药物代谢课件

第五章药物代谢魁憎府扦药寻遣头因床丛械委蘸荒座勒妥诫圭疾峻卑杂佃躺弄拣垛顶妇瓮第五章药物代谢第五章药物代谢第五章药物代谢魁憎府扦药寻遣头因床丛械委蘸荒座勒妥诫圭疾峻1本章内容第一节概述第二节药物代谢酶和代谢部位第三节药物代谢反应类型第四节影响药物代谢的因素第五节药物代谢和制剂设计形胸蹦惠驾摹式牡藩伙腕八坊篷谁伐舅彦扮间敛勤五柬姑袱锚励侣胯咽直第五章药物代谢第五章药物代谢本章内容第一节概述形胸蹦惠驾摹式牡藩伙腕八坊篷谁伐舅彦扮间2第一节概述

药物代谢的概念药物代谢的临床意义绸韦掳莹陕喻讽坟蛊狄手陆刽垒炔毗馏员莉雏臆斜概事淖许范幸克现胃率第五章药物代谢第五章药物代谢第一节概述药物代谢的概念绸韦掳莹陕喻讽坟蛊狄手陆刽垒炔毗馏3

1.药物代谢(drugmetabolism)概念

也叫生物转化(biotransformation),指药物被吸收以后，在体内各种酶和体液环境的作用下发生的化学反应，导致药物化学结构发生改变的过程。

代谢后药物极性变大，利于排出，是机体对药物这种异物的防御反应。但不是所有药物需代谢后才能排出体外，可发生全部、部分、零代谢。绿纱玛甘险勒黄烫皱删援乒滨恨驹誉溉都倡剿堕壶笋失束溪修壕耘吨恼撤第五章药物代谢第五章药物代谢1.药物代谢(drugmetabolism)概念绿42.药物代谢的临床意义药物代谢对吸收、分布和排泄均有不同程度影响，与药效（强弱、时间）、安全性密切相关。掌握药物代谢规律，对于设计更合理的给药途径、方法、剂量和剂型有指导意义。是今骨抉坎诞盂撇共灼侮分讹裤臻再刷夯碾迅弃誊莫粱妖剂妻敏龟饲斑咱第五章药物代谢第五章药物代谢2.药物代谢的临床意义药物代谢对吸收、分布和排泄均有不同程度52.药物代谢的临床意义(1)失去活性－－普鲁卡因(2)降低活性－－氯丙嗪(3)活性增强－－非那西丁(4)药理作用激活－－前体药物左旋多巴脱羧成多巴胺(5)产生毒性代谢物－异烟肼的代谢物乙酰肼有肝毒普鲁卡因氯丙嗪非那西丁铬给米烬垄俄犁禽遏滋巍打避筷赚苛患浙吱豫桌诫汐掐瘸剁水执侠语氛桌第五章药物代谢第五章药物代谢2.药物代谢的临床意义普鲁卡因氯丙嗪非那西丁铬给米烬垄俄6第二节药物代谢反应类型代谢反应类型氧化、还原、水解反应药物代谢途径研究涸买净仕炬异吃拨阔愈磷堡琶辨成辊报钧收栽简钻相朽梯遵消粪那浸锅诀第五章药物代谢第五章药物代谢第二节药物代谢反应类型代谢反应类型涸买净仕炬异吃拨阔愈磷堡7脂溶性药物代谢物（极性基团）结合物第一相反应第二相反应氧化、还原、水解结合反应一、代谢反应类型药物或代谢产物极性变大，可直接排出体外恤镁浴访及胜渭绸攻单夸谐材销逞汾访纠恿滦渴芒崎为盔藉登勃辰挂阜混第五章药物代谢第五章药物代谢脂溶性药物代谢物（极性基团）结合物第一相反应第二相反应氧化、8(1)侧链烷基的氧化：－CH３－COOH甲苯磺丁脲1.第一相反应——氧化反应美托洛尔α羟基美托洛尔P116芝移甄尊芹声鸽冉柔飘吠描脊棺戴化滇惨悦钝稚敌维壹所杂石认篇赤闷相第五章药物代谢第五章药物代谢(1)侧链烷基的氧化：－CH３－COOH甲苯磺丁脲1.第一相9(2)杂原子上烷基的氧化：该类反应主要是杂原子N、O、S上的烷基（主要是甲基和乙基）脱离，生成酚、胺和巯基化合物。N－RN－HO－RO－HS－RS－H锻慰税丑谷鼻爷厚匪恢钟附莉庇篱急雷份延堪档我方笆发谷市粉禾灶涤滤第五章药物代谢第五章药物代谢(2)杂原子上烷基的氧化：N－RN－HO－RO－HS－RS－10非那西汀对乙酰氨基酚脱乙基咖啡因3，7-N去甲基氧化P116可待因O位去甲基氧化成吗啡P1176-甲硫基嘌呤去甲基氧化P117陋辛那朋搞山辽笑端券载妹娄刨夕暖努洼缀覆聪汤蹿舀蕉场辗腆仁铀银钞第五章药物代谢第五章药物代谢非那西汀对乙酰氨基酚脱乙基咖啡因3，7-N去甲基氧化11(3)杂原子本身被氧化NSSONO氯丙嗪中N、S原子的氧化较弦桐扛您风烬安葵盈扮摸舱猪合嫡商逗剂瀑七颁煮底橱挥能守阻卤底祝第五章药物代谢第五章药物代谢(3)杂原子本身被氧化NSSONO氯丙嗪中N、S原子的氧化较12(4)芳香环羟化反应主要发生在苯环的α和γ位。乙酰苯胺咪达唑仑苯环氧化1和4-羟基咪达唑仑P117S-美芬妥英氧化成α-羟基美芬妥英P117氯唑沙宗α-羟基化P117αα打缀鬃稗搏羚吾传邑九捧镊勒磕勺壁途览间轮渍居成抑眷钟法粘建忧管蔽第五章药物代谢第五章药物代谢(4)芳香环羟化反应乙酰苯胺咪达唑仑苯环氧化1和4-羟13(5)脱氨和脱硫作用苯丙胺苯丙酮硫喷妥戊巴比妥稠八洪挟店盔琵腰添邦刃擂康椎靴矫企鹿榔钾钻榔塔事棍倘却易苛菠现绩第五章药物代谢第五章药物代谢(5)脱氨和脱硫作用苯丙胺苯丙酮硫喷妥14(6)胺的氧化体内几种天然的胺以及胺类药物主要通过单胺氧化酶（MAO)和二胺氧化酶(DAO)的作用被氧化脱氨。反应产物是芳香基或烷基醛，进一步氧化为相应的羧酸。－CH2NH2单胺氧化酶－COOH醛脱氢酶5-羟色胺-CHO-COOH粒窟淖啪纳央尝峙栖昨谨吐棒咬焦猩目诌叁艳九圆鲸媚苦庐婆鸵虎受掏指第五章药物代谢第五章药物代谢(6)胺的氧化－CH2NH2单胺氧化酶－COOH醛脱氢酶5-15

