绝经前乳腺癌内分泌治疗策略探讨

绝经前乳腺癌

内分泌治疗策略探讨内容绝经前乳腺癌流行病学TAM辅助治疗卵巢功能抑制辅助治疗和治疗指南与专家共识解读LHRHa化疗对于年轻激素受体阳性绝经前乳腺癌患者的价值内分泌治疗在晚期乳腺癌治疗中的地位绝经前乳腺癌流行病学中国乳腺癌1999-2021年流行病学特点

绝经状态N=4211绝经后N=1329绝经前N=2486LiJ,etal.BMCCancer2021;11:364.中国乳腺癌1999-2021年流行病学特点

绝经时的年龄N=156250岁N=1017LiJ,etal.BMCCancer2021;11:364.

TAM辅助治疗2005EBCTCG荟萃分析

他莫昔芬：绝经前辅助内分泌治疗的“金标准〞他莫昔芬降低肿瘤复发和死亡风险的治疗利益已确立1-21.EBCTCGLancet1998;351:1451–1467.2.EBCTCGOverview,Lancet2005;356:1687-1717.随访时间(年)15年的获益211.8%(SE1.3)

Log-rank2p<0.000015年TAM33.2%对照组45.0%15年的获益29.2%(SE1.2)

Log-rank2p<0.000015年TAM25.6%对照组34.8%38.326.524.715.16050403020100051015605040302010005101525.717.811.98.36050403020100051015随访时间(年)复发率(%)死亡率(%)2021EBCTCG荟萃分析

他莫昔芬：绝经前辅助内分泌治疗的“金标准〞他莫昔芬降低肿瘤复发和死亡风险的治疗利益已确立1-31.EBCTCGLancet1998;351:1451–1467.2.EBCTCGOverview,Lancet2005;356:1687-1717.3.EBCTCGLancet2021;378:771-784.2021EBCTCG荟萃分析

他莫昔芬：绝经前辅助内分泌治疗的“金标准〞他莫昔芬降低肿瘤复发和死亡风险的治疗利益已确立1-31.EBCTCGLancet1998;351:1451–1467.2.EBCTCGOverview,Lancet2005;356:1687-1717.3.EBCTCGLancet2021;378:771-784.TAM5年治疗显著降低10年内复发风险，10年后不再降低RR:0.53Yr0-4,0.68Yr5-9,0.97Yr10-14ER临界阳性〔10–19fmol/mg〕也可显著降低复发风险乳腺癌死亡风险持续15年，约降低1/3RR:0.71Yr0-4,0.66Yr5-9,0.68Yr10-14TAM获益与PR,年龄,淋巴结状况,肿瘤大小及化疗无关血栓及子宫内膜癌死亡风险只在大于55岁有小的绝对增加卵巢功能抑制辅助治疗卵巢功能抑制显著降低复发及乳腺癌死亡风险EBCTCG荟萃分析51.6%年复发风险17%复发风险47.3%15复发率(%)15年绝对获益4.3%60504030201000510Log-rank2P=0.00001年事件发生率比0.83(SE=0.038)对照组卵巢功能抑制组时间(年)年乳腺癌死亡风险13%乳腺癌死亡率(%)15乳腺癌死亡风险43.5%40.3%15年绝对获益3.2%60504030201000510Log-rank2P=0.004年事件发生率比0.87(SE=0.045)对照组卵巢功能抑制组时间(年)N=7601N=7601EarlyBreastCancerTrialists’CollaboraliveGroup(EBCTCG).Lancet2005;365:1687-1717.卵巢功能抑制的方法卵巢切除术Oophorectomy放疗Radiation药物PharmacogicalMcDonaldWadeS,etal.Oncology2021;75:192-202.绝经前转移性乳腺癌患者，诺雷得单药去势

