他丁和肝脏安全性修改课件

2022/12/20他丁和肝脏安全性修改2022/12/13他丁和肝脏安全性修改1他汀治疗期间出现肝酶异常他汀治疗期间出现肝酶异常2肝功能化验单8070肝功能化验单80703诊断策略病情评估是否一过性转氨酶升高是否肝源性转氨酶异常是否合并肝功能不全症象原因分析他丁药物相关肝脏损害？肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝？胆胰疾病急性发作？病毒性肝炎？酒精滥用？其他更有可能的损肝药物？诊断策略病情评估4非肝源性转氨酶升高心肌损害、肺梗塞溶血、再障肌肉疾病皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎甲状腺疾病剧烈运动巨-AST血症特点：AST升高为主，AST/ALT>1，通常<5ULN，否则考虑肝脏累及，通常合并LDH、CK等酶学改变非肝源性转氨酶升高心肌损害、肺梗塞5孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C)Isolatedelevationsofaminotransferasesintheabsenceofincreasedbilirubinlevelshavenotbeenlinkedclinicallyorhistologicallywithevidenceofacuteorchronicliverinjury.孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害AmJCardiol26明显肝损害和肝功能不全症象黄疸、纳差、乏力、腹胀、恶心，甚至出现神经精神症状肝脏贮备功能改变，如总胆红素增高、凝血酶原时间延长、前白蛋白下降发热、皮疹、嗜酸性红细胞增多提示可能存在药物性肝损害明显肝损害和肝功能不全症象黄疸、纳差、乏力、腹胀、恶心，甚至7他汀引起肝酶升高的剂量依赖性AmJCardiol2006;97[suppl]:44C–51C他汀引起肝酶升高的剂量依赖性AmJCardiol2008他汀相关转氨酶异常的特点他汀治疗的共性特征，呈剂量依赖性。常规剂量发生率<1%，大剂量则接近3%。多发于开始治疗或增大剂量的头3个月内通常为孤立的无症状性转氨酶轻度增高ALT很少大于3ULN可能是一过性的药理作用所致，罕见发生肝功能衰竭减少剂量或停药、换药，转氨酶很快恢复正常一般无需停药（停药率<0.7%），且其肝酶异常还有可能是其他原因所致

他汀相关转氨酶异常的特点他汀治疗的共性特征，呈剂量依赖性。9诊断策略病情评估是否一过性转氨酶升高是否肝源性转氨酶异常是否合并肝功能不全症象原因分析他汀药物相关肝脏损害？肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝？胆胰疾病急性发作？病毒性肝炎？酒精滥用？其他更有可能的损肝药物？诊断策略病情评估10美国成人血清转氨酶升高病因分析

AmJGastroenterol2003;98:960-9671988-1994年NHNESIII调查了15676名17岁以上居民，发现7.9%的人群血清ALT和/或AST升高31%的转氨酶异常有因可寻,其中酒精性43.6%,丙肝22.6%,血色病可能11%,乙肝3.1%,混合性占19.7%69%病因未明的转氨酶异常，主要与BMI、腰围、TG及IFG有关，女性还与DM和高血压有关美国成人血清转氨酶升高病因分析11血清转氨酶异常危险因素分析DigDisSci2002;47:549-5512808例日本男性铁路工人体检，发现282例非病毒性肝炎性血清转氨酶升高，并与9783例健康成人作对照。相关分析显示，ALT升高主要与肥胖、缺乏运动、高TC血症、高TG血症密切相关。相关分析显示，AST升高主要与嗜酒、高TG血症、T2DM密切相关。血清转氨酶异常危险因素分析DigDi12肥胖与美国成人血清ALT的关系Gastroenterology2003;124:71-79研究对象为NHNESIII中无损肝因素存在的5724例成人血清ALT异常率为2.8%,其中65%伴有超重和肥胖多元回归分析显示,内脏性肥胖、高瘦素血症和高胰岛素血症与血清ALT增高密切相关肥胖与美国成人血清ALT的关系Gastroenterolog13肥胖与美国成人血清ALT的关系AmJGastroenterol2006;101:76-82研究对象为NHNES1999-2002年中无损肝因素存在的6823名成年人。血清ALT（>43U/L）、AST(>40U/L)或两者均异常分别为8.9%,4.9%及9.8%。多元回归分析显示，腰围、BMI、男性、年轻等与血清ALT增高密切相关。有报道，2287例NAFLD患者ALT升高率仅21%（Hepatology,2004;40:1387-95)。肥胖与美国成人血清ALT的关系14不明原因转氨酶升高原因分析不明原因转氨酶升高原因分析15减肥对超重成人ALT的影响

