有慢性病合并症的高血压患者临床治疗策略

最新：有慢性病合并症的高血压患者临床治疗策略在过去的20~30年里，中国高血压的患病率稳步上升，这主要是由于预期寿命的延长和生活方式的改变（尤其是在35~44岁的人群中）。在过去的三十年里，中国的膳食钠和钾摄入量基本保持不变，盐替代策略似乎在降低血压水平、心血管事件和死亡风险方面有效。然而，在同一时期，有高血压和心血管疾病风险因素（如缺乏运动和肥胖）的人数急剧增加。此外，即使在被诊断为高血压的患者中，合并慢性病的患者如2型糖尿病、肥胖、血脂异常、静止型生活方式和吸烟并存，导致风险增大。慢性病是高血压的危险因素，反之高血压促使慢性病的发生和发展。高血压可使合并慢性病患者死亡危险增加，合并慢性病的高血压患者如何选择降压目标和降压药物已引起人们的关注。本文总结了较新的合并慢性病患者的高血压管理。肥胖儿童和成年人的肥胖患病率迅速增加，全球死亡人数达400万[1]。妇女的肥胖率高于男子。体重指数（BMI）与血压之间的关联几乎是线性的，即使在BMI<25kg/m2时也是如此[2]，BMI每增加1.7kg/m2或腰围每增加4.5cm可以使收缩压（SBP）增加1mmHg[3]。体重增加导致高血压风险增加65~75%[4]。肾素-血管紧张素系统（RAS）激活和交感神经（SNS）亢进是导致肥胖患者高血压的原因。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAHS）导致肥胖患者高血压，需要筛查和治疗[5-6]。肥胖[1]和肥胖相关的高血压[7]在女性中比男性更普遍。特别是肥胖妇女，血压控制往往无法实现[4,8-10]。欧洲高血压指南建议改变生活方式，包括定期体育活动，以达到正常体重（BMI为20~25kg/m2，男性腰围<94cm，女性<80cm）。减肥可以预防高血压和降低血压（每减少1公斤体重可以使SBP降低1mmHg）[11]。在TRIUMPH试验中，饮食和运动可以降低肥胖顽固性高血压患者的血压[12]。严重肥胖患者（BMI>40kg/m2）经常需要更多的抗高血压药物[8]。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP1-RA）显示可减轻体重，并具有多效性心血管效应[13]，包括糖尿病合并心血管疾病患者或心血管风险增加患者的SBP[15-16]和心血管事件的适度减少[14]。用钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂治疗与适度的体重减轻和腰围和血压的降低有关[17-19]。高血压指南建议考虑合并III级（BMI≥40kg/m2）或II级肥胖（BMI35~39.9kg/m2）患者的代谢手术[20-22]。Roux-en-Y胃旁路术、袖状胃切除术和可调节胃束带是减肥和控制血糖的有效方法[23]。GATEWay试验将接受高血压治疗和BMI为30.0~39.9kg/m2的患者（76%女性）随机分配到Roux-en-Y胃绕道手术加药物治疗或单独药物治疗[24]。84%的患者术后达到了降压的主要终点，同时减少了≥30%的抗高血压药物[24]。3年后，35%的胃旁路手术组和2%的对照组在没有药物治疗的情况下控制了诊室血压[25]。在SOS研究中，胃旁路术降低了诊室收缩压[26]。STAMPEDE试验观察到减肥手术使使用的降压药物显著减少[27-28]。机制涉及SNS活性、压力反射控制、水钠储留和炎症的改善[31]。血压下降发生在体重减轻之前[32]。无反应的预测因子是高龄、黑人和糖尿病[33]。