与手术去势疗效相似，可防止手术1.TaylorCW,etal.JClinOncol1998;16:994-999.2.McDonaldWadeS,etal.Oncology2021;75:192-202.1008060402000244872时间(月)总生存概率(%)P=NSHR=0.8095%CI:0.53-1.20诺雷得手术去势风险患者例数死亡例数6967444896以诺雷得为代表的GnRHa是卵巢抑制的首选2：防止手术，作用可逆，保存生育能力绝经前ER+早期乳腺癌患者中GnRHa

辅助治疗地位的荟萃分析16项临床研究，9,022例患者LHRHavs.化疗LHRHa+他莫昔芬vs.化疗他莫昔芬联合LHRHa的优势化疗(他莫昔芬)联合LHRHa的优势中位随访时间：7.3年入组时间：1987–2001中位年龄：43.6岁淋巴结阴性率：31%T1：51%ER阳性率：92%Cuzicketal.Lancet2007;369:1711-1723.无全身治疗±LHRH0.50.711.4复发复发后死亡不支持LHRHa支持LHRHa化疗vs.LHRH+tam无全身治疗±(LHRH+tam)三苯氧胺±LHRH化疗±LHRH化疗+三苯氧胺±LHRH(化疗+三苯氧胺)±LHRH任何全身治疗±LHRH化疗±(LHRH+tam)化疗vs.LHRH标准辅助治疗联合GnRHa

能降低复发风险，改善生存Cuzicketal.Lancet2007;369:1711-1723.标准辅助治疗联合GnRHa

显著降低复发风险达12%Cuzicketal.Lancet2007;369:1711-1723.

时间(年)12%化疗±他莫昔芬+GnRHa(n=1370)化疗±他莫昔芬(n=1371)复发率(%)01234567891050010203040HR=0.8895％CI＝0.77-0.99P=0.04标准辅助治疗联合GnRHa

显著降低复发后死亡风险达15%时间(年)5040302010002345678910复发后的死亡率(%)化疗±他莫昔芬+GnRHa(n=1370)化疗±他莫昔芬(n=1371)HR=0.8595%CI=0.73-0.99P=0.0415%Cuzicketal.Lancet2007;369:1711-1723.ZIPP：研究设计4个协作组，2710例合格病人淋巴结阳性或阴性(I期或II期)疾病ER+：68%标准治疗=±放射治疗±化疗诺雷得3.6mg/28d+他莫昔芬20–40mg/d，治疗2年他莫昔芬20–40mg/d，治疗2年诺雷得3.6mg/28d，治疗2年无后续治疗标准治疗手术R主要终点DFS、OS入组时间：1987年8月-1999年3月患者中位年龄：44岁，含诺雷得组为22-56岁，不含诺雷得组为21-55岁化疗方案：推荐CMF，局部中心选择CEFHackshawA,etal.JNatlCancerInst2021;101:341-349.BaunM,etal.EurJCancer206;42:895-904.不含诺雷得组N=1355含诺雷得组N=1351联合了诺雷得方案后，显著改善……无事件生存显著改善

总生存显著改善

复发风险显著降低乳腺癌死亡风险显著降低18%17%19%18%HackshawA,etal.JNatlCancerInst2021;101:341-349.ZIPP全组结果：风险比在三苯氧胺的根底上，联用诺雷得降低了任何事件风险8%死亡风险10%HackshawA,etal.JNatlCancerInst2021;101:341-349.风险比(95%可信区间)治疗任何事件死亡乳腺癌复发乳腺癌死亡仅三苯氧胺1(参照)1(参照)1(参照)1(参照)三苯氧胺+诺雷得0.92(0.80-1.07)0.90(0.75-1.09)0.91(0.78-1.07)0.89(0.73-1.09)复发风险9%乳腺癌死亡风险11%全球各大乳腺癌治疗指南多数仍然推荐