Gastroenterology1990;99:1408-13材料与方法：39例超重/肥胖者，其中31例血清ALT升高，后者主要为NAFL。予低热卡饮食(600-800cal/d)和体育锻炼。随访15.9±12月后，17例体重下降>10%,18例<10%,4例体重增加。平均体重每下降1％，血清ALT水平降低8.1%。体重平均下降大于10％者，肝功能基本复常，伴肿大的肝脏回缩，慢性肝病症象消退。减肥对超重成人ALT的影响Gastroenterology16他丁和肝脏安全性修改课件17基本正常肝组织根据定义，2.5%的健康个体血清肝功能指标异常肝脏组织学损害呈一过性改变随访半年，1/3血清转氨酶持续异常，1/3转氨酶反复波动，1/3仅出现1次异常在无症状性转氨酶持续升高半年以上患者中，2%-5%肝活检显示基本正常肝组织基本正常肝组织根据定义，2.5%的健康个体血清肝功能指标异常18ALT升高代表什么？是否升高？肝脏损伤？肝炎？传染性？？肝脏功能不全？？肝纤维化、肝硬化？？ALT恢复正常代表肝组织学恢复正常？预示代谢紊乱，糖尿病、冠心病的发生率增加？ALT升高代表什么？是否升高？19高脂血症患者肝酶异常的对策正确对待转氨酶升高加强代谢紊乱的控制避免增加肝脏负担，如戒酒联合使用保肝药物停用可疑损肝药物，停用他汀或减量、换药还是继续使用？高脂血症患者肝酶异常的对策正确对待转氨酶升高20肝酶异常患者能否使用他汀肝酶异常患者能否使用他汀21不明原因肝酶异常患者应用他汀的安全性不明原因肝酶异常患者应用他汀的安全性22美国脂质协会对他汀安全性的评估下列哪些疾病为他汀治疗的禁忌症？慢性肝病？No,2B；代偿期肝硬化？No,3D；失代偿期肝硬化或急性肝衰？Yes,2DNAFLD或NASH患者？Yes,1B美国脂质协会对他汀安全性的评估下列哪些疾病为他汀治疗的禁忌症23NAFLD----当代医学领域的新挑战患病率高，新发病例不断增加且呈低龄化趋势，为慢性肝病和肝酶异常的重要病因。单纯性肝脂肪变可促进慢性肝炎进展；导致移植肝无功能；影响胆汁生成和胆囊动力。脂肪性肝炎可导致肝硬化、肝癌、肝衰和移植肝复发。NAFLD10-50%？→NASH15-25%→肝硬化30-40%→肝病残疾和死亡。脂肪肝可通过成脂性改变、加剧IR，促进糖尿病和动脉粥样硬化的发生和发展。NAFLD可使50岁以下患者寿命缩短4岁，50岁以上者缩短10岁，主要原因死于动脉硬化相关血管事件显著增高。NAFLD----当代医学领域的新挑战患病率高，新发病例不断24NAFLD的治疗目标鉴于NAFLD的主要死因为动脉硬化性血管事件和2型糖尿病，而肝病相关残疾和死亡几乎仅见于NASH并发肝硬化的患者。为此，首要目标为控制代谢紊乱，防治2型糖尿病和血管事件；次要目标为逆转肝细胞脂肪变，减少胆囊炎和胆结石的发生；附加要求为防治NASH，阻止肝纤维化进展，减少肝硬化的发生。NAFLD的治疗目标鉴于NAFLD的主要死因为动脉硬化性血管25亚太地区NAFLD的处理原则

推荐5.2

寻找并治疗代谢紊乱，具体措施包括有效控制2型糖尿病患者的血糖和血脂，以及治疗血脂紊乱。NAFLD患者使用他汀类药物（HMG-CoA还原酶抑制剂）是安全的，根据需要可正常用于代谢综合征患者的治疗，一般无需加强肝酶监测。Chalasanietal.,Hepatology2005亚太地区NAFLD的处理原则

