混合性结缔组织病的新特点

今非昔比－混合性结缔组织病的新特点山东大学齐鲁医院李兴福12/28/20221定义connectivetissuedisease，MCTD是具有系统性红斑狼疮(SLE)、系统性硬化(SSc)、多发性肌炎／皮肌炎(PM/DM)及多关节炎(相当于类风湿关节炎，RA)等疾病特征的临床综合征，其血清中有高滴度的抗U1RNP或有极高滴度的斑点型免疫荧光抗核抗体(IFANA)。AmJMed1972;52(2):1485912/28/20222早期的概念（70年代）Sharp等1972年首先报道了一组血清中有抗RNP抗体的SLE，SSc和PM重叠的病例，并认为是一种新的风湿性疾病，称之为MCTD。这些病人肾脏和肺损害相对少，对糖皮质激素疗反应好。12/28/20223MixedConnectiveTissueDisease(MCTD)GeneralizedCTdisordercharacterizedbypresenceofanti-RNPwithsomeclinicalfeaturesofSLE,SSc,&PMIncidence.1/100000Peakincidence:15-25yearsFemaletomaleratio:10to112/28/20224DigitalgangreneinMCTD12/28/2022580年代1980年Nimelstein等随访了Sharp当初报道的17例可资利用的病例，10例诊断为SSc，有些病例对中小剂量的糖皮质激素治疗反应不佳而需要大剂量的强的松治疗。此外抗RNP抗体并不总是持续存在也不和临床症状相关。12/28/2022680年代Lázaro和其同事对27例重叠综合征病人的临床和血清学进行了研究。他们发现抗RNP抗体阳性并不能明确的区分这组疾病。同样如果根据临床标准诊断MCTD，抗RNP抗体的预测价值降到38－69%。12/28/2022790年代早期认为MCTD不累及肾脏，现已发现10－30%的病人有肾脏损害。还可有严重的肺部疾患，关节畸形，神经精神疾病，心脏炎和心包炎，且这些病变常常是进行性的，糖皮质激素治疗效果不佳。Arthritisrheum

1995,38:259-26612/28/20228MCTD有其特殊性但是这组病人与HLA－DR4有关联，病人血清中有高滴度的抗70KDU1RNP抗体而抗Sm抗体,抗Scl-70抗体和抗Jo1抗体阴性或阳性率极低,这一点不同于SLE，PM/DM和SSc。此外MCTD病人骨质侵蚀少且相对轻，血清类风湿因子阳性率仅约30－50%也不同于RA。HoffmanRW,CurOpininRheumatol2000,12:38612/28/20229依然是独立疾病虽然Sharp等当初描述的MCTD临床表现预后和激素治疗反应等并不尽准确。从免疫遗传学，临床表现及预后各方面来看MCTD仍然是一种结缔组织病的结论是逐渐得到公认的。在风湿病学教科书中承认MCTD是一种风湿病学范畴中独立的疾病。12/28/202210和SLE就就是不同MCTD病病因及发病病机理尚不不明确。MCTD是是一种免疫疫功能紊乱乱的疾病，，如抑制性性Ｔ细胞缺缺陷，有自自身抗体、、高球蛋白白血症、循循环免疫复复合物存在在和组织中中有淋巴细细胞和浆细细胞浸润等等。和SLE不同的的是MCTD对阳光光不敏感，，虽然普鲁鲁卡因酰可可引起U1RNP抗抗体升高，，但药物和和本病无关关。12/25/202211早期表现不不典型疾病早期病病人表现为为乏力，易易疲劳，说说不清楚的的肌痛，关关节痛，雷雷诺现象，，手指肿胀胀或硬化、、肺部炎性性改变、肌肌痛和肌无无力、食管管功能障碍碍、淋巴结结肿大、脱脱发、颧部部皮疹以及及浆膜炎等等。此时常常类似于RA，SLE，或分分类不明的的结缔组织织病。如果果这类病人人有手肿或手指指肿硬，血血清中有高高滴度的抗抗U1RNP抗体或有高滴度度的斑点型型IF-ANA阳性性应考虑到到病人将来来可能发展展成为MCTD。ArthritisRheum1999;42:899-90912/25/202212早期的表现现无特异性性MCTD的的概念是SLE，SSc,PM/DM和多关节节炎的重叠叠综合征。。