GnRHa用于绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者指南NCCNNCCNESMOSt.Gallen专家共识乳腺癌诊疗规范区域美国中国欧洲全球中国版本2011.v22011.v1201120112011推荐2021年早期乳腺癌的主要治疗全球专家共识绝经前乳腺癌的内分泌治疗他莫昔芬联合卵巢功能抑制或他莫昔芬单药是标准内分泌治疗专家组强烈支持LHRHa作为卵巢功能抑制的重要方法专家组倾向于LHRHa最适宜的使用时间是5年尤其在复发高危人群和/或HER-2阳性患者中2021NCCN乳腺癌临床实践指南(美)2021ESMO原发乳腺癌临床实践指南内分泌治疗：……绝经前患者他莫昔芬单药(20mg/d×5年)或卵巢功能抑制联合他莫昔芬是标准治疗，尤其在化疗后卵巢功能抑制和他莫昔芬至少与无进一步内分泌治疗的化疗同等有效GnRHa能带来足够治疗活性的可逆性卵巢功能抑制GnRHa应至少治疗2年，尽管最正确治疗持续时间尚未确立……2021St.Gallen乳腺癌全球专家共识绝经前妇女内分泌治疗的选择专家团同意他莫昔芬单药或卵巢功能抑制联合他莫昔芬是合理的治疗选择对有他莫昔芬禁忌的患者，单纯卵巢功能抑制是可接受的治疗选择，卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂也是合理的中国乳腺癌诊疗标准(2021年版)…根据患者月经状态选择适当的内分泌治疗药物，一般绝经前患者优先选择三苯氧胺，亦可联合药物或手术去势……激素受体阳性的早期乳腺癌，对于绝经前高复发风险的患者，可联合卵巢抑制/切除…LHRHa化疗对于年轻激素受体阳性绝经前乳腺癌患者的价值St.Gallen1992不推荐LHRHa

注释：戈舍瑞林辅助治疗正在进行St.Gallen(1998)ASCO(1999)ASCO(1999)ZIPPABCSG5(3.5y)INT0101(6y)EBCC(2000)

JClinOncol(2000)ASCO(2001)ZEBRAGROCTA02(6.3y)Mam-1(5y)St.Gallen2001～推荐用于中高危患者注释：随戈舍瑞林辅助治疗研究结果公布后出现该推荐Tumori(Abs)*

(1995)GROCTA02(3y)St.Gallen1995～推荐用于中高危患者

注释：戈舍瑞林辅助治疗正在进行紫色：会议报告；蓝色：发表文献诺雷得辅助治疗研究与St.Gallen推荐历史199220001995诺雷得研究

对LHRHa推荐的变化报告来源St.Gallen2005～推荐用于所有处于危险的患者JClinOncol(2002)ASCO(2002)JClinOncol(2002)AntiCancerRes(2002)JNatlCancerInst(2003)EurJCancer(2003)ASCO(2004)ZEBRA(6y)IBCSGVIII(5.7y)ABCSG5(5y)TABLE(2y)IBCSGVIII(7y)ZEBRA(7.3y)GABGIV-A-93

(4.9y)JClinOncol(2005)BrJCancer(2005)INT0101(9.6y)Mam-1(6y)ZIPP(5.5年)GABGIV-A-93

(4.9y)EurJCancer(2006)EurJCancer(2006)St.Gallen2007～推荐治疗：LHRHa+TAM/TAM/LHRHaSt.Gallen2009～推荐治疗：LHRHa+TAM/TAM/LHRHa诺雷得辅助治疗研究与St.Gallen推荐历史紫色：会议报告；蓝色：发表文献200520212007诺雷得研究