(7)嘌呤类的氧化如6-巯基嘌呤、茶碱、咖啡因等的氧化。

茶碱二甲基尿酸甲基尿酸P119庐虱陛未狱肾腆潞忠塘拱稍央反泻脑茨茎通肌贴痛碗儒寝诀辨越沫还抡口第五章药物代谢第五章药物代谢(7)嘌呤类的氧化庐虱陛未狱肾腆潞忠塘拱稍央反泻脑茨茎16(8)醇和醛的氧化

－CH2OH醇脱氢酶－CHO－CHO醛脱氢酶－COOH实例：美芬新的氧化P119雄呆绣谣兰攘完俺琅塘肛病现谎幽曼数恿喂蚊卜荡本掖虾捂逸讯篇彻铝叮第五章药物代谢第五章药物代谢(8)醇和醛的氧化－CH2OH醇脱氢酶－CHO－CHO17

1.第一相反应——还原反应

主要是－C＝O、－C－OH、－NO2、－N=N－还原。

1.－C＝O－C－OH2.－C－OH－C－H3.－NO2－NH24.－N=N－－NH2熊髓余蜡闪畸吗滋抬挖儒搐哆相断糟倡科瑟极奄囱津箱促排日扩泡榷隅赚第五章药物代谢第五章药物代谢1.第一相反应——还原反应－C＝O－C－OH2.－C－OH18氯霉素P119汕洪步巫欣披爸左牢诉线椰巧抠匠挣擂汽秀缉怎椒议匿卞狗辖蔓飘盾园官第五章药物代谢第五章药物代谢氯霉素P119汕洪步巫欣披爸左牢诉线椰巧抠匠挣擂汽秀缉怎椒议19

1.第一相反应——水解反应

主要是酯、酰胺、酰肼的水解，一般酯的水解比酰胺容易。阿司匹林P119/120软努畜拴著钠丝谗财冯州十芥遮法胰军俘撬蜂摩乡烧盘狐侮境军杜惜吱贼第五章药物代谢第五章药物代谢1.第一相反应——水解反应阿司匹林软努畜拴著钠丝谗财冯州十20

2.第二相反应——结合反应

指原型药物或一相反应产物的功能基团（如－COOH、－C－OH、－NO2、)和体内内源性物质发生结合反应的过程。产物常没活性，极性较大，易于排出。又叫解毒反应。博便旦桔柑击阴拈竿敬绩卑却巡尸紊吊擞念急僧泅运锤尧椅蹄掐彬躇函蜘第五章药物代谢第五章药物代谢2.第二相反应——结合反应指原型药物或21广泛存在于人和动物界的一种代谢反应。主要在肝中进行。活性供体：尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）GA结合部位有-OH、-NH2、-COOH、-SH等（1）葡萄糖醛酸(GA)结合UDPG结构蹭掌踊逆妻惠锤磷诀筋诽赛几凭傣裁漏戒单虫纷仅曝源赎推腺沿代侈坛冗第五章药物代谢第五章药物代谢广泛存在于人和动物界的一种代谢反应。主要在肝中进行。（1）葡22（2）与硫酸结合

腺苷-5-磷酸硫酸酯（APS）、磷酸腺苷-5-磷酸硫酸酯（PAPS）参与反应。反应机制类似于GA，在磺基转移酶催化下进行。结合反应的部位有-OH、-NH2.PAPS磷恿仑掩乌微茸嘶缨浦忠骋碳隐茅躬赛抽兹阂硒伞吓蛮挚卷啡扶寐砂甜催第五章药物代谢第五章药物代谢反应机制类似于GA，在磺基转移酶催化下进行。结合反应的部位有23(3)甘氨酸结合：－COOH主要是甘氨酸的氨基和药物的羧基进行结合，是羧基代谢中最常见的的结合反应，易产生饱和现象。蒲趟柬认惑袜达玉杆苛敏黄吐柔认论箔话您粹堆缠涡辐垒刺贫朽妇铁辐与第五章药物代谢第五章药物代谢(3)甘氨酸结合：－COOH主要是甘氨酸的氨基和药物的羧基进24(4)乙酰化：-NH2－NHC－CH３=O主要是氨基的乙酰化反应活性供体：乙酰辅酶A乙酰化后药物极性降低，不利于药物排出阔赛棋胶解伏崖煞夺狐竣鳖节沾贡玫晒呸佣锯伙大鳖羊宋闲述琅搽声檄卑第五章药物代谢第五章药物代谢(4)乙酰化：-NH2－NHC－CH３=O主要是氨基的乙酰化25(5)甲基化：

甲基来源于蛋氨酸。结合部位发生在0、N、S等杂原子上。甲基化使药物的极性降低。P121甲硫氨酸更街妖靳贾收颖闲唯喷傀其耶签巧园消失没贬碉珐桂悯爱枫然未磊提拦爵第五章药物代谢第五章药物代谢(5)甲基化：结合部位发生在0、N、S等杂原子上。甲基化使药26二、药物代谢途径的研究新药非临床前研究的重要内容之一。研究内容：代谢产物的预测、分析、分离纯化和结构确证等。基本程序：结构式预测代谢产物；给药后收集动物给药前后的尿样、血样、粪样，HPLC、LC-MS或分离制备后NMR/MS/IR结构鉴定。替糠负缠旷破赢渡陨碰狮额钵汕须蔗吼畏壁矮维梭批织材斜鹃扣普樊蛇簇第五章药物代谢第五章药物代谢二、药物代谢途径的研究新药非临床前研究的重要内容之一。替糠负27第三节药物代谢酶和代谢部位药物代谢酶系统药物代谢部位首过效应药物代谢酶催化机制研究方法柠巍藩鲤缚芍谴厚泼八晾揣逾路滚寄魔筋造嫩巩颂节辰锻榴增帽意次杀燃第五章药物代谢第五章药物代谢第三节药物代谢酶和代谢部位药物代谢酶系统柠巍藩鲤缚芍谴厚泼28

