乳腺癌的内分泌治疗讲课教案

乳腺癌的内分泌治疗(zhìliáo)上海第二医科大学附属(fùshǔ)瑞金医院肿瘤科叶正宝第一页，共53页。乳腺癌内分泌治疗(zhìliáo)的发展史1886年Beatson发现卵巢切除(qiēchú)可使乳腺癌缩小20世纪40年代Higgins奠定肿瘤内分泌治疗的基础肾上腺切除(qiēchú)可治疗晚期乳腺癌第二页，共53页。绝经(juéjīnɡ)前乳腺癌患者的内分泌治疗卵巢去势 外科手术 放射治疗 促黄体(huángtǐ)激素释放激素（LHRH）拮抗剂抗雌激素药物第三页，共53页。乳腺癌内分泌治疗(zhìliáo)的药物抗雌激素药物(yàowù) 非甾体类抗雌激素药物(yàowù) 甾体类抗雌激素药物(yàowù)芳香化酶抑制剂 非选择性芳香化酶抑制剂 选择性芳香化酶抑制剂第四页，共53页。非甾体类抗雌激素药物(yàowù)tamoxifen,TAM(即三苯氧胺）toremifene,TFdroloxifeneraloxifene第五页，共53页。tamoxifen各期乳腺癌内分泌治疗的一线(yīxiàn)药物非甾体类抗雌激素药物(yàowù)第六页，共53页。tamoxifen绝经前妇女晚期乳腺癌的治疗联合化疗绝经后妇女淋巴结阳性乳腺癌单独(dāndú)化疗的辅助治疗淋巴结阴性乳腺癌的治疗男性乳腺癌的治疗非甾体类抗雌激素药物(yàowù)第七页，共53页。tamoxifen激素依赖性转移性乳腺癌的一线治疗药物(yàowù)ER（+）原发性乳腺癌辅助治疗的首选药物(yàowù)被广泛应用于健康妇女发生乳腺癌危险性增加的预防试验中非甾体类抗雌激素药物(yàowù)第八页，共53页。toremifene新型抗雌激素药物(yàowù)是TAM的诱导体临床疗效相当于TAM适用于绝经后妇女乳腺癌患者非甾体类抗雌激素药物(yàowù)第九页，共53页。通过晚期乳腺癌的比较试验发现 60mg和200mg剂量的TF的疗效(liáoxiào)和安全性同20mg的TAM相似非甾体类抗雌激素药物(yàowù)toremifene第十页，共53页。大剂量的TF不比小剂量的TF有效(yǒuxiào)大剂量的TF易引起肝功能异常 建议用60mg的TF治疗晚期乳腺癌非甾体类抗雌激素药物(yàowù)toremifene第十一页，共53页。TF能否用于辅助治疗缺乏长期研究的资料(zīliào)TF同TAM相比是否更安全尚不清楚TF同TAM一样会引起子宫内膜增殖反应（即雌激素效应）TF与TAM有交叉耐药，不能作为继TAM治疗后的二线药物非甾体类抗雌激素药物(yàowù)toremifene第十二页，共53页。droloxifene临床前试验(shìyàn)的抗雌激素药物非甾体类抗雌激素药物(yàowù)第十三页，共53页。体外试验(shìyàn)显示 与ER的亲和力是TAM的10倍 起效快 半衰期短非甾体类抗雌激素药物(yàowù)droloxifene第十四页，共53页。droloxifene绝经(juéjīnɡ)妇女晚期乳腺癌的多中心II期临床研究非甾体类抗雌激素药物(yàowù)20mg40mg100mg有效率（%）304744中位有效时间（月）121518第十五页，共53页。最常见的不良反应是潮红、乏力及恶心(ěxīn)正进行同TAM的III期临床试验在体内排泄比TAM快，可用于联合化疗非甾体类抗雌激素药物(yàowù)droloxifene第十六页，共53页。raloxifene甲基类抗雌激素药物过去(guòqù)用于乳腺癌的治疗现在用于绝经后妇女骨质疏松症防治的临床试验中非甾体类抗雌激素药物(yàowù)第十七页，共53页。绝经后妇女(fùnǚ)50mg/d 引起总血清和周血清中低密度脂蛋白及部分离子（如骨钙、碱性磷酸盐）的显著减少非甾体类抗雌激素药物(yàowù)raloxifene第十八页，共53页。用于预防健康的绝经后妇女(fùnǚ)骨质疏松症 有益于减少乳腺癌发生的危险率 有益于减少冠心病发生的危险率非甾体类抗雌激素药物(yàowù)raloxifene第十九页，共53页。甾体类抗雌激素药物(yàowù) 本类药是从雌激素分子中衍生(yǎnshēnɡ)而来，无雌激素活性，较少引起子宫内膜增殖。第二十页，共53页。faslodesICI182780已进入(jìnrù)临床试验阶段具有高ER亲和力和高抗ER（+）乳腺癌细胞系的疗效甾体类抗雌激素药物(yàowù)第二十一页，共53页。 56位绝经后乳腺癌患者随机分成二组 ▪faslodes用药组（6或18mg注射剂量） ▪对照组 7天后均施以(shīyǐ)乳腺癌根治术 faslodes明显减少了ER（+）乳腺癌ER、PR、Ki67的表达 faslodes降低了雌激素调节蛋白P52的表达