对LHRHa推荐的变化报告来源总体结论对于绝经前和围绝经期50岁以下淋巴结阳性内分泌敏感型乳腺癌，卵巢功能抑制/诺雷得可替代细胞毒化疗卵巢功能抑制/诺雷得对月经的影响是可逆的激素受体状态的评估对于治疗决策而言至关重要年轻乳腺癌患者的预后更差患者(%)年龄(岁)ColleoniM,etal.AnnOncol2002;13:273ff.患者的年纪越小，复发的危险程度越高无病生存概率(%)50607080901000255075100125150175时间(月)HR1.32P=0.09445岁的复发率65岁的复发率<40岁的复发率40-45岁的复发率无病生存概率(%)50607080901000255075100125150175时间(月)HR1.69P=0.013P=NS无病生存概率(%)50607080901000255075100125150175时间(月)<30岁30-34岁35-39岁40-45岁AndersCK,etal.JClinOncol2021;26:3324-3330.40岁的绝经前女性生存时间短于其他年龄组病理学分期年龄例数无病生存概率P值3年(%)5年(%)I>4014897.595.00.001≤406173.964.7II>4017586.985.10.01≤406571.266.5III>4010370.470.40.53≤404361.947.3ChengSH,etal.BreastCancerResearchandTreatment2000;63:213-223.常用乳腺癌方案的化疗相关闭经风险治疗<30岁30-40岁>40岁无~0<520-25AC×4-1357-63CMF×61931-3876-96CAF/CEF×623-4780-89Goodwinetal,JCO1999;BursteinHJ,etal.NEJM2000;Nabholtzetal,ASCO2002.Parnlekaretal.JCO2005;Fornieretal.Cancer2005;Petreketal.JCO2006.ChengSH,etal.BreastCancerResearchandTreatment2000;63:213-223.闭经率：

化疗vs.化疗+LHRHa(≤39岁)时间(月)患者

(%)CMF诺雷得CMF020406080100061218243036IBCSGVIII(N=1111)ER+68%,中位随访84月BernhardJetal,JClinoncol2007;25:263-270.闭经率:

化疗vs.化疗+LHRHa(>40岁)CMF诺雷得CMF020406080100061218243036时间(月)患者(%)IBCSGVIII(N=1111)ER+68%,中位随访84月BernhardJetal,JClinoncol2007;25:263-270.LHRHa不会产生如化疗般的严重副反响治疗类型：患者例数(%)3-4级毒性LHRHa(n=100)CMF(n=26)蒽环类化疗(n=65)HD-CT与PBPC(n=9)血液系统白细胞减少02(8)18(28)9(100)

血小板减少0009(100)贫血3(33)消化系统恶心与呕吐05(19)9(13)3(33)腹泻02(8)3(5)3(33)粘膜炎02(5)4(44)感染002(3)1(11)神经毒性0000脱发0065(100)9(100)潮热26(26)000RecchiaF.Cancer2006;106(3):514-523.绝经前乳腺癌的辅助化疗基于CMF的化疗相关绝经率为(95%CI66-70%)，不同的研究所报告的数值范围为20-100%化疗相关闭经的发生率与年龄、化疗药物和蓄积剂量有关化疗后，卵巢功能受到不同程度的损害，表现为次级卵泡数量减少，甚至可出现无卵泡的卵巢纤维化McDonaldWadeS,etal.Oncology2021;75:192-202.IBCSGVIII研究：中位随访年，激素受体阳性，≤39岁亚组

CMF后序贯诺雷得组显著改善DFSKarlssonP,etal.AnnOncol2021;22(10):2216-2226.CMF(n=52)CMF诺雷得(n=53)5年DFS67%89%12年DFS55%77%CMF诺雷得

vs.CMFHR=0.4295%CI=0.21-0.85P=0.02131211109876543210020406080时间(年)DFS(%)100*DFS=无病生存期一项比较辅助化疗后诺雷得与单纯辅助化疗或单纯诺雷得治疗绝经前淋巴结阴性乳腺癌的III起研究，共入组1063例患者，其中激素受体阳性720例(68%)，主要终点为DFSINT-0101研究：年，<40岁亚组患者

化疗后他莫昔芬联合诺雷得获益更显著10080604020012345678910DFS(%)时间(年)DavidsonNE,etal.JClinOncol2005;23:5973-5982.CAF(n=138)CAFZ(n=151)CAFZT(n=149)CAF-Zvs.CAF:

CAF-ZTvs.CAF-Z:4855649年DFS(%)一项在绝经前淋巴结阳性、激素受体阳性乳腺癌患者中比较化疗、化疗联合诺雷得以及化疗联合诺雷得与他莫昔芬的III期研究，共入组1537例患者，其中，<40岁患者占到29%，主要终点指标:TTR/DFS/OS。荟萃分析：

