抗高血压药物及临床应用

第十九章

抗高血压药的临床应用1【高血压】高血压是以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病。【高血压诊断标准】世界卫生组织建议：成人血压超过140/90mmHg。第1节概述2高血压分类原发性高血压，约占90%，病因因虽未明,主要是在各种因素影响下，血压调节功能失调所致。继发性高血压，约占5%～10%，其血压的升高是某些疾病的一种表现，如继发于肾动脉狭窄、肾实质病变，嗜铬细胞瘤、妊娠，或因药物所致等。3高血压病是世界各国最常见的心血管疾病据全国卫生部门统计资料显示，我国现有高血压病患者已超过１亿人，每年新增３００万人以上。现有脑卒中患者５００余万，每年新发病１５０万人，死亡２０万人，其中７６％的人有高血压病史。冠心病患者约有１０００万，６５％有高血压病史。流行病学调查415岁以上人群高血压患病率约为14%，比三十年前增加了一倍。心脑血管病发病和死亡呈现年轻化趋势，30岁左右发生心肌梗死和脑卒中的已屡见不鲜。５０％以上的病人在参与调查后才知道自己身患高血压，每４个人只有１人服用控制高血压药物，每１０个人中只有不到１个人把血压控制在正常范围内。5英国皇家医学院一位院士在一份报告中说，目前全世界大约有５０％的高血压病人没有诊断出来，已经被确诊的高血压患者中有半数未接受治疗，而在接受治疗者中，血压真正得到有效控制的也仅占半数。我国更低，高血压的控制率还不足５％。6流行病学研究已经证明，造成心血管病上升和年轻化趋势的主要原因是经济发展生活改善所导致的不健康生活方式。已经明确心血管病的主要危险因素包括：年龄、性别、高血压、高血脂、吸烟、不平衡膳食、糖尿病、肥胖、缺少运动以及精神压力。1998年，卫生部为提高广大群众对高血压危害的认识，动员全社会都来参与高血压预防和控制工作，普及高血压防治知识，决定将每年的１０月８日定为“全国高血压日”。

7危害：高血压持续进展，心脏后负荷增加，引起心肌肥厚与心力衰竭，同时引起小动脉内皮损伤，内膜肥厚，管腔变窄，使血压进一步升高，累及脑、心、肾等主要器官，最终可导致冠心病，心功不全，肾功不全和脑卒中。高血压的治疗：控制体重、低盐饮食、禁烟、限酒、运动锻炼、抗高血压药物治疗。8一、正常血压的形成和影响血压的因素形成血压的条件：①循环系统平均充盈压：其大小与血量和血容量有关。②心脏射血：心室收缩时所释放的能量，一部分用于推动血液流动，是血液的动能，另一部分形成对血管壁的侧压构成血流的势能。③外周阻力：指小动脉和微动脉对血流的阻力。血压=输出量x总外周阻力高血压形成与调节机制9

生理条件下影响血压的因素：①心脏每搏输出量；②心率；③外周阻力10动脉血压的的调节血压的神经经调节（1）压力感受受性反射：：（2）化学感受受性反射：：主动脉体体和颈动脉脉体存在化化学感受受器，对血血中氧、二二氧化碳、、氢离子等等浓度敏感感。（3）中枢缺血血反应：11血压的体液液调节（1）肾素-血管紧张素素-醛固酮系统统（2）精氨酸加加压素（3）内皮衍生生性舒张因因子（4）内皮素（5）缓激酞和和血管舒张张素（6）心钠素肾素对血压压的调节12（一）抗高高血压药分分类1.利尿药（1）噻嗪类和和相关药物物：氢氯噻噻嗪、氯噻噻酮（2）袢利尿药药：呋塞米米、依他尼尼酸（3）潴钾利尿尿药：螺内内酯、氨苯苯喋啶2.血管紧张素素转化酶抑抑制药：卡卡托普利、、依那普利利、雷米普利3.血管紧张素素Ⅱ受体阻断药药:洛沙坦、缬缬沙坦4.钙通道阻滞药药：硝苯地平平、氨氯地平平抗高血压药的的分类及治疗疗目标135.