甾体类抗雌激素药物(yàowù)faslodes第二十二页，共53页。疗效和安全性 确认 无子宫(zǐgōng)内膜增殖反应 与TAM无交叉耐药甾体类抗雌激素药物(yàowù)faslodesIII期临床试验成为TAM后的二线(èrxiàn)药物第二十三页，共53页。芳香化酶细胞色素P450酶的一种广泛存在于卵巢、肝脏、肌肉(jīròu)、脂肪及肿瘤组织中催化雄烯二酮和睾酮等雄激素转化为雌激素和雌二醇过程的最后一步，是关键酶和限速酶第二十四页，共53页。不良反应比甲地孕酮少可使体重增加正取代甲地孕酮作为绝经后妇女(fùnǚ)转移性乳腺癌的二线治疗药物不能用于绝经前患者可用于卵巢切除术后的绝经前患者芳香化酶抑制剂第二十五页，共53页。非选择性芳香化酶抑制剂

aminoglutelhimidum AG选择性芳香化酶抑制剂

lentaron anastrozole AZ fadrozole letrozole vorozole芳香化酶抑制剂第二十六页，共53页。aminoglutelhimidum是第一个用于治疗晚期乳腺癌的芳香化酶抑制剂首先是以抗惊厥药的形式出现于20世纪50年代后来用于代替(dàitì)肾上腺切除术治疗绝经后妇女的乳腺癌与TAM无交叉耐药，可作为二线药物非选择性芳香化酶抑制剂第二十七页，共53页。对芳香化酶抑制作用的选择性不高干扰(gānrǎo)肾上腺皮质激素的合成诱导其他细胞色素P450酶系 不良反应多而且要同用氢化可的松aminoglutelhimidum非选择性芳香化酶抑制剂第二十八页，共53页。lentaron与芳香化酶的结合力远强于雄激素以共价键不可逆结合 剥夺(bōduó)了雄激素与芳香化酶的结合，使雄激素不能转变为雌激素选择性芳香化酶抑制剂第二十九页，共53页。136例晚期乳腺癌患者250mg肌注二周一次 反应率 26% 中位反应时间 8—14个月 不良反应 13%注射部位反应 5例过敏反应 对转移的软组织、ER（+）及以往内分泌治疗有效(yǒuxiào)的病人有效(yǒuxiào)率最高

lentaron选择性芳香化酶抑制剂第三十页，共53页。作为晚期乳腺癌的二线治疗(zhìliáo)药物，250mg肌注的疗效未明显优于甲地孕酮口服作为晚期乳腺癌的一线治疗(zhìliáo)药物，反应率、反应持续时间及总体生存率与TAM相仿或更低每隔二周肌注500mg的疗效优于250mglentaron选择性芳香化酶抑制剂第三十一页，共53页。高选择性高疗效高耐受性尚不能口服，需要肌注 可作为乳腺癌内分泌治疗(zhìliáo)的二线药物lentaron选择性芳香化酶抑制剂第三十二页，共53页。anastrozole 绝经妇女单次口服(kǒufú)1mg后，血清雌激素可被抑制至检测极限以下选择性芳香化酶抑制剂第三十三页，共53页。 764例绝经妇女晚期乳腺癌二线治疗的多中心III期临床试验AZ1mgqdAZ10mgqd甲地孕酮40mgqid 疾病进展时间和客观反应率三组无显著(xiǎnzhù)差异 AZ1mg组比甲地孕酮组死亡率降低22% 不良反应少 可替代甲地孕酮作为绝经妇女晚期乳腺癌的二线药物

