阿司匹林。不良反应恶心、腹泻、中性粒细胞减少等。四、抑制ADP活化血小板的药物

噻氯匹定ticlopidine第二十五页，共三十七页，2022年，8月28日阿昔单抗（abciximab,c7E3Fab,ReoPro）

是较早的PGⅡb/Ⅲa受体单克隆抗体，抑制血小板聚集作用明显，用于急性心肌梗死、溶栓治疗、不稳定型心绞痛和血管成形术后再梗死等。

非肽类GPⅡb/Ⅲa受体拮抗药拉米非班（lamifiban）、替罗非班（tirofiban）及可供口服的珍米罗非班（xemilofiban）、夫雷非班（fradafiban）及西拉非班（sibrafiban）等。

五、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药

↓+GPⅡb/Ⅲa受体暴露+

↓↓血小板聚集（配体）纤维酶原vWF糖蛋白（血小板聚集诱导剂）

ADP、凝血酶、TXA2血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体阻断药

（-）（+）药理作用与机制第二十六页，共三十七页，2022年，8月28日第四节促凝血药维生素KvitaminK

VK（辅酶）γ－羧化酶凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S活化凝血ca2+血小板磷脂+药理作用临床应用1.主要用于梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、早产儿、新生儿出血。2.香豆素类、水杨酸类药物或其他原因导致凝血酶原过低而引起的出血者。3.用于预防长期应用广谱抗菌药继发的维生素K缺乏症。来源天然VK1、VK2人工合成VK3、VK4第二十七页，共三十七页，2022年，8月28日第五节抗贫血药及造血细胞生长因子一、抗贫血药贫血及其分类铁缺乏→缺铁性贫血叶酸缺乏→巨幼红细胞性贫血维生素B12缺乏→恶性贫血骨髓造血功能低下→再生障碍性贫血贫血的治疗--对因及补充疗法铁是哪些物质的组成成分正常人每日铁需要量常用铁剂药理作用

铁→骨髓→有核红细胞→线粒体→+原卟啉→血红素→+珠蛋白→血红蛋白。铁缺乏→血红蛋白↓→缺铁性贫血临床应用

治疗失血过多或需铁增加所致的缺铁性贫血（血红蛋白4-8周恢复正常，用药2-3个月）。特殊解毒剂--去铁胺铁剂第二十八页，共三十七页，2022年，8月28日叶酸folicacid5-甲基四氢叶酸还原甲基化甲基B12←维生素B12四氢叶酸

+

一碳单位

↓

四氢叶酸类辅酶

↓

传递一碳单位，参与体内多种生化代谢

叶酸缺乏，则代谢障碍，其中最明显的是dTMP合成受阻，导致DNA合成障碍→RNA/DNA↑→巨幼红细胞性贫血舌炎、腹泻药理作用第二十九页，共三十七页，2022年，8月28日临床应用用于治疗各种巨幼红细胞性贫血1.营养性巨幼红细胞性贫血：叶酸为主，辅以VB122.叶酸对抗药甲氨蝶呤、乙胺嘧啶所致的巨幼红细胞性

贫血：因二氢叶酸还原酶受抑制，四氢叶酸生成障碍，故需用甲酰四氢叶酸钙治疗3.VB12缺乏所致的恶性贫血：VB12为主，辅以叶酸（叶酸只能纠正血象，不能改善神经症状）第三十页，共三十七页，2022年，8月28日维生素B12vitaminB125­-甲基四氢叶酸同型半胱氨酸甲基转移酶甲硫氨酸←同型半胱氨酸5-甲基四氢叶酸→四氢叶酸

（循环利用）甲基丙二酰辅酶A变位酶甲基丙二酰辅酶A

琥珀酰辅酶A三羧酸循环

维生素B12缺乏→叶酸代谢循环受阻→叶酸缺乏↓甲基丙二酰辅酶A蓄积→合成异常脂肪酸↓中枢神经系统损害症状药理作用与机制临床应用1.主要用于恶性贫血和巨幼红细胞性贫血：维生素B12+叶酸2.神经系统疾病、肝脏疾病第三十一页，共三十七页，2022年，8月28日重组人红细胞生成素

药理作用与机制

EPO+EPO受体→细胞内磷酸化及Ca2+浓度增加

红系干细胞增生

成熟网织红细胞从骨髓中释放入血临床应用

对多种原因引起的贫血有效1.最佳适应证是慢性肾衰竭所致的贫血2.对骨髓造血功能低下，肿瘤化疗，艾滋病药物治疗引起的贫血也有效。

不良反应少。二、造血细胞生长因子促红素erythropoietin,EPO第三十二页，共三十七页，2022年，8月28日药理作用与机制

G-CSF

↓粒细胞集落形成单位（CFU-G）

↓中性粒细胞成