推荐5.2

寻找并治疗代谢紊26中国NAFLD诊疗指南:调脂药物

参照IDF2005推荐代谢综合症的治疗目标用药目的防治心脑血管事件而非促进肝脂肪消退和降酶？在治疗原发疾病，控制饮食、增加运动3～6月后TC＞6.46mmol/LLDL-C＞4.16mmol/LHDL-C＜0.90mmol/LTG＞2.26mmol/L

药物选择他汀类（II-2)：高LDL-C、低HDL-C，如阿托伐他汀贝特类（II-2）：TG增高为主的混合性高脂血症，如吉非罗齐普罗布考（II-1）：降脂兼胰岛素增敏及抗氧化特性中国NAFLD诊疗指南:调脂药物

参照IDF2005推荐代谢27NAFLD的调脂药临床试验作者/年份药物例数研究类型疗程剂量改善结果Laurin安妥明24随机对照12月2g/d无效1996Basaranoglu吉非罗齐46随机开放1月600mg/日转氨酶1999安慰剂对照Horlander立普妥7开放12月10-30mg/d组织学2001Rallidis普伐他丁5开放6月20mg/d肝酶和2004组织学Ekstedt他汀类15/53开放对照6.5年组织学2006Merat普罗布考30随机双盲6月500mg/日转氨酶2003

NAFLD的调脂药临床试验作者/年份药物28NAFLD的疗效评估

症状积分：原发疾病和肝病相关症状积分人体学指标：BMI、腰围、血压、肝脾大小临床事件：肝病和代谢紊乱相关事件，特别是心脑血管事件实验室指标：肝功能、血脂、血糖/IR，必要时查氧应激/脂质过氧化、炎症、纤维化血清学标记物影像学：体脂和肝脏脂肪多少及分布，有无肝硬化、肝占位、胆道病变征象肝活检：肝组织学损伤的真实变化NAFLD的疗效评估29NLA肝脏安全性专家组的建议无需监测肝功能，但是…需监测肝中毒的各种症状：黄疸、不适、疲乏、无力等考虑用总胆红素及其分类，检测肝功能异常(而非ALT/AST)如发现明显肝脏损伤的客观证据，立即停止使用他汀如在治疗期间，ALT或AST在1-3倍正常上限之间，不必停用他汀如果治疗期间，ALT或AST超过3倍正常上限，随访病人并重复这种测试，不必停用他汀慢性肝病、非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎患者，可安全地接受他汀治疗McKenneyJMetal.AmJCardiol.2006;97:89C-94CNLA肝脏安全性专家组的建议无需监测肝功能，但是…McKen30结论1.目前市场上的他汀，总体是安全的，且耐受性良好。综合目前已有证据，支持他汀是对肝脏安全的药物ALT升高：起始或中等剂量的发生率<1%，高剂量80mg/d<3%，转氨酶异常与临床肝病发生率增高不具有相关性他汀相关的孤立转氨酶升高，不代表肝损害或肝功能异常2.从预防心血管死亡的获益来看，使用他汀获益更多，在临床中需充分使用他汀。结论1.目前市场上的他汀，总体是安全的，且耐受性良312022/12/20他丁和肝脏安全性修改2022/12/13他丁和肝脏安全性修改32他汀治疗期间出现肝酶异常他汀治疗期间出现肝酶异常33肝功能化验单8070肝功能化验单807034诊断策略病情评估是否一过性转氨酶升高是否肝源性转氨酶异常是否合并肝功能不全症象原因分析他丁药物相关肝脏损害？肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝？胆胰疾病急性发作？病毒性肝炎？酒精滥用？其他更有可能的损肝药物？诊断策略病情评估35非肝源性转氨酶升高心肌损害、肺梗塞溶血、再障肌肉疾病皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎甲状腺疾病剧烈运动巨-AST血症特点：AST升高为主，AST/ALT>1，通常<5ULN，否则考虑肝脏累及，通常合并LDH、CK等酶学改变非肝源性转氨酶升高心肌损害、肺梗塞36孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C)Isolatedelevationsofaminotransferasesintheabsenceofincreasedbilirubinlevelshavenotbeenlinkedclinicallyorhistologicallywithevidenceofacuteorchronicliverinjury.孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害AmJCardiol237明显肝损害和肝功能不全症象黄疸、纳差、乏力、腹胀、恶心，甚至出现神经精神症状肝脏贮备功能改变，如总胆红素增高、凝血酶原时间延长、前白蛋白下降发热、皮疹、嗜酸性红细胞增多提示可能存在药物性肝损害明显肝损害和肝功能不全症象黄疸、纳差、乏力、腹胀、恶心，甚至38他汀引起肝酶升高的剂量依赖性AmJCardiol2006;97[suppl]:44C–51C他汀引起肝酶升高的剂量依赖性AmJCardiol20039他汀相关转氨酶异常的特点他汀治疗的共性特征，呈剂量依赖性。常规剂量发生率<1%，大剂量则接近3%。多发于开始治疗或增大剂量的头3个月内通常为孤立的无症状性转氨酶轻度增高ALT很少大于3ULN可能是一过性的药理作用所致，罕见发生肝功能衰竭减少剂量或停药、换药，转氨酶很快恢复正常一般无需停药（停药率<0.7%），且其肝酶异常还有可能是其他原因所致