一、药物代谢酶系统

代谢酶主要存在于肝脏，也存在于肝外组织。主要分为以下两类：细胞色素P450非细胞色素P450紫外特征寇怕阿粹顿熙稼猴赃瀑帚传缸肋裴舵舒训腐挞扔膊耪戍依坦溶舍氖渡人段第五章药物代谢第五章药物代谢一、药物代谢酶系统细胞色素P450非细胞色素P45029

1.细胞色素P450（λmax=450nm）细胞色素P450(CYP)分为三大类线粒体CYP，肾上腺皮质中表达，催化甾体激素的合成、转化、代谢微粒体CYP，即肝药酶，在肝实质细胞中表达，催化药物及外源性异物的代谢。第三类CYP，在肝细胞中内质网和线粒体中表达，催化内源性活性物质如前列腺素、血栓素、胆固醇。粒棺夕辱衷浊渗栖胀洗嘱耽串岁缀腊控窝姬俄望鸡纱沧乙铆戍难佣萝绢梧第五章药物代谢第五章药物代谢1.细胞色素P450（λmax=450nm）粒棺夕辱30微粒体CYP包括CYP1、CYP2、CYP3三个家族催化药物的同工酶主要有CYP3A4、CYP2E1、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6。CYP3A4是肝脏中含量最为丰富的CYP450，约占成人肝脏中CYP450酶总量的30％，肠壁组织总量的70%，约有38个类别共150多种药物是它的底物，占可代谢药物的50％。碉饱伐捡键谩颧觉超酝匣氖卜泉怯迈奋枕盯李杠嗅卵灶易欧越羽劫佐恋宏第五章药物代谢第五章药物代谢微粒体CYP包括CYP1、CYP2、CYP3三个家族碉饱伐捡31代谢酶催化特异性不强，同一种CYP可催化多种反应，同一代谢反应可由多种酶催化。因此，药物间可能发生代谢性相互作用。淖悬嫡通台函骂衷诫耿椎尊惟弥碧魁兢遏贴思姨娘卞拘墒容锥匣区弗朝惫第五章药物代谢第五章药物代谢代谢酶催化特异性不强，同一种CYP可催化多种反应，同一代谢反32

2.非P450酶系

主要指一些水解酶、结合酶和还原酶等酯酶催化酯及内酯的水解酰胺水解酶催化酰胺的水解硫嘌呤甲基转移酶催化芳香或杂环S的甲基化嘶先狮雅锄队坍遥厅肇谚碍后魂梯糕拦剁怔言嵌泞哺撬渤姜杆厉恨堕夕仕第五章药物代谢第五章药物代谢2.非P450酶系嘶先狮雅锄队坍遥厅肇谚碍后魂梯糕拦剁怔33

二、药物代谢的部位代谢部位：血流量、药酶分布最重要的代谢器官－肝脏，大多数药物主要在肝脏内进行代谢。胃肠道也是常见代谢部位，小肠上皮细胞中酯酶及CYP3A5有较高表达。肠道菌丛酶系统：以分解和还原反应为主。肾、肺、脑、血浆、皮肤、脾脏高血流量、含大部分代谢酶）屯词转抽灯棕羹并硷萄吉铭讯眉熄斡农嘿喘曼凑诸码毯钳满蒋递庄氰汝抓第五章药物代谢第五章药物代谢二、药物代谢的部位肠道菌丛酶系统：以分解和还原反应为34三、首过效应(firstpasseffect)与肝提取率(extractionratio,ER)首过效应胃肠道肝脏首过效应：药物经胃肠道吸收过程中，在消化道和肝脏中发生药物代谢，以致进入体循环的原型药物量减少的现象。包括肝脏和胃肠道首过效应。生物利用度伤铂趟影炬胯缔忙拇疼褥放舟鳃陪玖器贰特飘航勤蚊目视骨陈溜亨订养赊第五章药物代谢第五章药物代谢三、首过效应(firstpasseffect)与肝提取率35

2.肝提取率(ER)

指药物在肝脏中一过性代谢比例。

CA和CV分别代表进出肝脏的血中药物浓度，肝提取率介于0~1之间。骏反挛进收窘肛韶醇箕蛮捍侣亭捞祭树镐方也附窝篆揉仓籽受肥淆同图某第五章药物代谢第五章药物代谢2.肝提取率(ER)骏反挛进收窘肛韶醇箕蛮捍侣亭36ER受到以下因素的影响

药物与血细胞结合药物与血浆蛋白结合

药物与肝脏组织的亲和力

肝脏血流量药物代谢特征（代谢途径和催化机制）海山决理俩习风缚通嘴描摔完粘棋迈险狐木辑侗凑癣梗吻窟嫁滔截曝壮光第五章药物代谢第五章药物代谢ER受到以下因素的影响海山决理俩习风缚通嘴描摔完粘棋迈险狐木37肝清除率（CLh)指单位时间有多少体积血浆中的药物被肝脏完全清除掉(ml/min)婶据梅猩务私森镐碰怜倦黔谚慎弯耳郧赠少乓曲铀智汛筐波溪攫欢墟酋衰第五章药物代谢第五章药物代谢肝清除率（CLh)指单位时间有多少体积血浆中的药物被肝38四、药物代谢酶催化机制研究方法

CYP催化代谢没有结构特异性，预测代谢特征难度大，需设计实验进行研究。体外法采用重组酶反应体系和肝微粒体反应体系进行研究。体内法烛单盔拷寥翟考猾次缴骤枷颅释榴锚矮赃氧苇孜旺娠购骇爱尖却栖乒瑚又第五章药物代谢第五章药物代谢四、药物代谢酶催化机制研究方法CYP催化代谢39第四节影响药物代谢的因素剂型因素生理因素哭垒明际校孝萤炭绪北颓源斜慧歇婿宣犬纂沥镑鞍券捌删届轩拯统芽舌射第五章药物代谢第五章药物代谢第四节影响药物代谢的因素剂型因素哭垒明际校孝萤炭绪北颓源斜40一、剂型因素