诺雷得联合标准治疗使年轻患者获益更显著LHRH-agonistsinEarlyBreastCancerOverviewgroup.Lancet2007;369:1711-1723.诺雷得联合标准辅助治疗，≤40岁患者的复发风险与复发后死亡风险降幅比全组更多P=0.04P=0.01P=0.04P=0.0113.2%(%)13.3%一项LHRHa辅助治疗绝经前激素受体阳性乳腺癌的随机辅助研究个体患者数据的荟萃分析，共纳入16项研究，11906例患者，其中激素受体阳性9022例(75.8%)LHRHa化疗对于年轻激素受体

阳性绝经前乳腺癌患者的价值对于年轻的绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者，在标准辅助治疗根底上联合诺雷得，可提高闭经率，显著改善治疗结果尽管年轻(<40岁)乳腺癌患者预后较差，含LHRHa的方案证实能较化疗降低复发率与死亡率，并且具有更好的平安性(闭经、卵巢损伤)比较含LHRHa方案与含他莫昔芬方案的研究回忆LHRHa对乳腺癌复发的影响：一项荟萃分析对评估LHRHa辅助治疗绝经前激素受体阳性早期乳腺癌的9022例患者数据进行荟萃分析比较了不同的方案LHRHavs.化疗LHRHa+他莫昔芬vs化疗LHRHa联合他莫昔芬的获益LHRHa联合化疗(他莫昔芬)的获益Cuzicketal.Lancet2007;369:1711-23LHRHa治疗绝经前激素受体阳性乳腺癌的荟萃分析LHRHainEBCOverviewgroup.Lancet2007;369:1711-1723.≤40岁女性患者，增加LHRHa显著降低复发率25.2%(7.7-39.4)

P=0.01复发后死亡率28.3%(6.8-44.9) P=0.01全因死亡率27.4%(6.5-43.6) P=0.01复发后死亡0.50.711.4化疗vsLHRHa+他莫昔芬化疗vsLHRHa+他莫昔芬化疗vsLHRHa化疗vsLHRHa化疗±(LHRHa+他莫昔芬)化疗±(LHRHa+他莫昔芬)任何全身治疗±LHRHa(化疗+他莫昔芬)±LHRHa化疗+他莫昔芬±LHRHa化疗+他莫昔芬±LHRHa化疗±LHRHa化疗±LHRHa他莫昔芬±LHRHa他莫昔芬±LHRHa无全身治疗±(LHRHa+他莫昔芬)无全身治疗±(LHRHa+他莫昔芬)无全身治疗±LHRHa无全身治疗±LHRHa复发率任何全身治疗±LHRHa(化疗+他莫昔芬)±LHRHa荟萃分析：添加LHRHa后显著降低复发率Cuzicketal.Lancet2007;369:1711-1723.HR=0.88,95%CI=[0.77-0.99],P=0.04时间(年)29.4%vs.24.0%5.4%01234567891050010203040化疗±他莫昔芬LHRHa+化疗±他莫昔芬复发率(%)LHRHa的价值ABCSG5ZEBRAIBCSG-VIIIGROCTA2ZIPPINT-0101MAN-1GOCSIZIPPIBCSG-VIII推荐2~3年诺雷得更好诺雷得更差化疗后风险比DFI无化疗LHRHa在绝经前早期乳腺癌患者中的地位McDonaldWadeS,etal.Oncology2021;75:192-202.内分泌治疗

在晚期乳腺癌治疗中的地位转移性乳腺癌(MBC)：概述在所有乳腺癌患者中，尽管大局部会接受辅助治疗，但是仍有30%-40%会开展为转移性乳腺癌转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的一大挑战转移性乳腺癌中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5年转移部位占晚期乳腺癌的比例中位生存骨59–73%2+年软组织19–30%3+年肺实质62–71%6–12个月胸膜46–51%2年肝35–65%4个月脑16–30%1–4个月HuoberJandThurlimannB.BreastCare2021;4:367-372.JackischC,presentedat2021ESMO.转移性乳腺癌：

