碳青霉烯类在中的地位

关于碳青霉烯类在中的地位第1页，共37页，2023年，2月20日，星期五主要内容12多重耐药(MDR)现状及治疗策略碳青霉烯治疗MDR感染的定位及应用产ESBL肠杆菌感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染KPC感染第2页，共37页，2023年，2月20日，星期五PDRXDRMDRALLMDR致病菌的定义MDR(multidrugresistance,多重耐药)对≥3类抗生素耐药XDR(extensivedrugresistance,广泛耐药)所有抗生素耐药对除1或2种(粘菌素或替加环素)外的PDR(pandrugresistance,全耐药)对所有抗生素耐药FalagasMEetal.ClinInfectDis2008;41:848-54.第3页，共37页，2023年，2月20日，星期五第4页，共37页，2023年，2月20日，星期五我国院内感染的主要耐药菌：

产ESBL肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属

G-菌是导致院内感染的主要致病菌，占71.9%我国耐药形式严峻，耐药G-菌检出率高汪复等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-329产ESBL大肠埃希菌产ESBL肺炎克雷伯菌属不动杆菌属*铜绿假单胞菌*检出率(%)*在G-菌中的检出率第5页，共37页，2023年，2月20日，星期五MDR菌感染显著增加患者死亡风险SchwaberMJ,etal.JAntimicrobChemother.2007;60(5):913-20.患者相关的存活概率随访时间(天)

一项前瞻性、观察队列研究，对2007年8月至2011年12月，对纳入758例因肺炎病情严重后入住ICU的患者，进行相关MDR菌感染风险抗菌临床治疗结果研究MDR细菌感染显著增加死亡风险(RR:1.7695%CI:1.16–2.65,P=0.01)第6页，共37页，2023年，2月20日，星期五MDR菌感染显著增加患者死亡风险A.Vasudevanetal.JournalofGlobalAntimicrobialResistance.2013(1)123–130.产ESBLs-肠杆菌科细菌感染显著增加死亡风险(RR:1.8595%CI:1.39-2.47,P＜0.001)死亡风险因素(RR)一项对纳入16项相关的研究，对产ESBLs肠杆菌科细菌感染的菌血症患者的死亡率和延迟治疗方案对临床治疗结果的影响的荟萃分析第7页，共37页，2023年，2月20日，星期五患者存在以下高危因素长期住院(>14天)、入住ICU、既往接受抗菌治疗、插管、机械通气考虑可能存在MDR感染风险首先考虑产ESBL菌株感染既往接受头孢菌素治疗既往接受头孢菌素治疗增加产ESBL菌株感染风险，且国内产ESBL菌株感染高发既往接受化疗、皮质激素治疗、粒细胞缺乏等鲍曼不动杆菌定植考虑铜绿假单胞菌感染根据患者临床表现/体征评估鲍曼不动杆菌定植可增加感染风险；但另一方面，临床不动杆菌定植较为多见关注MDR风险，从容应对多重耐药MDR感染治疗原则：针对可能的致病菌，能单药的就单药；不能单药的，选择有协同作用的药物联合治疗

中国医学论坛报.2012年10月11日.A12-A13第8页，共37页，2023年，2月20日，星期五主要内容12多重耐药(MDR)现状及治疗策略碳青霉烯治疗MDR感染的定位及应用产ESBL肠杆菌感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染KPC感染第9页，共37页，2023年，2月20日，星期五

品种年份研发亚胺培南/西司他丁Imipenem1985美国帕尼培南/倍他米隆Panipenem1993日本美罗培南Meropenem1994日本比阿培南Biapenem1999日本厄他培南ertapenem2002美国

碳青霉烯类的主要品种第10页，共37页，2023年，2月20日，星期五主要内容12多重耐药(MDR)现状及治疗策略碳青霉烯治疗MDR感染的定位及应用产ESBL肠杆菌感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染KPC感染第11页，共37页，2023年，2月20日，星期五产ESBL细菌感染专家共识推荐首选碳青霉烯治疗1.中华实验和临床感染病杂志(电子版)2010年5月第4卷第2期2.PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-3332010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出：

院内产ESBL肠杆菌感染的肺炎、菌血症、腹腔感染及复杂尿路感染，推荐碳青霉烯为首选药物类型一线用药备选用药社区感染厄他培南阿米卡星院内感染亚胺培南美罗培南阿米卡星第12页，共37页，2023年，2月20日，星期五敏感率(%)N=651N=477N=402N=635N=203N=148N=140N=1922009年度Mohnarin耐药监测：血标本来源亚胺培南敏感率>99%，头孢哌酮/舒巴坦敏感率<60%