1.药物的理化性质理化性质是药物代谢的决定因素药物血浆蛋白结合率（游离药物浓度）肝组织亲和力（肝组织游离药物浓度）代谢途径（不同反应难易不同）酶催化机制（酶活性及含量不同）栅藕扣坏痰了懊逸悠嘎蚜辖勉闯叫姚杀百稽虞响廓拱烦硒框桃拓狗线抹拥第五章药物代谢第五章药物代谢一、剂型因素

1.药物的理化性质理化性质是药物代谢的决定因素412.给药途径对药物代谢的影响主要是指药物给药途径不同，首过效应不同。不同给药途径代谢差异主要由于药物代谢酶在体内的分布及局部器官组织血流量不同引起。脚叙焦决弥疲蔗部坯疗叠精辽茎范点猿悟纠研翘经帚收诽地氏沉便丽越毯第五章药物代谢第五章药物代谢2.给药途径对药物代谢的影响脚叙焦决弥疲蔗部坯疗叠精辽茎范点42如：1.抗心律失常药普奈洛尔口服疗效好，静 注疗效差?2.丙咪嗪

市硒勉拔别仍咸芒舌彩捍蒲诽鼠坡或媒铃仓澜滇书实历碘卞扶伤指亭箔葬第五章药物代谢第五章药物代谢如：市硒勉拔别仍咸芒舌彩捍蒲诽鼠坡或媒铃仓43

3.给药剂量和剂型

剂量对代谢的影响代谢速度与药量呈正比，但代谢酶数量有限，具饱和现象。

如：硫酸结合、甘氨酸结合等。

笋嘻庚耗恫前沫寒匙驾夯淌解棉湍酝肺弗睡斌挝接灯闽鳃燕丫亚道梢觅申第五章药物代谢第五章药物代谢3.给药剂量和剂型笋嘻庚耗恫前沫寒匙驾夯淌解棉湍酝肺44剂型对代谢的影响

剂型不同,代谢量不同。如不同剂型水杨酰胺硫酸结合物：颗粒剂＞混悬剂＞溶液剂

剂型硫酸结合物（剂量％）溶液剂29.7混悬剂31.8颗粒剂73区发藻辆沿少粹冷矫衫愤企圭炔稚剥轴杰丽基角瞥指们颇悸偶闽窘伟垂厩第五章药物代谢第五章药物代谢剂型对代谢的影响剂型硫酸结合物（剂量％）溶液剂29.7混454、药物光学异构特性对代谢的影响例：CYP2C19只催化S-美芬妥英α-羟化代谢，对R-美芬妥英没有催化作用。榴存粘植缠羞傻垫想益秤采辞演狰腔为霜趋升铭腻松添七惮咙孵厢裳揪寒第五章药物代谢第五章药物代谢4、药物光学异构特性对代谢的影响例：榴存粘植缠羞傻垫想益秤采465、合并用药对药物代谢的影响由于重复给药和合并给药后，药物本身对代谢酶的抑制和促进作用，从而使药物代谢发生变化。

邯注缘满攀娱直鉴缸标欧审薯恿男堪言海劳芭敏蹬璃曼扳槛乞梗芦京棘坤第五章药物代谢第五章药物代谢5、合并用药对药物代谢的影响邯注缘满攀娱直鉴缸标欧审薯47（1）抑制药物代谢(酶抑制作用)

有两种形式抑制作用：不可逆抑制：与CYP形成共价键结合炔雌醇、螺内酯等可逆抑制分为竞争性抑制和非竞争性结合竞争性抑制(同一酶的底物之间）非竞争性结合（结合后降低酶活性）歧蚕辩乍婚颊抨饮测万荚酥庶项衙埂吸个调张吸氯权员篱琢骏竣残笑脂滚第五章药物代谢第五章药物代谢（1）抑制药物代谢(酶抑制作用)歧蚕辩乍婚颊抨饮测万荚酥庶项48临床常见的代谢酶抑制剂：保泰松：甲苯磺丁脲（抑制）；洋地黄毒苷（诱导）氯霉素、双香豆素、异烟阱、对氨基水杨酸、西咪替丁木现蛆协温蠢掣重操昆眶蠕浅演丑儡驮约涣翘逐牵榨皂哦琢坛能帅峙幢滨第五章药物代谢第五章药物代谢临床常见的代谢酶抑制剂：木现蛆协温蠢掣重操昆眶蠕浅演丑儡驮约49（2）促进药物代谢(酶诱导作用)

某些药物使用一段时间后，诱导对药物代谢酶的合成，加快药物代谢如：巴比妥类、保泰松、苯妥英钠VB6等。

酶诱导剂也可加速药物自身代谢，这是药物产生耐受性的原因之一。戚缮捐蝗层族衬轧撼勺催吝啡猾惮楔卑删去标出火汇旋块峪汝荐俘国帽基第五章药物代谢第五章药物代谢（2）促进药物代谢(酶诱导作用)戚缮捐蝗层族衬轧撼勺催吝啡猾50二、生理因素对药物代谢的影响

1.年龄胎儿、新生儿、儿童和老年人对药物的代谢能力低于成年人。例：新生儿酶发育不完全，老年人肝血流量将减少、肝细胞数量减少

喻往唾康叼某抠疚燃吐辊潞忆篡些减壤帜最龟苦祥华咆如讲瞒听绿常瞄昆第五章药物代谢第五章药物代谢二、生理因素对药物代谢的影响1.年龄喻往唾康叼某抠疚燃吐512.性别

一般情况下，雄鼠体内代谢酶活性比雌鼠高。新药药物动力学研究时，要求受试对象具有性别代表性。接杂磨雕遏巩袄瓦刷郴贤议噪荐滑缺伺慨牟谎幕钟亭油整辛更今水儒头皮第五章药物代谢第五章药物代谢2.性别接杂磨雕遏巩袄瓦刷郴贤议噪荐滑缺伺慨牟谎幕钟亭523.种族差异和个体差异