治疗水平的提高意味着生存期的延长0.00.81.001224364860时间(月)累积生存率n=185n=105n=236n=215n=931995-20001990-19941985-19891980-19841974-1979GiordanoSH,etal.Cancer2004;100:44-52.JackischC,presentedat2021ESMO.比较转移性乳腺癌内分泌治疗与化疗的荟萃分析对于激素受体阳性的转移性乳腺癌患者，推荐首先选择内分泌治疗而非化疗，除非患者存在快速进展的疾病WilckenN,etal.CochraneDatabaseofSystematicReviews2003,Issue2.转移性乳腺癌(MBC)在所有乳腺癌患者中，尽管大局部会接受辅助治疗，但是仍有30%-40%会开展为转移性乳腺癌转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的一大挑战中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5年转移性乳腺癌的治疗目标控制疾病与病症延长生存减少毒性保证机体功能、社会功能及生活质量生存时间生活质量HuoberJandThurlimannB.BreastCare2021;4:367-372.转移性乳腺癌的化疗和内分泌治疗的选择内分泌治疗 除非出现威胁生命的急性疾病或病症非常严重的疾病，内分泌治疗是内分泌敏感型转移性乳腺癌患者的首选1内分泌治疗的毒性相对较低2内分泌治疗也可能对ER与PR阴性，尤其是原发肿瘤和以软组织疾病和/或骨疾病为主的肿瘤有效2化疗 肿瘤不只局限在骨或软组织的激素受体阴性妇女或与明显的内脏转移相关、或既往内分泌治疗失败的激素受体阳性患者可考虑接受化疗21HuoberJandThurlimannB.BreastCare2021;4:367-372.

2NCCNGuidelineversion2.2021.BreastCancer:MS39-41.激素受体阳性患者应尽可能延长内分泌治疗只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗由于化疗相关的毒性，对于适宜的患者应尽可能地延长内分泌治疗化疗应当留到患者出现激素抗药时才使用RobertsonJFR,etal.EurJCancer2005;41:346-356.内分泌治疗对受体阳性患者的必要性2011ESMO指南：除非肿瘤为临床进展性疾病必须得到快速缓解或肿瘤对内分泌治疗是否敏感存有疑虑，内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选1CardosoF,etal.AnnOncol2021;22(S6):vi25-vi30.卵巢去势/抑制是绝经前ER+患者的首选NCCN中文版2021年第一版LHRHavsTAMvsLHRHa+TAM

对于绝经前/围绝经期复发转移性乳腺癌的疗效KlijnJGM,etal.JNCI2000;92:903-911.中位随访7.3年LHRHa(n=54)他莫昔芬

(n=54)LHRHa+他莫昔芬(n=53)OR(CR+PR)34%28%48%中位PFS(月)95%CI6.3(4.7-8.3)5.6(4.5-8.5)9.7*(7.8-14)中位OS(年)95%CI2.5(1.7-3.5)2.9(2.2-3.8)3.7*(2.5-4.8)*p<0.05,vs.他莫昔芬或LHRHa；LHRHa为布舍瑞林诺雷得+AI一线治疗晚期/转移性乳腺癌CarlsonRetal,ASCO2007trackingNo.07-AB-34334-ASCO.ParkRJ,etal,SABCS08.Milla-SantosAetal,S32.江泽飞等,癌症进展2004;2(2):127-130.作者几线研究组对照组例数Park一线来曲唑+诺雷得(绝经前)来曲唑(绝经后)78Milla-Santos一线瑞宁得+诺雷得TAM+诺雷得119Carlson一线瑞宁得+诺雷得-35江泽飞一线瑞宁得+诺雷得-22一线：诺雷得+瑞宁得临床获益率达72%CarlsonRetal,ASCO2007trackingNo.07-AB-34334-ASCO.中位TTP：8个月(2-63个月)中位OS：26个月(11-63+个月)3度体重减轻：1例；其余不良反响均为1-2度N=32(n)%CR13PR1134SD≥6月1134DCR2372诺雷得+AI在晚期/复发/转移的乳腺癌一线、二线应用的临床试验均显示出较+他莫昔芬更好的研究结果，为他莫昔芬治疗失败后的患者提供了新的治疗方法诺雷得联合内分泌治疗的未来开展方向STAGE：比较瑞宁得与他莫昔芬新辅助治疗经诺雷得