这些重叠叠表现很少少同时出现现，一般需需几年时间间才表现出出具备诊断断MCTD的特征。。共同的临临床特征和和抗U1RNP抗体体在早期是是手肿，关关节炎，雷雷诺现象，，炎性肌病病，和手指指硬皮表现现。12/25/202213早期表现不不典型然而病人并并不一定同同时具备MCTD的的多种临床床表现，重重叠的特征征可以相继继出现，不不同的患者者表现亦不不尽相同。。MCTD大都隐匿匿起病，偶偶有急性起起病者如PM，急性性关节炎，，指端坏死死，高热，，急腹症，，无菌性脑脑膜炎和三三叉神经病病变，一时时也达不到到MCTD的诊断标标准。在缺缺少典型的的特征性临临床表现时时，病人可可因不明原原因的发热热而就诊。。12/25/202214临床特征起病初期（%）诊断时表现（%）全病程（%）总结时（%）雷诺现象＋74899660关节炎/关节痛68859638食道功能不全9476634肺功能异常0436647手指肿45608517肌炎228516皮疹13305311白细胞减少/淋巴细胞减少9305313硬指症11344943胸膜炎/心包炎1934436肺动脉高压092321神经系统异常001717弥漫性硬皮病041917肾脏损害02112表1.长长期期观观察察47例例MCTD病病人人的的临临床床特特征征12/25/202215表现现患者者可可表表现现出出组组成成本本疾疾病病中中的的各各个个结结缔缔组组织织病病（（SLE，，SSc，，PM/DM或或RA））的的任任何何临临床床症症状状。。典典型型的的临临床床表表现现是是雷雷诺诺现现象象、、3/4的的病病人人有有手手肿肿，，手手指指硬硬皮皮症症，，呼呼吸吸困困难难，，雷雷诺诺现现象象，，食食道道功功能能不不全全，，肌肌炎炎，，关关节节痛痛和和多多关关节节炎炎。。12/25/2022161关关节节痛痛和和晨晨僵僵是所所有有MCTD患患者者最最早早出出现现的的症症状状。。在在过过去去30年年间间人人们们发发现现，，与与SLE相相比比，，MCTD的的关关节节表表现现越越来来越越重重，，越越来来越越常常见见。。整整个个病病程程中中几几乎乎全全部部有有关关节节炎炎或或关关节节痛痛，，60%发发展展成成明明显显的的关关节节炎炎。。像RA一一样样有有尺尺侧侧偏偏斜斜，，天天鹅鹅颈颈样样畸畸形形，，鈕鈕扣扣样样畸畸形形，，掌掌指指关关节节常常易易受受累累。。有有些些发发展展成成屈屈肌肌腱腱鞘鞘炎炎而而引引起起关关节节畸畸形形。。影影像像学学检检查查骨骨质质侵侵蚀蚀没没有有RA那那么么重重，，然然而而破破坏坏性性关关节节炎炎，，多多关关节节损损害害也也常常见见。。30－－50%的的患患者者类类风风湿湿因因子子（（RF））阳阳性性。。确确有有部部分分病病人人满满足足ACR1987年年RA的的分分类类标标准准。。12/25/2022172．．皮皮肤肤全手手水水肿肿有有时时是是MCTD患患者者最最常常见见和和最最早早的的表表现现。。雷雷诺诺现现象象伴伴手手指指肿肿胀胀、、变变粗粗，，手手指指外外观观呈呈腊腊肠肠样样改改变变。。也也可可以以呈呈一一过过性性手手指指肿肿胀胀或或整整个个手手水水肿肿，，手手指指皮皮肤肤绷绷紧紧变变厚厚，，类类似似于于硬硬皮皮病病的的改改变变，，手手背背肿肿胀胀一一般般不不超超过过腕腕关关节节，，很很少少发发生生挛挛缩缩。。MCTD患患者者较较少少发发生生像像SSc患患者者中中常常见见的的弥弥漫漫性性硬硬皮皮病病样样变变化化与与指指尖尖缺缺血血坏坏死死或或指指尖尖溃溃疡疡。。有些些病病人人皮皮肤肤出出现现类类似似SLE的的红红斑斑皮皮疹疹，，指指关关节节伸伸侧侧皮皮肤肤红红斑斑,眼眼睑睑呈呈紫紫罗罗兰兰色色,双双手手和和面面部部的的方方形形毛毛细细血血管管扩扩张张。。约25%患患者者有有脱脱发发、、指指趾趾硬硬化化，，色色素素减减退退，，光光过过敏敏，，荨荨麻麻疹疹，，面面部部和和甲甲周周毛毛细细血血管管扩扩张张。。面面部部皮皮肤肤可可有有硬硬皮皮样样改改变变，，但但真真正正硬硬皮皮病病面面容容则则少少见见。。12/25/2022183．肌肉肉病变肌痛是MCTD病人的的常见症症状。大大多数病病人缺少少可测量量到的肌肌无力，，有或无无压痛,肌电图图异常或或肌酶改改变。