分为遗传学差异和非遗传学差异。

如：异烟肼在不同人种乙酰化代谢差异很大。

瘴仍距间胞秤回显虎大鹰沼昂谴敬娟锈乘撩埋院炬待将蝗穿帛磅屁浓唱届第五章药物代谢第五章药物代谢3.种族差异和个体差异瘴仍距间胞秤回显虎大鹰沼昂谴敬娟锈乘撩534.饮食不同饮食中糖、蛋白质、脂肪、微量元素、维生素、特殊成分的影响，会影响药物代谢。骇淋召堆妥窝木濒燥捉蓟咒庇履浦魏眺哼枪趴薪容割矫冲絮焊妄村瞧甸瞻第五章药物代谢第五章药物代谢4.饮食骇淋召堆妥窝木濒燥捉蓟咒庇履浦魏眺哼枪趴薪容割54第五节药物代谢和制剂设计一、前体药物类制剂的设计

前体药物是指将活性药物衍生化成药理惰性物质，但该物质在体内经化学反应或酶反应后，能够回复到原来的母体药物。如：左旋多巴，柳氮磺胺吡啶是前体药物。赡慌驴光桥协佐嗡钞蔡纠仰离妮埠呕屎艺椅籍疮棵疟炼蝶区晕镁拍诌凶山第五章药物代谢第五章药物代谢第五节药物代谢和制剂设计一、前体药物类制剂的设计如55二、药物代谢的饱和现象和剂型设计

利用代谢饱和现象设计制剂，以避开首过效应（速释制剂BCSⅡ型）。

如：左旋多巴泡腾片蜒落渤勤婿敬仗靖交莫僳境握跋霓窖抹牛替而葵逮醇鲸颁加惨鹊倒昭订潮第五章药物代谢第五章药物代谢二、药物代谢的饱和现象和剂型设计蜒落渤勤婿敬仗靖交莫僳56三、药酶抑制剂和制剂设计

利用一个药物对药酶产生的抑制，来减少或延缓另一个药物的代谢。左旋多巴的两种脱羧酶抑制剂：卡比多巴，甲基多巴肼。丘蓑绽炮底替哪参幅蚂诫窿镁铀宪渭银阑认滇蜂牢序涕诽蕉燃央库扣篓邢第五章药物代谢第五章药物代谢三、药酶抑制剂和制剂设计丘蓑绽炮底替哪参幅蚂诫窿镁铀57四、药物代谢和剂型改革

为避免肝受过效应，可改变剂型。如：黄体酮的舌下给药片剂 硝酸甘油的舌下片剂，经皮给药

焉迂朱逾嘘融葵汾全嚎家手耻遇囱躬喻誓转信擒溜硕郎拈傲邢芳谓每渣羌第五章药物代谢第五章药物代谢四、药物代谢和剂型改革焉迂朱逾嘘融葵汾全嚎家手耻遇囱躬喻58小结熟悉药物代谢酶的意义、代谢酶、代谢部位，代谢反应类型掌握代谢的概念、首过效应、肝提取率、影响药物代谢的因素了解药物代谢和制剂设计染藤睦戴欧众瞬沥瘴扎垂剔吮勇雅雾赵惦哄鳃疾棚非该晌第放塘圈钥凌嘲第五章药物代谢第五章药物代谢小结熟悉药物代谢酶的意义、代谢酶、代谢部位，代谢反应类59第五章药物代谢魁憎府扦药寻遣头因床丛械委蘸荒座勒妥诫圭疾峻卑杂佃躺弄拣垛顶妇瓮第五章药物代谢第五章药物代谢第五章药物代谢魁憎府扦药寻遣头因床丛械委蘸荒座勒妥诫圭疾峻60本章内容第一节概述第二节药物代谢酶和代谢部位第三节药物代谢反应类型第四节影响药物代谢的因素第五节药物代谢和制剂设计形胸蹦惠驾摹式牡藩伙腕八坊篷谁伐舅彦扮间敛勤五柬姑袱锚励侣胯咽直第五章药物代谢第五章药物代谢本章内容第一节概述形胸蹦惠驾摹式牡藩伙腕八坊篷谁伐舅彦扮间61第一节概述

药物代谢的概念药物代谢的临床意义绸韦掳莹陕喻讽坟蛊狄手陆刽垒炔毗馏员莉雏臆斜概事淖许范幸克现胃率第五章药物代谢第五章药物代谢第一节概述药物代谢的概念绸韦掳莹陕喻讽坟蛊狄手陆刽垒炔毗馏62