治疗后的绝经前乳腺癌患者的一项随机、双盲、III期研究多中心*、随机、双盲、双模拟、平行组、III期研究MasudaN,etal.LancetOncol2021DOI:10.1016/S147--2045(11)70373-4.主要入组标准(N=197)年龄20岁绝经前ER+HER2-组织学确认为可手术且有可测量病灶(T[2-5cm]，N0，M0)WHOPS2R诺雷得3.6mgq28d+瑞宁得1mg/d+他莫昔芬安慰剂(n=98)诺雷得3.6mgq28d+他莫昔芬1mg/d+瑞宁得安慰剂(n=99)1:1治疗在手术前持续24周或出现任何满足中断治疗标准的情况两组也作为术后辅助治疗方法持续5年*日本27个研究中心STAGE：研究终点主要终点：新辅助治疗期间(24周)的最正确总体肿瘤缓解率次要终点：组织病理学缓解Ki67表达的变化血清雌酮与雌二醇的浓度变化乳腺肿瘤组织雌酮与雌二醇浓度变化生活质量耐受性包括完全缓解与局部缓解MasudaN,etal.LancetOncol2021DOI:10.1016/S147--2045(11)70373-4.STAGE：统计学设定主要终点：方案每组各入组97例患者(总194例)，在80%效力下希望得到瑞宁得非劣效于他莫昔芬的结果基于组间肿瘤缓解差异的双侧95%CI，非劣效性边界为10%，即如果95%CI的下限低于10%，那么认为到达非劣效性如果到达非劣效性时，进一步评估瑞宁得较他莫昔芬的优效性次要终点：组织病理学缓解根据肿瘤分级判定0级无缓解1a级肿瘤细胞轻微改变，无论区域或在<1/3的肿瘤细胞中观察到明显变化1b级在>1/3且<2/3的肿瘤细胞中观察到明显变化2级在2/3肿瘤细胞中观察到明显变化3级所有肿瘤细胞坏死或消失，并且所有肿瘤细胞被类肉芽肿或纤维组织或两者替代MasudaN,etal.LancetOncol2021DOI:10.1016/S147--2045(11)70373-4.STAGE：基线特征瑞宁得(n=98)他莫昔芬(n=99)年龄(岁)20-29/30-39(%)2/210/2040-49/50-59(%)66/1069/11体重指数BMI(kg/m2)

平均(SD)22.2(3.5)22.1(3.3)

BMI>25kg/m2(%)2113组织学类型浸润性导管癌(%)8992浸润性小叶癌/其他(%)3/83/5肿瘤分级：1/2/3/不可评估/未进行(%)43/37/4/1/1548/2/14/0/11基线乳腺肿瘤最长直径(圆规测定，cm)

平均(SD)/中位3.21(0.85)/3.003.24(0.97)/3.00激素受体状态：ER+/PgR+(%)100/95100/88HER2-(%)100100MasudaN,etal.LancetOncol2021DOI:10.1016/S147--2045(11)70373-4.STAGE：瑞宁得较他莫昔芬