常常不清楚楚病人是是存在低低度的肌肌炎，还还是体力力劳动劳劳累所致致或是纤纤维肌痛痛综合征征。大多数病病例肌炎炎是急性性发作。。这类病病人对短短期大剂剂量糖皮皮质激素素效果明明显。另另一种情情况是低低度肌病病，起病病隐袭，，对糖皮皮质激素素治疗反反应不佳佳。有些些肌炎病病人和MCTD病人表表现为发发热，或或以往有有诊断为为纤维肌肌痛综合合征的历历史。12/25/2022195．肺脏脏肺部表现现并不是是Sharp当当初描述述的MCTD的的表现，，经过多多年的观观察发现现肺部受受累高达达25－－85%。一项项28例例前詹性性研究证证实80%有肺肺部损害害的证据据，但其其中69%是无无症状的的。肺部部损害类类似于SSc，，SLE和PM。肺部部病变起起病隐袭袭，尽管管没有无无症状，，80%的MCTD有有胸部放放射学改改变和肺肺功能测测定异常常，物理理检查P2分裂裂和亢强强，或有有胸腔积积液。Rheumatology2005;44:656–66112/25/202220肺A高压压根据以下下标准诊诊断肺动动脉高压压：①劳劳力性呼呼吸困难难，②胸胸骨左沿沿收缩期期搏动，，③肺动动脉瓣听听诊区第第二心音音亢强，，④胸部部影像示示肺动脉脉扩张，，⑤心电电图右室室面高电电压⑥⑥心脏超超声右室室增大。。符合6条标准准中的四四项或四四项以上上标准诊诊断敏感感性92%特异异性100%。。12/25/202221肺动脉高高压而MCTD通常常轻度的的增生和和中度的的肺动脉脉扩大，，而继发发于SSc的者者肺动脉脉高压通通常是继继发于肺肺间质纤纤维化病病变。甲甲皱微循循环MCTD和和SSc相似，，但是发发展成肺肺动脉高高压的危危险比后后者大。。11例无无肺动脉脉高压和和6例肺肺动脉高高压尸解解比较，，两组都都有内膜膜增生纤纤维化和和血栓形形成。然然而在肺肺动脉高高压病人人的血管管直径在在200毫微米米以上者者弥漫性性受累。。12/25/202222胸部表现现胸部放射射线检查查是多样样的，双双侧基底底部片状状浸润，，胸腔积积液，胸胸膜肥厚厚，非特特异性肺肺炎，和和局部肺肺不张。。合并出出血性肺肺泡炎和和弥漫性性出血性性肺泡炎炎者，和和毛细血血管炎或或感染有有关。12/25/202223肺部表现现曾报道81例MCTD病人中中有胸膜膜和肺受受累占25%。。包括呼呼吸困难难（16%）胸胸痛7%，咳嗽嗽5%。。胸部放射射学检查查显示肺肺间质病病变19%，胸胸膜炎6%，肺肺浸润4%，胸胸膜增厚厚。最明明显的是是单次呼呼吸一氧氧化碳弥弥散能力力（DLCO））能力力下降。。肺间质病病变（InterstitialLungDisease，ILD)通通常进行行性加重重，6年年随访肺肺活量降降低35%，DLCO下降降43%。肺动动脉高压压是主要要的死亡亡原因。。12/25/202224X线与与PET肺间质质病变变是MCTD是是最多多见或或常见见的肺肺部并并发症症。胸胸部X线或或PET异异常见见于21－－85%的的病人人。临临床表表现限限制性性呼吸吸困难难，DLCO减减少，，胸部部放射射线检检查肺肺底网网状阴阴影,肺部部病变变先发发性在在肺底底部，，随着着病情情进展展发展展到肺肺尖部部。12/25/202225HRCT＆＆扫描描MCTD以以SSC为为主的的肺部部更易易出现现蜂窝窝状改改变。。有报报道144例经经高分分辨CT（（HRCT）检检测的的MCTD，96例例（66.6%）在在活动动性肺肺间质质病变变，其其中75例例（78.1%）有有毛玻玻璃样样改变变。目目前普普遍认认为HRCT是是检查查MCTD早期期肺间间质病病变的的金标标准。。99mTc-DTPA（（放射射性锝锝99喷替替酸））气溶溶胶吸吸入成成像测测定肺肺上皮皮通透透性，，对肺肺间质质病变变敏感感性较较高，，正常常清除除时间间T1/2在60－－80min之之间。。96例HRCT证证明有有肺间间质病病变者者扫描描成像像和清清除试试验均均异常常（14.4－－43.2min）），治治疗半半年后后清除除时间间75/96(78.1%)正正常。。这一一诊断断技术术虽然然敏感感，但但对肺肺上皮皮病变变无特特异性性。