药理学绪论及药物代谢动力学

理学药为什么可以预防、治疗疾病?药物研究定义机体药物作用、作用机制作用规律药效学药动学第1页/共49页第一页，共50页。1.药物（drug）★可用以预防、诊断和治疗疾病的化学物质。

2.毒物(poison)

对机体产生毒害作用,损害机体健康的化学物质.3.

药理学（pharmacology）★一、药理学的性质与任务与药物无严格界限4.药物效应动力学(药效学,pharmacodynamics)★5.药物代谢动力学(药动学,pharmacokinetics)★㈠药理学的性质第2页/共49页第二页，共50页。

第二章药物代谢动力学Pharmacokinetics

教学基本要求在具体介绍本章节内容时强调第3页/共49页第三页，共50页。机体对药物的处置过程血药浓度随时间变化的规律

——药-时关系药动学重要参数第4页/共49页第四页，共50页。FreeBound组织器官SYSTEMICCIRCULATION游离型药结合型药吸收排泄肝（生物转化）分布第5页/共49页第五页，共50页。第一节药物分子的跨膜转运

DrugTransport

Cellmembrane

第6页/共49页第六页，共50页。一、药物通过细胞膜的方式水溶性分子水性通道脂溶性分子滤过简单扩散载体转运载体Question１．水溶性和脂溶性分子哪种更易通过脂质层？哪种更易通过水性通道？第7页/共49页第七页，共50页。不带电荷的分子扩散速度主要取决于脂溶性绝大数药物是弱酸性或弱碱性，在体液中均有不同程度的解离，带有不同程度的电荷1.滤过2.简单扩散----绝大多数药物以方式转运分子态药物(非解离型)疏水而亲脂，

易通过细胞膜的脂质层离子态药物（解离型）极性高，

不易通过细胞膜的脂质层称为离子障(iontrapping)⑴离子障第8页/共49页第八页，共50页。⑵影响简单扩散主要因素膜两侧浓度差药物通过细胞膜药物的Pka和体液的PH值药物的脂溶性一定水溶性药物溶于体液才能到达细胞膜，仍需一定水溶性第9页/共49页第九页，共50页。⑶跨膜转运的规律

弱酸性药物在酸性环境中解离少，分子态多，易通过生物膜，到碱性侧；弱碱性药物则相反。由于膜两侧pH不同，当分布达平衡时膜两侧的药量会有相当大的差异。

Summary

----体液的PH影响药物的吸收、分布及排泄酸吸收主要在酸性环境，碱吸收主要在碱性环境酸更易在碱性中排泄，碱更易在酸性中排泄第10页/共49页第十页，共50页。⑷意义

减少重吸收，增加排泄，用于解救中毒。如弱酸性药苯巴比妥中毒的解救；弱碱性药物美加明的解救。Question1.什么样的药物容易排出至偏酸性的乳汁中？2.尿液是酸性的，要减少酸性药物的重吸收,如何处理？3.某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？

第11页/共49页第十一页，共50页。

第二节药物的体内过程吸收absorption分布distribution代谢metabolism排泄excretion消除第12页/共49页第十二页，共50页。一、吸收(absorption)

1.定义：药物从用药部位进入血循环的过程。2.影响药物吸收的因素⑴口服特点：A.最常用(方便；适宜pH；吸收面大等)B.主要吸收部位:小肠

C.存在首关消除/首关代谢/首过效应

(firstpasselimination/firstpassmetabolism

/FirstPassEffect)

第13页/共49页第十三页，共50页。

首关效应

FirstPassEffect

药物在吸收进入体循环前，在经过肝、肠壁及肺时，部分被代谢或排泄，使进入体循环的有效药量减少的现象

。passthroughliverbeforereachingcirculationundergometabolismbyliverLivervein第14页/共49页第十四页，共50页。⑵舌下（sublingual(SL)=undertongue