除荟萃分析外，缺乏关于心血管病发病率和死亡率降低的前瞻性随机研究[34-35]。糖尿病由于共同的病理生理因素，如肥胖和高胰岛素血症，高血压和糖尿病通常并存。建议进行动态血压测量[4,36-37]，以确定30%的糖尿病患者发生隐匿性和夜间高血压[108]，并伴有频繁的心血管事件[39-40]。一些荟萃分析显示，降压治疗可减少死亡和微血管及大血管并发症，包括慢性肾病（CKD）、视网膜病变和白蛋白尿[41-44]。自主神经病变患者应注意预防体位性低血压[45]。2.1抗高血压治疗推荐使用RAS阻断剂、钙通道阻滞剂（CCB）或利尿剂联合治疗。在一项包括145939例参与者的个体参与者数据分析中，RAS阻断剂降低了新发糖尿病的相对风险16%[44]，而CCB是中性的，β受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂增加了糖尿病的发病率[44]。在糖尿病中，RAS阻断剂比利尿剂和CCB更有效地减少蛋白尿和进展为糖尿病肾病[42]。在ADVANCE试验中，随访6年发现，赖诺普利联合吲哚怕胺可以降低死亡和微血管病变[46-47]。对于难治性高血压和糖尿病患者，螺内酯（每日25~50毫克）可降低血压和蛋白尿[48-49]。在FIDELIO-DkD和FIGARO-DKD试验中，非甾体醛固酮受体阻滞剂（MRa）非奈利酮（finerenone）降低了心血管和肾脏结局，尽管CKD患者血压降低幅度不大[50-52]。应密切监测血清钾，以防止高钾血症[53]。糖尿病前期应避免使用β受体阻滞剂，因为其中一些会影响胰岛素敏感性，引起脂质变化和体重增加[45,54]。卡维地洛和奈比洛尔对胰岛素敏感性无影响[55-56]。β受体阻滞剂与严重低血糖和心血管事件风险增加有关[127]，糖尿病患者可能与死亡风险增加有关[58]。2.2降糖治疗的抗高血压作用与安慰剂相比，GLP1-RA利拉鲁肽降低了心血管死亡，非致死性心肌梗死或非致死性中风13%[59]。在36个月时，利拉鲁肽降低了诊室收缩压（-1.2mmHg），但略微增加了诊室舒张压（+0.6mmHg）[129]。在荟萃分析中，利拉鲁肽降低了糖尿病患者的体重和收缩压[60-62]。这些机制可能涉及尿钠排泄，改善胰岛素敏感性和内皮功能[63]。SGLT2抑制剂可降低糖尿病患者和非糖尿病患者的心血管事件和肾功能不全的发生率[17,64-69]。在EMPA-REG试验中，恩格列净（Empagliflozin）降低了24小时的收缩压和舒张压[70]。降低血压的效果取决于基线血压水平[71]，在射血分数减少心力衰竭（EFrEF）中这种作用很小[72-73]。在糖尿病和非控制性夜间高血压（SACRA）患者SGLT2抑制剂和ARB联合治疗，与安慰剂相比，依帕列净降低了夜间动态收缩压[62]。CREDENCE试验将确诊肾病的糖尿病患者随机分为用卡格列净（Canagliflozin）组或安慰剂组[68,74]。研究结果显示，卡格列净降低了所有亚组的诊室收缩压3.5mmHg，包括顽固性高血压。从机制上讲，SGLT2抑制剂增加尿钠排泄，同时降低SNS活性、炎症效应、血管僵硬度和血压变异性[18,75]。2.3基于导管的治疗高血压和糖尿病导致SNS活性高于单独的任何一种情况[76-77]。肾交感神经消融手术（RDN）降低了空腹血糖，血红蛋白A1c，胰岛素和C肽[78-79]。在伴有高血压的OSAHS中，RDN降低了血压并改善了葡萄糖耐量[80]。在DREAMS试验中，RDN治疗后代谢症候群或糖尿病患者的血压和SNS活性显著降低，对口服葡萄糖负荷的反应恢复，而胰岛素敏感性没有改善[81-82]。