显著提高最正确总体肿瘤缓解率(主要终点)瑞宁得(n=98)他莫昔芬(n=99)差异(95%CI)P圆规测量法CR(%)(6.5-33.3)0.004PR(%)58.243.4CR+PR(%)70.450.5超声测量法CR(%)1.0015.7(1.9-29.5)0.027PR(%)57.142.4CR+PR(%)58.242.4MRI或CTCR(%)2.0026.9(13.5-40.4)0.0002PR(%)62.237.4CR+PR(%)64.337.4MasudaN,etal.LancetOncol2021DOI:10.1016/S147--2045(11)70373-4.STAGE：随访次数与最正确肿瘤缓解最正确肿瘤缓解率随着随访次数的增加而提高每次随访时，瑞宁得组的最正确肿瘤缓解率均高于他莫昔芬组瑞宁得(n=98)他莫昔芬(n=99)第4周(%)(95%CI)10.2(5.0-18.0)6.1(2.3-12.7)第8周(%)(95%CI)35.7(26.3-46.0)20.2(12.8-29.5)第12周(%)(95%CI)50.0(39.7-60.3)34.3(25.1-44.6)第16周(%)(95%CI)62.2(51.9-71.8)47.5(37.3-57.8)第20周(%)(95%CI)70.4(60.3-79.2)50.5(40.3-60.7)第24周(%)(95%CI)75.5(65.8-83.6)56.6(46.2-66.5)MasudaN,etal.LancetOncol2021DOI:10.1016/S147--2045(11)70373-4.STAGE：瑞宁得较他莫昔芬

显著提高组织病理学缓解率组织病理学缓解瑞宁得(n=98)他莫昔芬(n=99)0级(无缓解)(%)12.219.21a级(轻度缓解)(%)42.944.41b级(中度缓解)(%)28.618.22级(明显缓解)(%)12.29.13级(完全缓解)(%)1.00缺失(%)3.19.11b级(%)41.827.3两组间估计的病理学缓解率差异为MasudaN,etal.LancetOncol2021DOI:10.1016/S147--2045(11)70373-4.STAGE：瑞宁得组保乳手术率高于他莫昔芬组保乳手术率(%)MasudaN,etal.LancetOncol2021DOI:10.1016/S147--2045(11)70373-4.STAGE：瑞宁得组降低平均Ki67指数的程度

显著大于他莫昔芬组平均Ki67指数(%)(n=92)(n=91)(n=96)(n=87)降低比率(ratioofreduction)=0.3595%CI=0.24-0.51P<0.0001MasudaN,etal.LancetOncol2021DOI:10.1016/S147--2045(11)70373-4.STAGE：激素水平与生活质量评估24周时，瑞宁得组降低血清雌酮(p<0.0001)与雌二醇(p<0.0001)浓度的幅度显著大于他莫昔芬组ES与FACT-BTOI生活质量评估结果显示，两组从基线至12周及24周时，评分均略有降低FACT-B=癌症治疗功能评估-乳腺问卷，包括情感、社会、家庭与TOI状况ES=内分泌亚量表；TOI=研究结果指数MasudaN,etal.LancetOncol2021DOI:10.1016/S147--2045(11)70373-4.STAGE：研究结论据我们(专家团)所知，STAGE是第一项显示瑞宁得联合诺雷得新辅助治疗绝经前早期乳腺癌患者较他莫昔芬联合诺雷得更有风险获益优势的研究瑞宁得联合诺雷得是绝经早期乳腺癌新辅助治疗的新选择MasudaN,etal.LancetOncol2021DOI:10.1016/S147--2045(11)70373-4.研究名称期别N*研究组对照组PE目前状态参与SOFT(NCT00917969)III30001.OFS1+TAM(5y)2.OFS1+EXE(5y)TAM(5y)DFS正在进行，不再入组爱尔兰美、澳ASTRRA(NCT00912548)III1234Z(2y)+TAM(5y)TAM(5y)DFS受邀患者方可入组韩国IBCSG(NCT00066690)III30001.OFS2+TAM(5y)2.OFS2+EXE(5y)TAM(5y)DFS正在进行，不再入组全球263个研究中心PERCHE(NCT00066807)III1750OFS+CT4+TAM/EXE(5y)3OFS+TAM/EXE(5y)3DFS研究已完成匈/意/瑞士ABCT(NCT00002582)III6000OFS5+TAM(5y)OFS5+TAM(5y)+CT6TAM(