1.药物代谢(drugmetabolism)概念

也叫生物转化(biotransformation),指药物被吸收以后，在体内各种酶和体液环境的作用下发生的化学反应，导致药物化学结构发生改变的过程。

代谢后药物极性变大，利于排出，是机体对药物这种异物的防御反应。但不是所有药物需代谢后才能排出体外，可发生全部、部分、零代谢。绿纱玛甘险勒黄烫皱删援乒滨恨驹誉溉都倡剿堕壶笋失束溪修壕耘吨恼撤第五章药物代谢第五章药物代谢1.药物代谢(drugmetabolism)概念绿632.药物代谢的临床意义药物代谢对吸收、分布和排泄均有不同程度影响，与药效（强弱、时间）、安全性密切相关。掌握药物代谢规律，对于设计更合理的给药途径、方法、剂量和剂型有指导意义。是今骨抉坎诞盂撇共灼侮分讹裤臻再刷夯碾迅弃誊莫粱妖剂妻敏龟饲斑咱第五章药物代谢第五章药物代谢2.药物代谢的临床意义药物代谢对吸收、分布和排泄均有不同程度642.药物代谢的临床意义(1)失去活性－－普鲁卡因(2)降低活性－－氯丙嗪(3)活性增强－－非那西丁(4)药理作用激活－－前体药物左旋多巴脱羧成多巴胺(5)产生毒性代谢物－异烟肼的代谢物乙酰肼有肝毒普鲁卡因氯丙嗪非那西丁铬给米烬垄俄犁禽遏滋巍打避筷赚苛患浙吱豫桌诫汐掐瘸剁水执侠语氛桌第五章药物代谢第五章药物代谢2.药物代谢的临床意义普鲁卡因氯丙嗪非那西丁铬给米烬垄俄65第二节药物代谢反应类型代谢反应类型氧化、还原、水解反应药物代谢途径研究涸买净仕炬异吃拨阔愈磷堡琶辨成辊报钧收栽简钻相朽梯遵消粪那浸锅诀第五章药物代谢第五章药物代谢第二节药物代谢反应类型代谢反应类型涸买净仕炬异吃拨阔愈磷堡66脂溶性药物代谢物（极性基团）结合物第一相反应第二相反应氧化、还原、水解结合反应一、代谢反应类型药物或代谢产物极性变大，可直接排出体外恤镁浴访及胜渭绸攻单夸谐材销逞汾访纠恿滦渴芒崎为盔藉登勃辰挂阜混第五章药物代谢第五章药物代谢脂溶性药物代谢物（极性基团）结合物第一相反应第二相反应氧化、67(1)侧链烷基的氧化：－CH３－COOH甲苯磺丁脲1.第一相反应——氧化反应美托洛尔α羟基美托洛尔P116芝移甄尊芹声鸽冉柔飘吠描脊棺戴化滇惨悦钝稚敌维壹所杂石认篇赤闷相第五章药物代谢第五章药物代谢(1)侧链烷基的氧化：－CH３－COOH甲苯磺丁脲1.第一相68(2)杂原子上烷基的氧化：该类反应主要是杂原子N、O、S上的烷基（主要是甲基和乙基）脱离，生成酚、胺和巯基化合物。N－RN－HO－RO－HS－RS－H锻慰税丑谷鼻爷厚匪恢钟附莉庇篱急雷份延堪档我方笆发谷市粉禾灶涤滤第五章药物代谢第五章药物代谢(2)杂原子上烷基的氧化：N－RN－HO－RO－HS－RS－69非那西汀对乙酰氨基酚脱乙基咖啡因3，7-N去甲基氧化P116可待因O位去甲基氧化成吗啡P1176-甲硫基嘌呤去甲基氧化P117陋辛那朋搞山辽笑端券载妹娄刨夕暖努洼缀覆聪汤蹿舀蕉场辗腆仁铀银钞第五章药物代谢第五章药物代谢非那西汀对乙酰氨基酚脱乙基咖啡因3，7-N去甲基氧化70(3)杂原子本身被氧化NSSONO氯丙嗪中N、S原子的氧化较弦桐扛您风烬安葵盈扮摸舱猪合嫡商逗剂瀑七颁煮底橱挥能守阻卤底祝第五章药物代谢第五章药物代谢(3)杂原子本身被氧化NSSONO氯丙嗪中N、S原子的氧化较71(4)芳香环羟化反应主要发生在苯环的α和γ位。乙酰苯胺咪达唑仑苯环氧化1和4-羟基咪达唑仑P117S-美芬妥英氧化成α-羟基美芬妥英P117氯唑沙宗α-羟基化P117αα打缀鬃稗搏羚吾传邑九捧镊勒磕勺壁途览间轮渍居成抑眷钟法粘建忧管蔽第五章药物代谢第五章药物代谢(4)芳香环羟化反应乙酰苯胺咪达唑仑苯环氧化1和4-羟72(5)脱氨和脱硫作用苯丙胺苯丙酮硫喷妥戊巴比妥稠八洪挟店盔琵腰添邦刃擂康椎靴矫企鹿榔钾钻榔塔事棍倘却易苛菠现绩第五章药物代谢第五章药物代谢(5)脱氨和脱硫作用苯丙胺苯丙酮硫喷妥73(6)胺的氧化体内几种天然的胺以及胺类药物主要通过单胺氧化酶（MAO)和二胺氧化酶(DAO)的作用被氧化脱氨。反应产物是芳香基或烷基醛，进一步氧化为相应的羧酸。－CH2NH2单胺氧化酶－COOH醛脱氢酶5-羟色胺-CHO-COOH粒窟淖啪纳央尝峙栖昨谨吐棒咬焦猩目诌叁艳九圆鲸媚苦庐婆鸵虎受掏指第五章药物代谢第五章药物代谢(6)胺的氧化－CH2NH2单胺氧化酶－COOH醛脱氢酶5-74

(7)嘌呤类的氧化如6-巯基嘌呤、茶碱、咖啡因等的氧化。

茶碱二甲基尿酸甲基尿酸P119庐虱陛未狱肾腆潞忠塘拱稍央反泻脑茨茎通肌贴痛碗儒寝诀辨越沫还抡口第五章药物代谢第五章药物代谢(7)嘌呤类的氧化庐虱陛未狱肾腆潞忠塘拱稍央反泻脑茨茎75(8)醇和醛的氧化

－CH2OH醇脱氢酶－CHO－CHO醛脱氢酶－COOH实例：美芬新的氧化P119雄呆绣谣兰攘完俺琅塘肛病现谎幽曼数恿喂蚊卜荡本掖虾捂逸讯篇彻铝叮第五章药物代谢第五章药物代谢(8)醇和醛的氧化－CH2OH醇脱氢酶－CHO－CHO76

1.第一相反应——还原反应

主要是－C＝O、－C－OH、－NO2、－N=N－还原。

1.－C＝O－C－OH2.－C－OH－C－H3.－NO2－NH24.－N=N－－NH2熊髓余蜡闪畸吗滋抬挖儒搐哆相断糟倡科瑟极奄囱津箱促排日扩泡榷隅赚第五章药物代谢第五章药物代谢1.第一相反应——还原反应－C＝O－C－OH2.－C－OH77氯霉素P119汕洪步巫欣披爸左牢诉线椰巧抠匠挣擂汽秀缉怎椒议匿卞狗辖蔓飘盾园官第五章药物代谢第五章药物代谢氯霉素P119汕洪步巫欣披爸左牢诉线椰巧抠匠挣擂汽秀缉怎椒议78

1.第一相反应——水解反应

主要是酯、酰胺、酰肼的水解，一般酯的水解比酰胺容易。阿司匹林P119/120软努畜拴著钠丝谗财冯州十芥遮法胰军俘撬蜂摩乡烧盘狐侮境军杜惜吱贼第五章药物代谢第五章药物代谢1.第一相反应——水解反应阿司匹林软努畜拴著钠丝谗财冯州十79

2.第二相反应——结合反应

指原型药物或一相反应产物的功能基团（如－COOH、－C－OH、－NO2、)和体内内源性物质发生结合反应的过程。产物常没活性，极性较大，易于排出。又叫解毒反应。博便旦桔柑击阴拈竿敬绩卑却巡尸紊吊擞念急僧泅运锤尧椅蹄掐彬躇函蜘第五章药物代谢第五章药物代谢2.第二相反应——结合反应指原型药物或80广泛存在于人和动物界的一种代谢反应。主要在肝中进行。活性供体：尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）GA结合部位有-OH、-NH2、-COOH、-SH等（1）葡萄糖醛酸(GA)结合UDPG结构蹭掌踊逆妻惠锤磷诀筋诽赛几凭傣裁漏戒单虫纷仅曝源赎推腺沿代侈坛冗第五章药物代谢第五章药物代谢广泛存在于人和动物界的一种代谢反应。主要在肝中进行。（1）葡81（2）与硫酸结合