慢性肾脏疾病（CKD）高血压可能导致CKD并促进其进展[83-84]，而CKD导致高血压[85-86]。一些研究显示了血压升高与CKD风险之间的关系[83,87]。虽然高血压患者的整体CKD患病率在不同性别之间相似，但女性的肾功能减少患病率较高[88]。在CKD中，隐匿性和顽固性高血压是常见的，并且与较低的肾小球虑过率（GFR）和较高的蛋白尿水平相关[89-91]。降低血压可以减缓蛋白尿患者CKD进展[92-94]。此外，CKD增加了心血管疾病的风险[95-96]。根据系统评价和荟萃分析，欧洲高血压指南建议将CKD患者的诊室收缩压降低到130~139mmHg[95]。SBP在130~139mmHg之间，DBP60~79mmHg之间，死亡率和终末期CKD最低[98]。根据SPRINT试验，肾脏疾病:改善全球结局（KDIGO）建议CKD患者的血压目标为诊室收缩压<120mmHg[93]。在SPRINT中，有心血管疾病风险的患者被随机分配到强化（目标SBP<120mmHg）或标准治疗组（目标SBP<140mmHg）。与标准治疗相比，强化治疗组降低了主要终点，心血管事件和死亡25%和降低了全因死亡率27%。在CKD中，强化治疗后主要终点也降低[99]。这些血压指标不适用于透析或肾移植患者，对于这些患者，较佳血压指标是未知的[93]。3.1抗高血压治疗肾素-血管紧张素系统（RAS）阻滞剂在降低白蛋白尿方面更有效，建议与CCB或利尿剂联合使用。容量超负荷在CKD患者中很常见，特别是在透析患者中，并且导致顽固性高血压[100]。减少钠（100mmol/天）摄入可以改善3期和4期CKD患者的血压控制[101]。通过使用有效的长效噻嗪类利尿剂，如氯噻酮和吲哒帕胺，可以改善血压控制。氯噻酮治疗4期CKD和控制不佳的高血压（60%接受袢利尿剂）有效，24小时收缩压降低10.5mmHg[102]。最低剂量（每日12.5mg）降压效果较大[102]。当RAS阻断剂和MRA联合使用时，应监测电解质和血清肌酐。高钾血症可以通过饮食限钾，在容量超负荷或口服钾结合剂中添加消除钾利尿剂来治疗。RAS阻滞剂通过降低肾过滤压力来降低GFR。目前的欧洲KDIGO指南建议继续治疗，除非血清肌酐升高>30%[103]。在透析患者中，非药物治疗策略包括实现扩血管、限制钠摄入和避免短透析时间[173]。药物降压治疗降低透析患者心血管并发症和死亡率[104-105]。建议考虑抗高血压药物的合并症和透析能力[103,106]。对于透析期间低血压患者，建议使用透析降压药物。应避免使用诸如肼苯哒嗪或米诺地尔等直接血管扩张剂，因为它们会引起液体滞留和心动过速[93]。达格列净降低了CKD患者eGFR下降，终末期CKD和肾或心血管原因死亡的风险（eGFR25~75mL/min/1.73m2和尿白蛋白与肌酐比值为200~5000mg/g），而不管是否存在糖尿病[107]。在CKD和2型糖尿病中，卡格列净降低了SBP，并且需要额外的降血压药物[74]。尽管CKD糖尿病患者的血压仅有适度的降低，但非甾体MRA非奈利酮（finerenone）降低了心血管和肾脏结局[50-52]。3.2导管为基础的治疗交感神经的活动有助于高血压的终末期CKD。因此，RDN可能提供一个有希望的治疗方法[86,108-109]。RDN降低了SNS的活性，预防高血压，减缓CKD进展[110]。由于eGFR<40mL/min/1.73m2的患者被排除在最近的假对照RDN试验之外，CKD的证据基于试点研究和登记[111]。一项对15例3、4期CKD和顽固性高血压患者的小型研究表明，1年以上的时间里，保留肾功能的患者血压降低[112]。