交感神经抑制制药（1）中枢性降压压药：可乐定定、α-甲基多巴（2）神经节阻滞滞药：美加明明、咪噻芬（3）交感神经末末梢抑制药：：利血平、胍胍乙啶（4）α受体阻断药：：哌唑嗪、特特拉唑嗪、多多沙唑嗪（5）β受体阻断药：：普萘洛尔、、美托洛尔（6）α、β受体阻断药：：拉贝洛尔、、卡维地洛6.血管扩张药（1）直接舒张血血管药：肼屈屈嗪、硝普钠钠（2）钾通道开放放药：二氮嗪嗪、吡那地尔尔、米诺地尔尔（3）其他：乌拉拉地尔14（二）抗高血血压药物的治治疗目标对高血压患者者来说，控制制血压并不是是唯一目标，，更重要的是是要降低高血血压患者心、、脑、肾等脏脏器的并发症症，改善患者者的生活质量量，延长寿命命。151978年世世界卫生组织织（WHO）专家组提出抗抗高血压药物物的阶梯治疗方案案。20世纪90年代抗高血血压药物治疗疗方针已从阶阶梯治疗方案案转为个体化治疗方方案（individualizedtherapy），即根据病人的的具体情况，如年龄、性性别、种族、、血压升高和和重要器官损损伤的程度及及有无其它合合并症等，选选用药物。16是治疗高血压压的常用药，，可单独治疗疗轻度高血压压，也常与与与其他降压药药合并用以治治疗中、重度度高血压。第二节治治疗高血压的的主要药物利尿药171、初期（2~3w），排钠利尿尿，血容量↓，心输出量↓，Bp↓.降压机制:2、长期①血管平滑肌细细胞内Na+含量减少，通通过Na+-Ca2+，细胞内[Ca2+]↓②血管平滑肌对对NA等缩血管物质质敏感性降低低。③诱导动脉壁产产生扩血管物物质，如激肽肽，前列腺素素等。（一）、噻嗪嗪类（thiazides）18口服生物利用用度为60％-90％，tmax1-3h。口服1h产生效应可可透过胎盘。。大多数噻嗪嗪类作用持续续时间为12h。体内过程及影影响因素临床应用与评评价1.用于高血压治治疗，通常小小剂量氢氯噻噻嗪（6.25-12.5mg/d）即可获得得满意降压作作用。每天最最大剂量不超超过100mg。2.长期单独应用用，应与保钾钾药合用。191.电解质紊乱：：低血钾、低低血镁、低氯氯碱血症。2.潴留现象：高高尿酸血症、、高钙血症。。3.代谢性变化：：高血糖、高高脂血症。4.高敏反应：皮皮疹、光敏性性、发热等。。5.其他：可增高高血尿素氮，，加重肾功能能不良。多与其他降压压药合用，12.5-50mg/d，1-2次口服。小于于25mg/d，对糖耐量与与血脂代谢影影响较小。不良反应药物剂量与用用法20代表药是呋塞塞米，作用时时间短，利尿尿作用强，不不良反应多多，抗高血压压作用于噻嗪嗪类相仿。主主要用于高血血压危象时时，快速控制制血压；也可可用于具有氮氮质血症的肾肾功能不全全高血压患者者。（二）袢利尿尿药21常用的保钾利利尿药为螺内内酯、氨苯蝶蝶啶，降压作作用与噻嗪类相似。优优点降压不引引起低血钾、、高血糖与高高尿酸血症，不影响血血脂。但可致致高血钾症，，对肾功能受受损者不宜使用，常用用于对抗其他他利尿药的失失钾作用及发发挥协同利尿作用。（三）潴钾利利尿药22临床治疗高血血压以噻嗪类类利尿药为主主，但长期应应用易到致电解质及及血脂代谢紊紊乱，增加尿尿酸及血浆肾肾素活性。高效利尿药不不作为轻症高高血压的一线线药，而用于于高血压危象及伴有慢慢性肾功能不不良的高血压压患者。由于排Na+是利尿药降压压的重要原因因，因此对于于患者一般中度限钠，，每天5～8g。适量补钾，，每天1～3g。一般情况下利利尿剂使用时时，剂量宜小小，不宜大，，因其降压效应的曲曲线较平坦，，而其副作用用与剂量相关关。利尿剂使用注注意事项23β受体阻断药的的种类多，降降压机制、临临床应用及不不良反应相似。