他汀相关转氨酶异常的特点他汀治疗的共性特征，呈剂量依赖性。40诊断策略病情评估是否一过性转氨酶升高是否肝源性转氨酶异常是否合并肝功能不全症象原因分析他汀药物相关肝脏损害？肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝？胆胰疾病急性发作？病毒性肝炎？酒精滥用？其他更有可能的损肝药物？诊断策略病情评估41美国成人血清转氨酶升高病因分析

AmJGastroenterol2003;98:960-9671988-1994年NHNESIII调查了15676名17岁以上居民，发现7.9%的人群血清ALT和/或AST升高31%的转氨酶异常有因可寻,其中酒精性43.6%,丙肝22.6%,血色病可能11%,乙肝3.1%,混合性占19.7%69%病因未明的转氨酶异常，主要与BMI、腰围、TG及IFG有关，女性还与DM和高血压有关美国成人血清转氨酶升高病因分析42血清转氨酶异常危险因素分析DigDisSci2002;47:549-5512808例日本男性铁路工人体检，发现282例非病毒性肝炎性血清转氨酶升高，并与9783例健康成人作对照。相关分析显示，ALT升高主要与肥胖、缺乏运动、高TC血症、高TG血症密切相关。相关分析显示，AST升高主要与嗜酒、高TG血症、T2DM密切相关。血清转氨酶异常危险因素分析DigDi43肥胖与美国成人血清ALT的关系Gastroenterology2003;124:71-79研究对象为NHNESIII中无损肝因素存在的5724例成人血清ALT异常率为2.8%,其中65%伴有超重和肥胖多元回归分析显示,内脏性肥胖、高瘦素血症和高胰岛素血症与血清ALT增高密切相关肥胖与美国成人血清ALT的关系Gastroenterolog44肥胖与美国成人血清ALT的关系AmJGastroenterol2006;101:76-82研究对象为NHNES1999-2002年中无损肝因素存在的6823名成年人。血清ALT（>43U/L）、AST(>40U/L)或两者均异常分别为8.9%,4.9%及9.8%。多元回归分析显示，腰围、BMI、男性、年轻等与血清ALT增高密切相关。有报道，2287例NAFLD患者ALT升高率仅21%（Hepatology,2004;40:1387-95)。肥胖与美国成人血清ALT的关系45不明原因转氨酶升高原因分析不明原因转氨酶升高原因分析46减肥对超重成人ALT的影响