）

Onsetrapidabsorbeddirectlyintoblood.⑶直肠无首过代谢；全身用药部分首过代谢；多为全身用药⑷吸入

A.吸收最快（表面积大；与血液只隔肺泡上皮和毛细血管内皮；血流量大），如吸入麻醉药

B.全身、局部用药相当。第15页/共49页第十五页，共50页。⑸注射给药肌肉、皮下、皮内、静脉、动脉、鞘内。A.静脉、动脉无吸收过程B.动脉、鞘内特殊给药途径(目的:提高靶器官的药物浓度)⑹局部给药皮肤、眼、鼻、咽喉等A.多产生局部作用B.亦有全身作用，脂溶性药物经皮给药如硝酸甘油软膏或贴皮剂。第16页/共49页第十六页，共50页。1.定义是指药物从血循环系统到达组织器官的过程。2.影响分布的主要因素⑴药物与血浆蛋白(plasmaprotein)结合D+PDPFreedrugbounddrug白蛋白脂蛋白α-酸性糖蛋白二、分布(distribution)

药物与P结合达到一定血浆蛋白结合率,处于动态平衡不同药物与P的结合率存在差异+弱酸性D+弱碱性DQuestion1.P特异性高还是低？P总量和结合点有限否?2.药物与P结合是否可逆？是否存在差异?3.bounddrug能否通过跨膜转运？是否具有药理效应？①D与P结合的特点可逆性(结合)差异性(结合率)暂时失去药理活性(结合型药物不能通过生物膜)非特异性、饱和性及竞争性(置换)第17页/共49页第十七页，共50页。A.华法令(99%)+保泰松(98%

)②临床意义前者可被后者置换

游离华法令浓度明显增高结合率下降1%时，其药物效应在理论上可增加100%

B.磺胺药+胆红素（内源性）

出血后者可被前者置换

血液中胆红素明显升高新生儿核黄疸症

Forexample第18页/共49页第十八页，共50页。⑵器官组织的血流量首先向血流丰富的器官分布；再分布(redistribution)是指个别药物可首先向血流量大的器官分布，然后再向血流量少、但脂溶性更强的组织转移的现象

⑶药物与组织细胞结合取决于药物与组织细胞成分的亲和力，亲和力强，药物分布多，药物浓度高。药物与组织结合是药物在体内的一种贮存形式，如硫喷妥钠药物与组织细胞的亲和力亦是药物作用选择性的重要原因。注意！！

如药物与组织细胞的结合是不可逆的，易致中毒。第19页/共49页第十九页，共50页。

PH=7.0OH－HAPH=7.4BOHH＋+A－

question：酸性药物中毒如何处理？为什么？Cellbloodvessel⑷体液的pH值和药物的解离度(见图)

第20页/共49页第二十页，共50页。⑸体内屏障A.血脑屏障（BloodBrainBarrier）毛细血管内皮

细胞联结紧密，

管壁外周多一

层胶质细胞。炎症可增加其通透性→有利于药物透过。毛细血管通透性＜一般毛细血管药物不易透过→自我保护第21页/共49页第二十一页，共50页。B.胎盘屏障(placentalbarrier)对药物的通透性与一般毛细血管无区别孕妇慎用或禁用某些药物。C、血眼屏障(blood-eyebarrier)

房水、晶状体、玻璃体等组织浓度低，故应局部用药效果较好。第22页/共49页第二十二页，共50页。三.生物转化或代谢(biotransformation/metabolism)

1.定义

指药物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶）作用下，化学结构发生改变的过程。3、转归①作用减弱或消失②作用增强，某些药物必须经代谢后才能发挥作用③毒性增加(如乙酰氨基酚过量)④亲脂→亲水(极性增加)2.代谢的部位：主要是肝

肝外部位：intestines,kidneys,brain等第23页/共49页第二十三页，共50页。4.代谢步骤⑴Ⅰ相反应氧化、还原、水解（多产生无活性的代谢产物）⑵Ⅱ相反应：结合（增加代谢产物的极性，利于排泄）5.代谢所需酶