其主要差别是是对心脏β1受体的选择性性，内在拟交交感活性、生生物利用度和和体内消除速速率等。理想的β受体阻断药具具有以下特点点：长效、心心脏选择性、、常用剂量即即可发挥疗效效、具有益的的药代动力学学特征、有血血管扩张作用用、不影响脂脂质代谢。β受体阻断药241.抗高血压作用用：降压压作用强于噻噻嗪类利尿药药。2.降压作用机制制：（1）中枢性作用用（2）阻断突触前前膜β受体（3）抑制肾素释释放（4）降低心输出出量药理作用及机机制251.可单独使用作作为降血压的的首选药。2.对年轻高血压压患者、心输输出量及肾素素活性偏高者者疗效较好。。3.对心肌梗死、、高血压伴心心绞痛患者疗疗效尤佳。4.优点不引起体体位性低血压压。5.根据β受体阻断药的的药效及药代代动力学特性性及患者的具具体情况选用用何种β受体阻断药临床应用与评评价261.一般副作用：：眩晕、疲倦倦、嗜睡、胃胃肠紊乱。2.心脏抑制作用用：严重心动动过缓、房室室传导阻滞、、诱发急性心心衰或支气管管哮喘、四肢肢冷厥及雷诺诺现象。可用用异丙肾上腺腺素或阿托品品拮抗。3.脂质代谢紊乱乱：长期、大大剂量使用时时出现。不良反应和防防治271.β1、β2受体阻断药：：普萘洛尔、、纳多洛尔普萘洛尔（propranolol，心得安）1.对β1、β2受体无选择性性，也无内在在拟交感活性性。2.口服吸收好，，首过效应强强，生物利用用度不高。（（40％-70％在肝脏破坏坏），t1/2为6h。3.常用剂量10-30mg/d，tid。此药开始的的用量要求，，每次5－10毫克，1日3次，以后逐渐渐增加到每日日100毫克。但此药药有诱发支气气管哮喘等副副作用。药物根据其对β受体选择性不不同分为以下下三类28纳多洛尔（nadolol）1.别名萘羟心安安，康加多尔尔。2.对β1、β2受体无选择性性，也无内在在拟交感活性性。对β受体的阻断作作用为普奈洛洛尔的2-4倍。3.主要呈现心肌肌收缩力减弱弱，心率减慢慢，心输出量量减少，血压压降低和血浆浆肾素活性降降低。4.无肝脏首过效效应，生物利利用度约30％，t1/2为14-24小时，3-4小时后达血药药浓度峰值。。5.不良反应及禁禁忌证与普萘萘洛尔相似。。肾功能减退退者慎用。292.β1受体阻断药：：阿替洛尔、、美托洛尔阿替洛尔（atenolol）1.对β1受体具有较高高的选择性阻阻断作用，无无内在活性。。阻断β受体作用强度度为普奈洛尔尔的0.5-1倍。2.口服吸收率为为46％-62％，首过效应应仅0％-10％，生物利用用度为50％-60％。t1/2为6-8h。3.对β1受体有选择性性阻断，对β2受体作用较弱弱，但对哮喘喘病人仍需慎慎用。30美托洛尔（metoprolol）1.无内在活性的的β1受体阻断药，，对血管和支支气管平滑肌肌的收缩作用用较普奈洛尔尔弱。2.与其他β受体阻断药，，中断治疗时时一般应在7-10d内逐渐撤销，，尤其对缺血血性心脏病患患者，骤然停停药可使病情情恶化。3.对肾脏没有保保护作用。长长期是使用可可使肾功能快快速的下降。。313.α、β受体阻断药：：拉贝洛尔、、卡维地洛拉贝洛尔（labetalol）1.拉贝洛尔－对对α1和β1受体均有竞争争性阻断作用用，其中阻断断β受体的作用较较阻断α1受体强5至10倍。2.本药降压作用用温和。对心心率减慢作用用若于普奈洛洛尔，降压作作用出现较快快。使肾血流流量增加。3.适用于治疗各各型高血压，，静脉注射可可治疗高血压压危象。无严严重不良反应应。32卡维地洛（carvedilol）1.选择性阻断α1和非选择性β受体，无内在在拟交感活性性。2.