碳青霉烯对大肠杆菌和肺炎克雷伯菌敏感率最高第13页，共37页，2023年，2月20日，星期五碳青霉烯类对产ESBL菌活性最强与头孢菌素类、氨基糖苷类、β-内酰胺酶抑制剂等相比，碳青霉烯类药物对产ESBL菌株活性最强敏感率ZakariyaAlMuharrmietal.OmanMedicalJournal2008,23(2):78-81.第14页，共37页，2023年，2月20日，星期五碳青霉烯类对产ESBL菌始终保持强大抗菌活性SMART研究显示：产ESBL大肠埃希菌对亚胺培南和厄他培南的敏感率最高亚胺培南厄他培南阿米卡星头孢西丁头孢他啶环丙沙星头孢吡肟头孢曲松敏感率(%)(年)一项全球性大型耐药监测，入选2002-2010年的30840株来自腹腔内感染大肠埃希氏菌的临床分离株，监测厄他培南对大肠埃希菌的体外抗菌活性HawserSPetal.IntJAntimicrobAgents.2013;41(3):224-8哌拉西林/他唑巴坦第15页，共37页，2023年，2月20日，星期五

碳青霉烯类显著降低患者病死率采用碳青霉烯类治疗，产ESBL肠杆菌感染患者14天病死率下降83%1病死率(%)83%(n=42)(n=29)1.PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-3332.Paterson

DLetal.ClinicalInfectiousDiseases.2003;39:31-7.使用碳青霉烯类治疗的产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者病死率最低，仅为3.7%病死率4/11碳青霉烯类单药治疗1/27喹诺酮单药治疗(环丙沙星)β-内酰胺酶抑制剂复合制剂2/4头孢菌素单药治疗2/5未使用适当抗菌药物治疗7/11第16页，共37页，2023年，2月20日，星期五产ESBL肠杆菌对β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂

中介或耐药率高PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333接种物效应即在高接种菌量时药物对细菌的MIC值比标准接种菌量时明显升高的现象即使产ESBL肠杆菌对β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制敏感，由于存在接种物效应，其临床疗效也可能不佳产ESBL肠杆菌对β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂的中介或耐药率高虽然部分小样本研究显示，β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制能用于产ESBL肠杆菌感染的治疗，但研究者认为其临床疗效还待大型研究进一步证实第17页，共37页，2023年，2月20日，星期五无论经验性治疗还是靶向治疗，碳青霉烯类组全因死亡率更低治疗组亚组分析碳青霉烯组死亡率合计酶抑制剂组死亡率合计权重比值比数据{置信区间}整体有效性：异质性检验：全体事件：酶抑制剂复合制剂碳青霉烯类在经验性治疗中，与β内酰胺类/酶抑制剂复合制剂相比，碳青霉烯组全因死亡率更低VardakasKZetal.JAntimicrobChemother.2012Aug21.doi:10.1093/jac/dks301酶抑制剂复合制剂碳青霉烯类权重比值比数据{置信区间}碳青霉烯组死亡率合计酶抑制剂组死亡率合计治疗组亚组分析整体有效性：异质性检验：全体事件：在靶向治疗中，与β内酰胺类/酶抑制剂复合制剂相比，碳青霉烯组全因死亡率更低第18页，共37页，2023年，2月20日，星期五小结碳青霉烯类药物是院内感染最常见的耐药菌—产ESBLs肠杆菌的首选单药治疗药物。第19页，共37页，2023年，2月20日，星期五主要内容12多重耐药(MDR)现状及治疗策略碳青霉烯治疗MDR感染的定位及应用产ESBL肠杆菌感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染KPC感染第20页，共37页，2023年，2月20日，星期五针对MDR鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌或产KPC细菌的感染泰能+氨基糖苷类喹诺酮类粘菌素类四环素类利福平β-内酰胺类第21页，共37页，2023年，2月20日，星期五泰能联合不同药物对铜绿和不动的体外试验

均有不同程度的协同效应联合抗生素铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌阿米卡星协同作用(46%)FICindex部分协同timekilling妥布霉素协同作用(57%)FICindex协同作用timekilling奈替米星累加作用Etest环丙沙星累加作用timekilling累加作用FICindex左氧氟沙星rapidlyeradicated协同作用(50%)timekillingFICindex累加作用timekilling&FIC莫西沙星累加做好用(100%)Etest粘菌素协同作用(100%)improvesurvivalrateFIC&timekillinglungbacterialloads替加环素协同作用timekilling&FIC多西环素累加作用(most)Etest利福平累加作用(most)增加血/痰中细菌清除FIC&timekillingbacteriumclearance头孢哌酮/舒巴坦协同作用FICindex氨苄西林/舒巴坦协同作用timekilling&FICKiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246第22页，共37页，2023年，2月20日，星期五以亚胺培南为基础的联合治疗