特点：特异性低活性有限个体差异大

易受药物的诱导和抑制专一性酶如ChE,MAO等非专一性酶——肝药酶肝微粒体混合酶系统（细胞色素-P450单氧化酶系）第24页/共49页第二十四页，共50页。⑴酶的诱导如苯巴比妥(诱导剂→酶活性↑)

＋双香豆素(底物)

↓

双香豆素代谢加速↓血中双香豆素浓度↓(代谢产物↑)→作用↓（或毒性↑)6.药酶的诱导与抑制

某些药物可使酶的量或活性增加，引起合用的底物代谢加速，其药理作用减弱（多数），此为酶的诱导。第25页/共49页第二十五页，共50页。⑵酶的抑制

某些药物可使酶的量或活性降低，引起合用的底物代谢减慢，其药理作用增强（多数）。如氯霉素(酶抑制剂→酶活性↓)

＋甲糖宁(底物)

↓

甲糖宁代谢减慢

↓

血中甲糖宁浓度↑(代谢产物↓)→作用↑或毒性↓第26页/共49页第二十六页，共50页。⑶酶的自身诱导

有些药物本身就是其诱导的药酶的底物，在反复应用后，使药酶活性增加，自身代谢加速。（药物剂量愈用愈大，产生耐受）。如苯巴比妥(酶诱导剂→酶活性↑)↓

苯巴比妥代谢加速↓血中苯巴比妥浓度↓→作用↓→自身耐受第27页/共49页第二十七页，共50页。四、药物的排泄(excretion)1、肾脏排泄药物排泄的主要器官⑴肾小球滤过转运形式——被动转运游离型药物和代谢产物⑵肾小管(近曲小管)主动分泌特异性转运机制分泌葡萄糖和氨基酸阴离子(酸性药物离子)阳离子(碱性药物离子)非特异性转运机制分泌经同一机制分泌的药物可因竞争转运载体而发生竞争性抑制第28页/共49页第二十八页，共50页。⑶肾小管的重吸收增加重吸收，可延长作用时间，但可致蓄积中毒减少重吸收，能降低中毒可能，但作用时间缩短。减少重吸收的措施：改变尿液pH值。丙磺舒+青霉素青霉素作用增强噻嗪类利尿药与体内尿酸竞争痛风丙磺舒+头孢噻啶肾毒性Question肾小管的主动分泌对临床用药有何影响?第29页/共49页第二十九页，共50页。第30页/共49页第三十页，共50页。Question

游离型药物和代谢产物分别经肾排泄有什么意义？为什么？2、消化道排泄⑴直接经胃肠排泄

酸性药物易经肠排泄；碱性药物易经胃排泄。

Why?如大量应用吗啡(pka=7.9)后，扩散进入胃（pH:1.5-2.5），洗胃可减少中毒。第31页/共49页第三十一页，共50页。Liver--bileHepaticductGallBileductDuodenumexcreteCirculation吸收⑵经胆汁排泄(Biliaryexcretion)

肝肠循环(hepato-enteralcycle)

①定义：分泌到胆汁内的药物或代谢产物经胆道或胆总管排入肠道，在肠道水解，再经肠上皮细胞重新吸收经肝到血循环。第32页/共49页第三十二页，共50页。②意义

促进肝肠循环，可延长药物作用时间；

中断肝肠循环,可加速其排泄，减少中毒的可能。

如考来烯胺(消胆胺)解救强心苷中毒。3、其它排泄途径（乳汁排泄）乳汁pH略低于血浆，碱性药物部分可自乳汁排泄，非电解质类药物如尿素、乙醇易进入乳汁注！！！从乳汁排泄量较多的药物应注意对乳儿的影响。第33页/共49页第三十三页，共50页。消除用药剂量≤机体消除能力单位时间消除药量取决于血药浓度高低药物消除的两种方式用药剂量＞机体最大消除能力(单位时内消除恒定药量)药物以最大消除能力消除零级动力学消除一级动力学消除Summary体内过程吸收分布代谢排泄第34页/共49页第三十四页，共50页。