血压下降主要要是外周血管管阻力下降所所致，对心输输出量及心率率影响较小。。3.用于轻、中度度高血压，不不良反应较少少。33ACEI是近十年来广广泛地应用于于临床的一类类新型、安全全、有效的降降压药。1993年世界卫生组组织正式将其列为一线降压压药物。因为为ACEI降压程度可与与受体阻滞剂相相比，接近利利尿剂的降压压能力；较受体阻滞剂和和利尿剂更能能提高患者生生存质量。血管紧张素转转化酶抑制剂剂（ACEI）34【药物】卡托普利、依依那普利卡托普利（captopril）1、ACEI可通过抑制整整体ATⅡ形成，对血管管、肾发挥直直接作用；并并进一步影响响交感神经系系统及醛固酮酮的分泌而发发生间接作用用。2、ACEI也抑制局部RAAS，使局部生成成的ATⅡ减少。3、减少缓激肽肽的降解。。药理作用及机机制35口服易吸收，，空腹服用生生物利用度为为70%，饭后服用生生物利用度减减少至30%-40%。半衰期2小时。对决大多数轻轻、中度高血血压有效，特特别对正常肾肾素型及高肾肾素型高血压压疗效更佳。。药动学与影响响因素临床应用与评评价361.降压作用强且且迅速，适用用于各型高血血压。2.可口服短期或或长期应用均均有较强的降降压作用。3.降压谱较广，，除降低肾素素型高血压及及原发性醛固固酮增多症外外，对其他类类型的高血压压都有效。4.能逆转心室的的肥厚。5.副作用小，不不增快心率，，不引起直立立性低血压。。6.能改善心功能能及肾血流量量，不导致水水钠潴留。降压优点：37应用小剂量时时（<37.5mg/d），ACEI的不良反应的的发生率很低低，剂量过大大时，并不会会带来更大的的降压效果，，但副反应却却会随之增加加。1.低血压（2%）：见于开始始剂量过大时时，应小量开开始使用。2.咳嗽（5%～20%）：为刺激性性干咳，常在在用药后1周至6个月内出现。。不良反应和防防治383.高血钾：可见见于伴有肾功功能不全或服服用保钾利尿尿药，β受体阻断药及及补钾的病人人。4.对胎儿的影响响：对胎儿器器官形成的早早期（妊娠第第一至第三个个月）无致畸畸作用，但持持续应用可造造成胎儿死亡亡。5.其他：有血管管神经性水肿肿、肾功能受受损，久用可可因血锌降低低而引起皮疹疹、味觉及嗅嗅觉缺损、脱脱发等，补充充锌可望克服服。故肾动脉脉狭窄者禁用用。39依那普利第二二代不含巯基基的强效血管管紧张素转换换酶抑制药，，是转换酶抑抑制剂的前体体药，活性代代谢产物依那那普利拉发挥挥抑制血管紧紧张素转化酶酶作用，比卡卡托普利强10倍，降压作用用慢而持久。。依那普利（enalapril）药理作用与机机制40口服吸收迅速速，生物利用用度约60％，不受进食食影响。适用于各期高高血压病、肾肾性高血压、、肾血管性高高血压、恶性性高血压及充充血性心衰。。疗效与卡托托普利相似，，但降压作用用强而持久。。药动学与影响响因素临床应用与评评价41因不含巯基副副作用小于卡卡托普利，以以咳嗽、头痛痛、头晕较常常见，其他尚尚有低血压、、恶心、腹泻泻、肌肉痉挛挛、血管神经经性水肿等。。偶可引起血血红蛋白减少少和转氨酶升升高。不良反应和防防治42氯沙坦（losartan）1.本品为为血管管紧张张素Ⅱ（ATⅡ）受体体AT1亚型拮拮抗药药。ATⅡ受体AT1亚型主主要位位于血血管和和心肌肌组织织。2.ATⅡ受体拮拮抗药药通过过阻断断ATⅡⅡ与位于于细胞胞膜上上的ATⅡⅡ受体结结合，，松弛弛血管管平滑滑肌、、扩张张血管管、增增加肾肾盐和和水的的排泄泄量、、减少少血浆浆容量量。3.ATⅡ受体拮拮抗药药具备备ACEI的阻滞滞AI转换成成AⅡ及抑制制ACE所介导导的降降解缓缓激肽肽和P物质的的作用用。