anastrozole选择性芳香化酶抑制剂第三十四页，共53页。 III期临床试验正在比较AZ和TAM在乳腺癌的转移部位作为一线(yīxiàn)治疗的有效性和安全性anastrozole选择性芳香化酶抑制剂第三十五页，共53页。fadrozole口服(kǒufú)有效日本已在绝经妇女晚期乳腺癌患者中进行了广泛的临床试验比AG有更强的作用和更高的选择性选择性芳香化酶抑制剂第三十六页，共53页。683例绝经妇女晚期乳腺癌二线治疗的III期双盲临床试验fadrozole1mgbid 有效率 12.2%甲地孕酮40mgqid 有效率 14.2% 反应间期、恶化时间及平均(píngjūn)生存期无显著差异

fadrozole选择性芳香化酶抑制剂第三十七页，共53页。212例绝经妇女乳腺癌患者一线治疗的临床试验 fadrozole1mgbid TAM20mgqd反应率 20% 27%反应时间 6.1个月 8.5个月II级毒性(dúxìnɡ) 13% 27% 可作为TAM合适的替代药物，尤其是对已有血栓形成倾向的患者fadrozole选择性芳香化酶抑制剂第三十八页，共53页。letrozole第四代芳香化酶抑制剂具有(jùyǒu)高度选择性的非甾体类竞争性抑制剂可口服选择性芳香化酶抑制剂第三十九页，共53页。与AG相比 体内活性高150—250倍 体外活性高1000倍与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比，抗肿瘤作用更强与TAM或其他芳香化酶抑制剂联合用药，疗效(liáoxiào)并未提高letrozole选择性芳香化酶抑制剂第四十页，共53页。绝经妇女晚期乳腺癌患者服用二周98%血清芳香化酶浓度降低95%血、尿雌激素水平下降降低肿瘤内的芳香化酶浓度长期用药不影响(yǐngxiǎng)17羟—孕酮、醛固酮的水平letrozole选择性芳香化酶抑制剂第四十一页，共53页。 有效率 中位反应时间 letrozole（0.5mg） 19.5% 24个月 letrozole（2.5mg） 23.6% 33个月 AG 12.4% 15个月 甲地孕酮 16.4% 18个月 letrozole有较长的中位生存(shēngcún)时间，比AG长8个月，比甲地孕酮长3个月，不良反应较少

letrozole选择性芳香化酶抑制剂第四十二页，共53页。 可作为绝经妇女晚期乳腺癌患者TAM治疗无效或治疗后复发的替代(tìdài)药物letrozole选择性芳香化酶抑制剂第四十三页，共53页。vorozole34例绝经妇女(fùnǚ)晚期乳腺癌患者III期临床研究7例有效（1例CR），有效率21%中位反应期9.6个月中位进展时间4.7个月中位生存时间29.7个月97%病人耐受性好雌二醇和雌酮水平降至检测极限以下其它的内分泌激素不受影响 可作为绝经妇女(fùnǚ)晚期乳腺癌患者TAM治疗无效后的一个有效且安全的药物选择性芳香化酶抑制剂第四十四页，共53页。乳腺癌综合治疗(zhìliáo)的几种模式一般类型(lèixíng)的处理特殊情况的处理第四十五页，共53页。0期和I期患者(huànzhě) 根据情况选用保守的手术如象限切除或单纯乳腺切除加放疗(fànɡliáo)一般类型肿块1--2cm，如受体（+），术后可以不做处理或只服TAM；受体（-），绝经前术后可进行化疗+内分泌治疗，绝经后可进行内分泌治疗+化疗淋巴结（+）和受体（+）者，绝经前可进行化疗+内分泌治疗，绝经后可进行内分泌治疗+化疗淋巴结（+）和受体（-）者，绝经前可进行化疗，绝经后可进行化疗+内分泌治疗一般类型(lèixíng)的处理第四十六页，共53页。II期患者(huànzhě) 乳腺癌根治术或改良根治术±放疗(fànɡliáo)±化疗一般(yībān)类型的处理第四十七页，共53页。IIIA和IIIB期患者(huànzhě) 术前化疗或放疗(fànɡliáo)，根治术或改良根治术+ 放疗(fànɡliáo)/或化疗一般类型(lèixíng)的处理第四十八页，共53页。IV期患者(huànzhě)内科治疗(zhìliáo)为主±放疗一般类型(lèixíng)的处理第四十九页，共53页。局部(júbù)晚期根治术 术后放疗 辅助化疗(huàliáo)术前化疗(huàliáo) 手