E.Bodolay,Rheumatology2005;44:65612/25/202226肺功能能检查查肺功能能测定定在活活动性性ILD和和非活活动性性ILD以以及非非ILD病病人之之间并并无显显著和和差异异，在在96例活活动性性ILD中中只有有33例（（34.3%））有一一氧化化碳弥弥散能能力（（DLCO)降降低。。70%的的病人人肺功功能异异常。。Sullivan等等前詹詹性研研究了了34例MCTD病病人，，DLCO显著著下降降（预预测值值的75%）占占72%。。用力力肺活活量下下降者者34%，，静态态血氧氧不足足占21%。回回顾性性分析析证实实在69%的病病人DLCO是是预测测值的的20－66%。一一些证证据证证明DLCO是是MCTD肺部部受累累的明明显指指标。。E.Bodolay,Rheumatology2005;44:65612/25/202227肾脏受累不不少见肾脏受累约约为10－－20%并并且需要糖糖皮质激素素或细胞毒毒药物治疗疗。肾脏活活组织检查查多为膜性性小球肾病病。有报道13例MCTD有免疫疫复合物肾肾小球肾炎炎，其中9例是膜性性肾炎，系系膜性，弥弥漫增殖性性，膜性和和小管间质质病变。弥弥漫性肾小小球肾炎和和实质间质质性病变很很少发生，，通常为膜膜性肾小球球肾病，有有时也可引引起肾病综综合征，但但大多数患患者没有症症状。有些患者出出现肾血管管性高血压压危象，与与硬皮病肾肾危象类似似。长期肾肾脏病变可可引起淀粉粉样变和肾肾功能不全全。12/25/202228消化系统受受累约60－80%的MCTD患患者胃肠道道受累，是是重叠SSc的特征征。一个21例食道道受累的MCTD的的研究，66%的患患者有症状状，71%病人有压压力异常。。食道受累的的程度和硬硬皮病的程程度有关联联，但是在在MCTD则不尽然然。多数患患者有食道道功能障碍碍和食道压压力改变，，这与皮肤肤硬化的严严重程度无无关。12/25/2022298．神经系系统CNS疾病病并不多见见，但是三三叉神经病病变是常见见的的问题题。头痛痛是相对常常见的症状状，主要是是血管性头头痛，以偏偏头痛居多多。有些病人头头痛伴发热热有时有肌肌痛，有些些表现类似似于滤过性性病毒感染染后遗症。。部分病人有有脑膜刺激激征，脑脊脊液检查显显示无菌性性脑膜炎，，淋巴细胞胞、蛋白增增高。其他神经系系统受累包包括癫痫样样发作，器器质性精神神综合征，，多发性周周围神经病病变，脑栓栓塞和脑出出血等。12/25/20223010．血液液系统＊MCTD血液学学异常很常常见。75%的患者者有贫血，，多数是慢慢性炎症性性贫血。*60%的的病例Coombs’test阳性性，但明显显的溶血少少见。和SLE一样样，白细胞胞减少，其其中主要是是淋巴细胞胞减少。血血小板减少少不多见。。12/25/202231实验室检查查特点血清抗U1snRNP抗体体。早期认认为是抗体体是针对68KDU1RNP，后来来确定是抗抗70KDU1RNP多多肽抗体。。MCTD病人血清清中普遍有有高球蛋白白血症，主主要是自身身抗体。IF-ANA和抗U1snRNP抗体体是本病的的特征。但但是还存在在其他自身身抗体，包包括抗内皮皮细胞抗体体。显著的的特点是抗抗U1snRNP抗抗体。当初Sharp等报报道MCTD作为一一种新的疾疾病时强调调病人血清清中有高滴滴度的斑点点型IFANA，和和抗RNP抗体，后后来证明为为抗U1RNP（70KD，，A，和C蛋白）抗抗体。与SLE病人人相比MCTD患者者血清中的的IF-ANA滴度度非常高，，可高达1：2560以上。。DaniëëlleHofetal.ArthritisResTher2005,7:R30212/25/202232U1UNP抗体抗U1RNP抗体与与MCTD和SLE病人雷诺诺现象密切切相关，和和肾脏损害害呈负相关关。高雷诺诺现象和低低的肾脏损损害也正是是MCTD的特点。。SLE病人人血清中抗抗U1snRNP抗体包括括IgG和和IgM两两种，MCTD则只只有IgG而无IgM型抗U1RNP抗体。抗抗原决定簇簇定位发现现MCTD和SLE有显著的的不同。U1-70KD蛋白白和U1-A蛋白融融合，在RNA结合合U1-A蛋白区的的短肽是MCTD血血清的靶点点，而不是是SLE血血清的靶点点。而其他他多肽则是是两种病人人血清都可可以识别的的。