血管紧紧张素素Ⅱ受体阻阻断药药药理作作用与与机制制431.进食不不影响响其生生物利利用度度。2.可产生生ACEI抑制AⅡ所致的的副作作用，，其作作用和和AⅡ作用的的降低低呈非非相关关依赖赖性，，本品品不引引起干干咳，，引发发血管管神经经性水水肿的的发生生率较较低。。3.长期用用药的的安全全性有有待进进一步步观察察。临床应应用与与评价价44钙通道道阻滞滞药选选择性性阻滞滞细胞胞膜上上钙通通道，，干扰扰钙内内流；也也可作作用于于肌浆浆网上上的钙钙通道道，使使钙贮贮存减减少，，使心肌或或血管管平滑滑肌钙钙离子子浓度度降低低，兴兴奋性性减弱弱，导导致心肌收收缩力力降低低、血血管扩扩张。。钙通道道阻滞滞药是是由一一大组组不同同类型型化学学结构构的药药物组组成，按按化学学结构构的不不同可可分为为三类类如二二氢吡吡啶类类，苯苯烷胺类，，地尔尔硫桌桌类。。这三三类药药物基基本作作用均均为抑抑制钙钙进入细胞胞内，，仅作作用部部位有有所侧侧重而而不同同。钙通道道阻滞滞药45二氢吡吡啶类类选择择性作作用于于血管管，抑抑制钙钙离子子进入入血管管平滑滑肌细细胞，，间接接舒张张周围围血管管和降降低外外周阻阻力而而发挥挥降压压作用用，是是最常常用的的治疗疗高血血压药药物，，代表表药物物为硝硝苯地地平。。苯烷胺胺类，，地尔尔硫桌桌类对对血管管选择择性差差，不不引起起显著著的血血压下下降，，对心心脏的的窦房房结、、房室室结有有抑制制作用用，易易导致致房室室传导导阻滞滞，并并有负负性肌肌力作作用，，适用用于心心率增增快的的高血血压病病人。。46硝苯地地平（（nifedipine）药理作作用与与机制制作用于于血管管平滑滑肌细细胞的的L通道，，使周周围血血管扩扩张，，血压压下降降。药物物47临床应应用与与评价价用于高高血压压病或或肾性性高血血压，，对重重症、、恶性性高血血压或或高血血压脑脑病也也有效效。还还可用用于治治疗冠冠心病病，尤尤以冠冠状动动脉痉痉挛引引起的的心绞绞痛最最佳。。48非洛地地平（（商品品名波波依定定）是一种种对血血管有有高度度选择择性、、长效效而少少负性性肌力力作用用且具具轻微微利尿尿排钠钠作用用的钙钙拮抗抗剂，，常用用剂量量为每每日1次5～10mg。49氨氯地地平（（商品品名络络活喜喜）1.新一代代二氢氢吡啶啶类药药，是是一种种缓释释剂，，半衰衰期为为35～50小时，，物利利用度度63％，有有吸收收慢、、持续续作用用时间间长的的特点点。2.对血管管组织织更具具有选选择性性，几几乎无无负性性肌力力和负负性频频率作作用，，且不不影响响心肌肌传导导系统统。3.其血管管扩张张作用用是逐逐渐产产生的的，故故不易易出现现急性性低血血压。。50哌唑嗪嗪（prazosin）1.近几年年被推推为第第一线线降压压药物物。1受体阻阻滞剂剂通过过选择择性作作用于于突触触1受体，，使阻阻力血血管和和容量量血管管都扩扩张，，降低低心脏脏前、、后负负荷，，血压压下降降。2.1受体阻阻滞剂剂降压压显著著。可可用于于各种种病因因、不不同严严重程程度高高血压压的初初次治治疗。。3.不良反反应可可出现现头痛痛、口口干、、周围围性水水肿和和体重重增加加，并并且首首次给给药时时可出出现明明显的的首剂剂现象象，即即体位位性低低血压压。α1受体阻阻断药药51第3节抗抗高血血压药药应用用的注注意事事项高血压压治疗疗的现代代观点点确定血血压控控制的的目标标值无靶器器官功功能障障碍者者，以以120/80mmHg为最理理想的的血压压水平平。有靶器器官功功能障障碍者者，或或老年年高血血压患患者以以收缩缩压控控制在在140mmHg为宜。。