两项单中心研究支持关于RDN肾脏安全性的数据[113-114]。目前正在招募一项前瞻性假对照RDN-CKD试验，研究3期CKD糖尿病或非糖尿病肾病患者的。慢性阻塞性肺病（COPD）高血压和COPD通常并存[115]。COPD患者的心血管疾病（OR=4.98），中风（OR=3.34）和糖尿病（OR=2.04）的风险增加[116]。戒烟和体育锻炼在COPD患者的高血压中起重要作用。心脏选择性和非心脏选择性β受体阻滞剂均可降低用力呼气容积（FEV1），但只有非选择性β受体阻滞剂可降低FEV1与用力肺活量的比值[117]。在哮喘中，使用心脏选择性β受体阻滞剂时FEV1下降6.9%，使用非选择性β受体阻滞剂时FEV1下降10.2%，而非选择性β受体阻滞剂仅使症状恶化[118]。β-1选择性β受体阻滞剂在COPD中耐受性良好且安全[119-121]。利尿剂可降低血浆钾水平与β-肾上腺素能激动剂，恶化二氧化碳滞留，并恶化粘液分泌。脑卒中既往卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）的高血压是出血性和缺血性脑卒中最常见的可改变的危险因素[122-124]。大约70%的中风患者有高血压病史[122-124]。在INTERSTROKE试验中，所有中风类型的患者报告的高血压病史人群归因风险为35%[125]。尽管中风发病率下降，全球各年龄段的男性和女性中受中风影响的绝对人数已经增加，表明需要预防中风。高血压可预测卒中复发，血压降低可降低卒中复发的风险[126-128]。二级预防非常重要，因为30天的死亡率从初次卒中后的22%增加到复发性卒中后的41%[129]。脑卒中或TIA后的较佳血压目标尚不清楚[130]。SPS3试验中，与SBP在130~140mmHg相比，目标SBP<130mmHg时，脑出血危险降低了63%[131]。PROGRESS试验显示，随访血压最低（中位数112/72mmHg）患者复发卒中风险最低[132]。异常左室几何形状与入院时低收缩压和高收缩压的全因和心血管死亡风险增加有关，SBP150mmHg的死亡风险较高[133]。可能是因为在左室几何形状异常的患者中，脑自动调节在SBP较低时受到干扰[134]。在研究抗高血压治疗的随机对照试验[135]和几项荟萃分析中，β受体阻滞剂(主要是阿替洛尔)不如其他用于预防卒中的抗高血压药物。因此，抗高血压治疗不应该包括β受体阻滞剂，除非有心脏指征（例如房颤的心室率控制）[136]。CCB在预防脑卒中方面优于RAS阻滞剂和利尿剂。在39329例脑卒中患者中，利尿剂在预防脑血管事件方面优于其他药物[136]。与安慰剂相比，只有利尿剂和ACEI能显著减少复发性卒中事件。目前的指南建议在神经系统稳定的TIA患者和缺血性卒中患者中立即开始或重新开始降压[130,137]。中年高血压与认知功能下降[138]，轻微认知障碍[139]相关。痴呆痴呆[140-142]和阿尔茨海默氏症[143]有关。在ARIC试验中，中年高血压和晚年低血压患者患轻微认知障碍和痴呆的风险增加[144]。从中年到晚年，随着降压药数量的增加，发生低血压危险也增加[145]。血压下降的其他可能原因包括心血管功能障碍和自主神经功能受损[144]。关于收缩压和认知能力下降之间是否存在J曲线关系的数据是相互矛盾的[138,145]。在ARIC研究中，中年SBP与认知功能下降的关联是连续的[138]，在老年患者中观察到U型或J型曲线关系[146-148]。在一项针对70岁男性的横向研究中，夜间非勺型高血压与低认知