是高滴滴度的IgG抗U1snRNP抗体是是MCTD特异性抗抗体。12/25/202233诊断断有四四个个MCTD的的诊诊断断标标准准，，比比较较研研究究显显示示Alarcon-Segovia和和Villareal以以及及Kahn和和Appelboom两两个个标标准准的的敏敏感感性性和和特特异异性性最最好好，，分分别别为为62.5和和86.2%。。如如果果用用肌肌肉肉痛痛取取代代肌肌炎炎，，敏敏感感性性增增加加到到81.3%。。部部分分病病人人最最初初诊诊断断为为MCTD后后来来发发展展成成RA或或SLE，，经经过过长长期期随随访访有有一一半半以以上上的的病病例例仍仍符符合合MCTD的的诊诊断断。。12/25/20223412/25/20223512/25/20223612/25/20223712/25/202238预后后最初初对对MCTD的的描描述述是是相相对对好好的的预预后后和和糖糖皮皮质质激激素素治治疗疗效效果果很很好好。。通过过30年年的的观观察察结结论论并并非非如如此此。。毫毫无无疑疑问问抗抗U1RNP抗抗体体阳阳性性没没有有严严重重的的肾肾脏脏疾疾病病，，没没有有严严重重的的神神经经系系统统病病变变，，在在这这些些方方面面是是比比SLE好好一一些些。。12/25/202239预后后但是是并并非非所所有有的的病病人人预预后后都都好好。。病病人人可可死死于于进进行行性性肺肺动动脉脉高高压压或或心心脏脏病病。。肺肺动动脉脉高高压压快快速速发发展展几几周周内内可可导导致致死死亡亡。。患患者者很很少少死死于于心心肌肌炎炎，，肾肾性性高高血血压压，，和和颅颅内内出出血血。。和SLE相相比比MCTD主主要要死死于于感感染染，，但但院院内内感感染染很很少少发发生生在在MCTD。。12/25/202240不比SLE强强多少据日本报道45例MCTD5年存活活率是90.5%，10年存活率为为82.1%。病人有SCL－PM者预后较差差。10年存存活率33%。12/25/202241积极主动，争争取好的预后后MCTD的预预后不易预见见，多数病人人预后相对是是好，但主要要与早期诊断断、早期治疗疗有关。。主要脏器受累累与否决定了了其病死率高高低和预后的的好坏。12/25/2022429、静夜四无邻邻，荒居旧业业贫。。12月-2212月-22Sunday,December25,202210、雨中黄叶树树，灯下白头头人。。04:46:5304:46:5304:4612/25/20224:46:53AM11、以我我独沈沈久，，愧君君相见见频。。。12月月-2204:46:5304:46Dec-2225-Dec-2212、故人人江海海别，，几度度隔山山川。。。04:46:5304:46:5304:46Sunday,December25,202213、乍乍见见翻翻疑疑梦梦，，相相悲悲各各问问年年。。。。12月月-2212月月-2204:46:5304:46:53December25,202214、他他乡乡生生白白发发，，旧旧国国见见青青山山。。。。25十十二二月月20224:46:53上上午午04:46:5312月月-2215、比不了了得就不不比，得得不到的的就不要要。。。。十二月224:46上午午12月-2204:46December25,202216、行动出出成果，，工作出出财富。。。2022/12/254:46:5304:46:5325December202217、做前前，能能够环环视四四周；；做时时，你你只能能或者者最好好沿着着以脚脚为起起点的的射线线向前前。。。4:46:53上上午4:46上上午午04:46:5312月月-229、没有有失败败，只只有暂暂时停停止成成功！！。12月月-2212月月-22Sunday,December25,202210、很多多事情情努力力了未未必有有结果果，但但是不不努力力却什什么改改变也也没有有。。。04:46:5304:46:5304:4612/25/20224:46:53AM11、成功就是是日复一日日那一点点点小小努力力的积累。。。12月-2204:46:5304:46Dec-2225-Dec-2212、世间成事事，不求其其绝对圆满满，留一份份不足，可可得无限完完美。