第四节药物消除动力学一、一级消除动力学(first-ordereliminationkinetics)

又称恒比消除1、定义▲

单位时内消除的药量与血中药物浓度高低有关。单位时内消除的药量与血药浓度呈正比血药浓度高单位时内消除的药量多血药浓度低单位时内消除的药量少消除速率不固定与血药浓度呈正比第35页/共49页第三十五页，共50页。

时间体内药量单位时间消除药量

即消除速率1h5－5×10%＝4.50.52h4.5－4.5×10%＝4.050.453h4.05－4.05×10%＝3.6450.405体内药物在单位时间内消除的药物百分率不变，即药物消除是按恒定的比例进行。

又称恒比消除如某种按一级动力学消除的药的起始血药浓度是5mg第36页/共49页第三十六页，共50页。二、零级动力学又称恒量消除

时间体内药量消除百分率单位时间消除药量

即消除速率1h5.0－0.5

＝4.510%0.52h4.5－0.5

＝4.011%0.53h4.0－0.5

＝3.512.5%0.51、定义▲如某种按零级动力学消除的药的起始血药浓度是5mg第37页/共49页第三十七页，共50页。

第五节体内药物的药量—时间关系一、一次给药的药—时曲线MECMTC第38页/共49页第三十八页，共50页。hrs

Plasmaconcentration

AUC

Areaundercurve

峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡

曲线下面积（AUC）单位：ngh/mL反映药物体内总量达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrs第39页/共49页第三十九页，共50页。

㈡曲线下面积——生物利用度ABC1AUC大小反映药物进入体内的相对份量和速度第40页/共49页第四十页，共50页。1、▲生物利用度（bioavailability）P21⑴定义药物进入全身血循环的相对份量和速度。任何给药途径给予一定量的药物后到达全身血循环内药物的百分率及速度。⑵生物利用度的计算

——通过比较药物在体内的量AUC来表示生物利用度=DA×100%第41页/共49页第四十一页，共50页。生物利用度（F）=AUC血管外给药AUC静脉给药×100%F=AUC受试剂制AUC标准制剂×100%相对生物利用度⑶绝对生物利用度和相对生物度绝对生物利用度⑷意义评价药物制剂质量评价含量相同的不同制型是否具有生物等效性两个药学等同的药品，其所含的有效成分F无显著差别。第42页/共49页第四十二页，共50页。二、多次给药的稳态浓度多次用药后的药-时曲线形状稳态浓度靶浓度第43页/共49页第四十三页，共50页。⑴稳态浓度（steady-stateconcentration,Css）★

按一级动力学消除的药物，连续多次用药,体内药物总量随着给药次数增加不断增多,直至体内消除的药量和吸收入体内的药量相等时,体内药量不再增加而达稳定状态,此时的血药浓度称为稳态浓度⑶达Css的时间4-5t1/2⑵靶浓度（targetconcentration)

安全有效的平均稳态血浆药物浓度（Css）

第44页/共49页第四十四页，共50页。三、负荷量▲1、定义：使血药浓度立即达到（或接近）Css的首次用药量2、条件：药物毒性较低；半衰期不要过长。3、方法⑴如静脉滴注给药，可将第一个半衰期内静脉滴注的量的1.44倍在开始用药时静脉推注可立即达到并维持Css⑵如每隔一个半衰期给一次药，首次剂量加倍，可在第一个半衰期内达Css。第45页/共49页第四十五页，共50页。

第六节药物代谢动力学重要参数p19一、半衰期（halflife,t1/2）▲1.定义血浆药物浓度降低一半所需时间称半衰期。⑴t1/2的长短反映药物在体内的消除速率.⑵按一级动力学消除的药物t1/2的计算(见书P22)

t1/2=0.693／ke(ke是消除速率常数)

故按一级动力学消除的药物t1/2恒定.⑶按零级动力学消除的药物t1/2的计算(见书P22)