Gastroenterology1990;99:1408-13材料与方法：39例超重/肥胖者，其中31例血清ALT升高，后者主要为NAFL。予低热卡饮食(600-800cal/d)和体育锻炼。随访15.9±12月后，17例体重下降>10%,18例<10%,4例体重增加。平均体重每下降1％，血清ALT水平降低8.1%。体重平均下降大于10％者，肝功能基本复常，伴肿大的肝脏回缩，慢性肝病症象消退。减肥对超重成人ALT的影响Gastroenterology47他丁和肝脏安全性修改课件48基本正常肝组织根据定义，2.5%的健康个体血清肝功能指标异常肝脏组织学损害呈一过性改变随访半年，1/3血清转氨酶持续异常，1/3转氨酶反复波动，1/3仅出现1次异常在无症状性转氨酶持续升高半年以上患者中，2%-5%肝活检显示基本正常肝组织基本正常肝组织根据定义，2.5%的健康个体血清肝功能指标异常49ALT升高代表什么？是否升高？肝脏损伤？肝炎？传染性？？肝脏功能不全？？肝纤维化、肝硬化？？ALT恢复正常代表肝组织学恢复正常？预示代谢紊乱，糖尿病、冠心病的发生率增加？ALT升高代表什么？是否升高？50高脂血症患者肝酶异常的对策正确对待转氨酶升高加强代谢紊乱的控制避免增加肝脏负担，如戒酒联合使用保肝药物停用可疑损肝药物，停用他汀或减量、换药还是继续使用？高脂血症患者肝酶异常的对策正确对待转氨酶升高51肝酶异常患者能否使用他汀肝酶异常患者能否使用他汀52不明原因肝酶异常患者应用他汀的安全性不明原因肝酶异常患者应用他汀的安全性53美国脂质协会对他汀安全性的评估下列哪些疾病为他汀治疗的禁忌症？慢性肝病？No,2B；代偿期肝硬化？No,3D；失代偿期肝硬化或急性肝衰？Yes,2DNAFLD或NASH患者？Yes,1B美国脂质协会对他汀安全性的评估下列哪些疾病为他汀治疗的禁忌症54NAFLD----当代医学领域的新挑战患病率高，新发病例不断增加且呈低龄化趋势，为慢性肝病和肝酶异常的重要病因。单纯性肝脂肪变可促进慢性肝炎进展；导致移植肝无功能；影响胆汁生成和胆囊动力。脂肪性肝炎可导致肝硬化、肝癌、肝衰和移植肝复发。NAFLD10-50%？→NASH15-25%→肝硬化30-40%→肝病残疾和死亡。脂肪肝可通过成脂性改变、加剧IR，促进糖尿病和动脉粥样硬化的发生和发展。NAFLD可使50岁以下患者寿命缩短4岁，50岁以上者缩短10岁，主要原因死于动脉硬化相关血管事件显著增高。NAFLD----当代医学领域的新挑战患病率高，新发病例不断55NAFLD的治疗目标鉴于NAFLD的主要死因为动脉硬化性血管事件和2型糖尿病，而肝病相关残疾和死亡几乎仅见于NASH并发肝硬化的患者。为此，首要目标为控制代谢紊乱，防治2型糖尿病和血管事件；次要目标为逆转肝细胞脂肪变，减少胆囊炎和胆结石的发生；附加要求为防治NASH，阻止肝纤维化进展，减少肝硬化的发生。NAFLD的治疗目标鉴于NAFLD的主要死因为动脉硬化性血管56亚太地区NAFLD的处理原则

推荐5.2

寻找并治疗代谢紊乱，具体措施包括有效控制2型糖尿病患者的血糖和血脂，以及治疗血脂紊乱。NAFLD患者使用他汀类药物（HMG-CoA还原酶抑制剂）是安全的，根据需要可正常用于代谢综合征患者的治疗，一般无需加强肝酶监测。Chalasanietal.,Hepatology2005亚太地区NAFLD的处理原则

推荐5.2

寻找并治疗代谢紊57中国NAFLD诊疗指南:调脂药物

参照IDF2005推荐代谢综合症的治疗目标用药目的防治心脑血管事件而非促进肝脂肪消退和降酶？在治疗原发疾病，控制饮食、增加运动3～6月后TC＞6.46mmol/LLDL-C＞4.16mmol/LHDL-C＜0.90mmol/LTG＞2.26mmol/L

药物选择他汀类（II-2)：高LDL-C、低HDL-C，如阿托伐他汀贝特类（II-2）：TG增高为主的混合性高脂血症，如吉非罗齐普罗布考（II-1）：降脂兼胰岛素增敏及抗氧化特性中国NAFLD诊疗指南:调脂药物

参照IDF2005推荐代谢58NAFLD的调脂药临床试验作者/年份药物例数研究类型疗程剂量改善结果Laurin安妥明24随机对照12月2g/d无效1996Basaranoglu吉非罗齐46随机开放1月600mg/日转氨酶1999安慰剂对照Horlander立普妥7开放12月10-30mg/d组织学2001Rallidis普伐他