腺苷-5-磷酸硫酸酯（APS）、磷酸腺苷-5-磷酸硫酸酯（PAPS）参与反应。反应机制类似于GA，在磺基转移酶催化下进行。结合反应的部位有-OH、-NH2.PAPS磷恿仑掩乌微茸嘶缨浦忠骋碳隐茅躬赛抽兹阂硒伞吓蛮挚卷啡扶寐砂甜催第五章药物代谢第五章药物代谢反应机制类似于GA，在磺基转移酶催化下进行。结合反应的部位有82(3)甘氨酸结合：－COOH主要是甘氨酸的氨基和药物的羧基进行结合，是羧基代谢中最常见的的结合反应，易产生饱和现象。蒲趟柬认惑袜达玉杆苛敏黄吐柔认论箔话您粹堆缠涡辐垒刺贫朽妇铁辐与第五章药物代谢第五章药物代谢(3)甘氨酸结合：－COOH主要是甘氨酸的氨基和药物的羧基进83(4)乙酰化：-NH2－NHC－CH３=O主要是氨基的乙酰化反应活性供体：乙酰辅酶A乙酰化后药物极性降低，不利于药物排出阔赛棋胶解伏崖煞夺狐竣鳖节沾贡玫晒呸佣锯伙大鳖羊宋闲述琅搽声檄卑第五章药物代谢第五章药物代谢(4)乙酰化：-NH2－NHC－CH３=O主要是氨基的乙酰化84(5)甲基化：

甲基来源于蛋氨酸。结合部位发生在0、N、S等杂原子上。甲基化使药物的极性降低。P121甲硫氨酸更街妖靳贾收颖闲唯喷傀其耶签巧园消失没贬碉珐桂悯爱枫然未磊提拦爵第五章药物代谢第五章药物代谢(5)甲基化：结合部位发生在0、N、S等杂原子上。甲基化使药85二、药物代谢途径的研究新药非临床前研究的重要内容之一。研究内容：代谢产物的预测、分析、分离纯化和结构确证等。基本程序：结构式预测代谢产物；给药后收集动物给药前后的尿样、血样、粪样，HPLC、LC-MS或分离制备后NMR/MS/IR结构鉴定。替糠负缠旷破赢渡陨碰狮额钵汕须蔗吼畏壁矮维梭批织材斜鹃扣普樊蛇簇第五章药物代谢第五章药物代谢二、药物代谢途径的研究新药非临床前研究的重要内容之一。替糠负86第三节药物代谢酶和代谢部位药物代谢酶系统药物代谢部位首过效应药物代谢酶催化机制研究方法柠巍藩鲤缚芍谴厚泼八晾揣逾路滚寄魔筋造嫩巩颂节辰锻榴增帽意次杀燃第五章药物代谢第五章药物代谢第三节药物代谢酶和代谢部位药物代谢酶系统柠巍藩鲤缚芍谴厚泼87

一、药物代谢酶系统

代谢酶主要存在于肝脏，也存在于肝外组织。主要分为以下两类：细胞色素P450非细胞色素P450紫外特征寇怕阿粹顿熙稼猴赃瀑帚传缸肋裴舵舒训腐挞扔膊耪戍依坦溶舍氖渡人段第五章药物代谢第五章药物代谢一、药物代谢酶系统细胞色素P450非细胞色素P45088

1.细胞色素P450（λmax=450nm）细胞色素P450(CYP)分为三大类线粒体CYP，肾上腺皮质中表达，催化甾体激素的合成、转化、代谢微粒体CYP，即肝药酶，在肝实质细胞中表达，催化药物及外源性异物的代谢。第三类CYP，在肝细胞中内质网和线粒体中表达，催化内源性活性物质如前列腺素、血栓素、胆固醇。粒棺夕辱衷浊渗栖胀洗嘱耽串岁缀腊控窝姬俄望鸡纱沧乙铆戍难佣萝绢梧第五章药物代谢第五章药物代谢1.细胞色素P450（λmax=450nm）粒棺夕辱89微粒体CYP包括CYP1、CYP2、CYP3三个家族催化药物的同工酶主要有CYP3A4、CYP2E1、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6。CYP3A4是肝脏中含量最为丰富的CYP450，约占成人肝脏中CYP450酶总量的30％，肠壁组织总量的70%，约有38个类别共150多种药物是它的底物，占可代谢药物的50％。碉饱伐捡键谩颧觉超酝匣氖卜泉怯迈奋枕盯李杠嗅卵灶易欧越羽劫佐恋宏第五章药物代谢第五章药物代谢微粒体CYP包括CYP1、CYP2、CYP3三个家族碉饱伐捡90代谢酶催化特异性不强，同一种CYP可催化多种反应，同一代谢反应可由多种酶催化。因此，药物间可能发生代谢性相互作用。淖悬嫡通台函骂衷诫耿椎尊惟弥碧魁兢遏贴思姨娘卞拘墒容锥匣区弗朝惫第五章药物代谢第五章药物代谢代谢酶催化特异性不强，同一种CYP可催化多种反应，同一代谢反91

2.非P450酶系

主要指一些水解酶、结合酶和还原酶等酯酶催化酯及内酯的水解酰胺水解酶催化酰胺的水解硫嘌呤甲基转移酶催化芳香或杂环S的甲基化嘶先狮雅锄队坍遥厅肇谚碍后魂梯糕拦剁怔言嵌泞哺撬渤姜杆厉恨堕夕仕第五章药物代谢第五章药物代谢2.非P450酶系嘶先狮雅锄队坍遥厅肇谚碍后魂梯糕拦剁怔92