52个体化化选药药现代高高血压压治疗疗强调调应根根据各各个病病人的的发病病因素素、病病理生生理改改变特特点及及对药药物的的耐受受性制制定个体化化治疗疗方案案。联合用用药(高血压压治疗疗的一一个重重要原原则)高血压压的病病因复复杂，，近年年强调调不同同作用用机制制的抗抗高血压药药物联联合用用药的的重要要性和和价值值。531.增增强疗疗效：单一一用药药，有有效率率(DBP＜＜90mmHg)仅为40%-60%。在在HOT试验（（HypertensionOptimalTreatment））中，70%需两两种药药物合合并应应用，，有效效率升升高80%-90%）。。如单用非非洛地地平疗疗效48%；加加服ACEI或阻滞滞剂疗疗效83%。●为了增增强疗疗效，，联合合用药药比单单纯增增大单单个药药的剂剂量更更合适适。因因不同同类别别药产产生不不同的的药理理作用用，它它们降降压作作用相相加（（或协协同）），可可减少少体内内平衡衡代偿偿对血血压下下降的的限制制。●另长期期单用用一种种药，，有效效率往往往降降低，，故也也需联联合用用药。。542.增增加对对靶器器官的的保护护高血压压导致致靶器器官损损伤，，各种种高血血压对对靶器器官的的保护护作用用不完完全相相同，，联合合用药药可增增加此此作用用。ACEI+钙拮抗抗剂———逆逆转心心肌肥肥厚，，减少少心血血管事事件、、改善善肾功功能等等作用用优于于单一一用药药。3.降降低不不良反反应联合治治疗时时，各各药剂剂量减减少，，因此此也减减少了了各药药的副副作用用。例例如利利尿剂剂和血血管紧紧张素素转化化酶抑抑制剂剂合用用，利利尿剂剂、β-受体阻阻断剂剂及血血管扩扩张剂剂合用用等。。55但同类类药物物，一一般不不宜合合用小剂量量开始始固定的的复方方制剂剂病人人服用用方便便，依依从性性好。。但药药物组组份固固定，，不易易个体体化调调整用用药，，故临临床应应用受受到一一定限限制合并用用药可可以采采用各各药的的按需需剂量量配比比，其其优点点是易易根据据临床床调整整品种种和剂剂量56比较合合理的的配伍伍：ACE抑制剂剂或AT1受体阻断剂剂+利利尿剂剂钙拮抗抗剂+β-受体阻阻断剂剂ACE抑制剂剂+钙钙拮抗抗剂利尿剂剂+β-受体阻阻断剂剂α1受体阻阻断剂剂+β-受体阻阻断剂剂57保护靶靶器官官、避避免不不良反反应高血压压治疗疗往往往要长长时间间用药药，如如何避避免或或减少药物物长期期使用用中带带来的的不良良反应应，保保证疗疗效是高血血压治治疗选选药首首先要要考虑虑的问问题。。58各类抗抗高血血压药药主要要不良良反应应类别Na+血容量量肾肾素素体体位性性低血血压交交感神神经活活性利尿剂剂↓↓↓↓↑↑———中枢性性降压压药↑↑↑↑↓↓+↓↓神经元元阻断断剂↑↑↑↑↑↑—+α-受体阻阻断药药↑↑↑↑—+—β-受体阻阻断药药↑↑———↓—血管扩扩张剂剂↑↑↑↑↑↑+↑↑钙通道道阻滞滞剂↑↑↑↑↑↑—↑ACE抑制剂—————————↑：增加加；—：不变；；↓：：降低59抗高血压压药物对对代谢的的影响——————————————————————————药物胰胰岛岛素抗性性血血脂血血钾钾——————————————————————————利尿剂↑↑↑↑↓↓β受体阻断断剂↑↑↑↑——钙阻滞剂剂——————转化酶抑抑制剂↓↓——↑↑α受体阻断断剂↓↓↓↓——━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━↑：增加加；——：不变变；↓↓：降低低60平稳降压压、持之之以恒——是抗高血血压治疗疗中的一一个重要要目标高血压的的产生受