对MDR鲍曼不动的抗菌活性最佳碳青霉烯类加多粘菌素抗菌活性最优亚胺培南+多粘菌素美罗培南+舒巴坦美罗培南+多粘菌素舒巴坦+多粘菌素30/3021/3022/3016/30JMedAssoThai2010;93(2):161-71第23页，共37页，2023年，2月20日，星期五碳青霉烯类与舒巴坦制剂联合

对鲍曼不动杆菌具有很好的协同作用亚胺培南与舒巴坦联合显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染死亡率含碳青霉烯类含氨苄西林/舒巴坦碳青霉烯类

+氨苄西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)死亡率(%)KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246第24页，共37页，2023年，2月20日，星期五MDR或PDR鲍曼不动杆菌所致院内肺炎的专家共识：

无论何种方案，碳青霉烯类皆是基本的药物治疗方案首选治疗碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南)

+舒巴坦【给药剂量根据MIC值调整】可选治疗多粘菌素(2MUq8hiv)+利福平(10mg/kgq12hiv)替加环素+亚胺培南/多粘菌素替加环素+亚胺培南+阿米卡星碳青霉烯类药物延长给药时间能增强对MDR鲍曼不动杆菌的抗菌活性碳青霉烯与舒巴坦联合具有较好的协同作用JeanSSetal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(14):2145-2148第25页，共37页，2023年，2月20日，星期五《热病》鲍曼不动杆菌感染：

如果亚胺培南敏感，则首选亚胺培南39-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南HAP培养结果回报后的特异性治疗若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南；若亚胺培南耐药，可用多粘菌素E(一线)，或替加环素(二线)热病/桑福德抗微生物指南1.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南3.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南第26页，共37页，2023年，2月20日，星期五碳青霉烯联合氨基糖苷类

对铜绿假单胞菌具有协同作用亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和

(FICIs)，

FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MICFICIs≤0.5协同作用；0.5<FICIs≤1.0部分协同作用；

1.0<FICIs≤4.0无关作用；

4.0<FICIs拮抗作用MIC50/90:亚胺培南64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;异帕米星32/1024mg/LSongWetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2003;21:8-12第27页，共37页，2023年，2月20日，星期五碳青霉烯类联合治疗KPC感染可增加杀菌活性碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南、美罗培南及厄他培南）与阿米卡星联合治疗KPC感染，杀菌活性较单药治疗强Log菌落数CFU/mLC16菌株时间(h)Log菌落数CFU/mLC17菌株时间(h)C38菌株Log菌落数CFU/mL时间(h)C50菌株Log菌落数CFU/mL时间(h)GC:细菌生长对照组;AMK:阿米卡星;ETP:厄他培南;IPM:亚胺培南;MEM:美罗培南；采用时间-抑菌曲线方法评估阿米卡星、厄他培南、亚胺培南计美罗培南对4中非重复的KPC菌株，比较联合和单药的杀菌活性LeJ,etal.JClinMedRes.2011May19;3(3):106-10.

第28页，共37页，2023年，2月20日，星期五含碳青霉烯类抗生素的联合方案治疗KPC感染

显著降低死亡率在联合治疗方案中包含碳青霉烯类抗生素的患者死亡率低于不包含碳青霉烯类抗生素的联合治疗方案6/3122/72死亡率%DaikosGL,etal.AntimicrobAgentsChemother.2014Apr;58(4):2322-8.第29页，共37页，2023年，2月20日，星期五含碳青霉烯类联合治疗方案

优于不含碳青霉烯类方案TzouvelekisLS,etal.ClinMicrobiolRev.2012;25(4):682-707治疗失败率(%)3/3618/635/2110/3634/7232/59A：≥2种有效药物，其中之一为碳青霉烯类B：氨基糖苷类单药C：碳青霉烯类单药D：≥2种有效药物，不含碳青霉烯类E：替加环素单药F：黏菌素单药G：治疗不当A组优于D、E、F和G组（A组相对于D、E、F和G组的P值非别为0.0.2、0.03、<0.0001和<0.0001）。产KPC肺炎克雷伯菌感染患者的结局按治疗方案组分类一项系统回顾，纳入34项研究的298例患者进行分析。主要目的是了解不同治疗方案对产KPC肺炎克雷伯菌感染的临床疗效5/14第30页，共37页，2023年，2月20日，星期五双碳青霉烯类方案

有效抑制产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生长体外恒化器条件下KPC354菌株在24h内细菌密度变化(多利培南MIC，4mg/mL)对照组厄他培南单药多利培南单药多利培南联合厄他培南时间(h)BulikCC,etal.AntimicrobAgentsChemother.2011;55(6):3002-4.第31页，共37页，2023年，2月20日，星期五小结鲍曼不动杆菌：如果亚胺培南敏感，首选亚胺培南，如果不敏感