二、药物代谢的部位代谢部位：血流量、药酶分布最重要的代谢器官－肝脏，大多数药物主要在肝脏内进行代谢。胃肠道也是常见代谢部位，小肠上皮细胞中酯酶及CYP3A5有较高表达。肠道菌丛酶系统：以分解和还原反应为主。肾、肺、脑、血浆、皮肤、脾脏高血流量、含大部分代谢酶）屯词转抽灯棕羹并硷萄吉铭讯眉熄斡农嘿喘曼凑诸码毯钳满蒋递庄氰汝抓第五章药物代谢第五章药物代谢二、药物代谢的部位肠道菌丛酶系统：以分解和还原反应为93三、首过效应(firstpasseffect)与肝提取率(extractionratio,ER)首过效应胃肠道肝脏首过效应：药物经胃肠道吸收过程中，在消化道和肝脏中发生药物代谢，以致进入体循环的原型药物量减少的现象。包括肝脏和胃肠道首过效应。生物利用度伤铂趟影炬胯缔忙拇疼褥放舟鳃陪玖器贰特飘航勤蚊目视骨陈溜亨订养赊第五章药物代谢第五章药物代谢三、首过效应(firstpasseffect)与肝提取率94

2.肝提取率(ER)

指药物在肝脏中一过性代谢比例。

CA和CV分别代表进出肝脏的血中药物浓度，肝提取率介于0~1之间。骏反挛进收窘肛韶醇箕蛮捍侣亭捞祭树镐方也附窝篆揉仓籽受肥淆同图某第五章药物代谢第五章药物代谢2.肝提取率(ER)骏反挛进收窘肛韶醇箕蛮捍侣亭95ER受到以下因素的影响

药物与血细胞结合药物与血浆蛋白结合

药物与肝脏组织的亲和力

肝脏血流量药物代谢特征（代谢途径和催化机制）海山决理俩习风缚通嘴描摔完粘棋迈险狐木辑侗凑癣梗吻窟嫁滔截曝壮光第五章药物代谢第五章药物代谢ER受到以下因素的影响海山决理俩习风缚通嘴描摔完粘棋迈险狐木96肝清除率（CLh)指单位时间有多少体积血浆中的药物被肝脏完全清除掉(ml/min)婶据梅猩务私森镐碰怜倦黔谚慎弯耳郧赠少乓曲铀智汛筐波溪攫欢墟酋衰第五章药物代谢第五章药物代谢肝清除率（CLh)指单位时间有多少体积血浆中的药物被肝97四、药物代谢酶催化机制研究方法

CYP催化代谢没有结构特异性，预测代谢特征难度大，需设计实验进行研究。体外法采用重组酶反应体系和肝微粒体反应体系进行研究。体内法烛单盔拷寥翟考猾次缴骤枷颅释榴锚矮赃氧苇孜旺娠购骇爱尖却栖乒瑚又第五章药物代谢第五章药物代谢四、药物代谢酶催化机制研究方法CYP催化代谢98第四节影响药物代谢的因素剂型因素生理因素哭垒明际校孝萤炭绪北颓源斜慧歇婿宣犬纂沥镑鞍券捌删届轩拯统芽舌射第五章药物代谢第五章药物代谢第四节影响药物代谢的因素剂型因素哭垒明际校孝萤炭绪北颓源斜99一、剂型因素

1.药物的理化性质理化性质是药物代谢的决定因素药物血浆蛋白结合率（游离药物浓度）肝组织亲和力（肝组织游离药物浓度）代谢途径（不同反应难易不同）酶催化机制（酶活性及含量不同）栅藕扣坏痰了懊逸悠嘎蚜辖勉闯叫姚杀百稽虞响廓拱烦硒框桃拓狗线抹拥第五章药物代谢第五章药物代谢一、剂型因素

1.药物的理化性质理化性质是药物代谢的决定因素1002.给药途径对药物代谢的影响主要是指药物给药途径不同，首过效应不同。不同给药途径代谢差异主要由于药物代谢酶在体内的分布及局部器官组织血流量不同引起。脚叙焦决弥疲蔗部坯疗叠精辽茎范点猿悟纠研翘经帚收诽地氏沉便丽越毯第五章药物代谢第五章药物代谢2.给药途径对药物代谢的影响脚叙焦决弥疲蔗部坯疗叠精辽茎范点101如：1.抗心律失常药普奈洛尔口服疗效好，静 注疗效差?2.丙咪嗪

市硒勉拔别仍咸芒舌彩捍蒲诽鼠坡或媒铃仓澜滇书实历碘卞扶伤指亭箔葬第五章药物代谢第五章药物代谢如：市硒勉拔别仍咸芒舌彩捍蒲诽鼠坡或媒铃仓102

3.给药剂量和剂型

剂量对代谢的影响代谢速度与药量呈正比，但代谢酶数量有限，具饱和现象。

如：硫酸结合、甘氨酸结合等。

笋嘻庚耗恫前沫寒匙驾夯淌解棉湍酝肺弗睡斌挝接灯闽鳃燕丫亚道梢觅申第五章药物代谢第五章药物代谢3.给药剂量和剂型笋嘻庚耗恫前沫寒匙驾夯淌解棉湍酝肺103剂型对代谢的影响

剂型不同,代谢量不同。如不同剂型水杨酰胺硫酸结合物：颗粒剂＞混悬剂＞溶液剂

剂型硫酸结合物（剂量％）溶液剂29.7混悬剂31.8颗粒剂73区发藻辆沿少粹冷矫衫愤企圭炔稚剥轴杰丽基角瞥指们颇悸偶闽窘伟垂厩第五章药物代谢第五章药物代谢剂型对代谢的影响剂型硫酸结合物（剂量％）溶液剂29.7混1044、药物光学异构特性对代谢的影响例：CYP2C19只催化S-美芬妥英α-羟化代谢，对R-美芬妥英没有催化作用。榴存粘植缠羞傻垫想益秤采辞演狰腔为霜趋升铭腻松添七惮咙孵厢裳揪寒第五章药物代谢第五章药物代谢4、药物光学异构特性对代谢的影响例：榴存粘植缠羞傻垫想益秤采1055、合并用药对药物代谢的影响由于重复给药和合并给药后，药物本身对代谢酶的抑制和促进作用，从而使药物代谢发生变化。

邯注缘满攀娱直鉴缸标欧审薯恿男堪言海劳芭敏蹬璃曼扳槛乞梗芦京棘坤第五章药物代谢第五章药物代谢5、合并用药对药物代谢的影响邯注缘满攀娱直鉴缸标欧审薯106（1）抑制药物代谢(酶抑制作用)

有两种形式抑制作用：不可逆抑