药物基因组学在肿瘤靶向治疗中的应用详解演示文稿

药物基因组学在肿瘤靶向治疗中的应用详解演示文稿现在是1页\一共有34页\编辑于星期日（优选）药物基因组学在肿瘤靶向治疗中的应用现在是2页\一共有34页\编辑于星期日肿瘤生物学特征侵袭性生长与转移宏观恶性增殖与无控生长细胞遗传学表型的改变分子2现在是3页\一共有34页\编辑于星期日中国肿瘤发病率和死亡率总体情况总体肿瘤的发病率和死亡率：肿瘤发病率：每10万人中有286人患癌；一生中有22%的概率患癌症。肿瘤死亡率：每10万人有181人患癌症死亡；一生中有13%的概率患癌死亡；每分钟有6人被确诊为癌症，平均每5位癌症患者有3人死亡。2012年中国肿瘤登记年报2012年中国癌症发病人数为306.5万，约占全球发病的五分之一；癌症死亡人数为220.5万，约占全球癌症死亡人数的四分之一。3现在是4页\一共有34页\编辑于星期日目前肿瘤临床用药存在的问题不同疾病类别药物反应率比较4现在是5页\一共有34页\编辑于星期日目前肿瘤临床用药存在的问题CancerTypeBreastColonNSCLCEsophagusStomachMelanomaResponseRateMedianDurationofResponseMedianSurvival25-55%6-12months24-36months25-35%6-8months12-18months20-30%4-6months6-9months30-50%4-6months6-9months20-30%4-6months6-9months15-25%4-6months6-9monthsPancreas15-25%3-5months6-9monthsLiver(Hepatoma)5-15%2-4months6-9monthsCholangioca5-15%2-4months6-9months不同肿瘤类别药物疗效比较5现在是6页\一共有34页\编辑于星期日传统的化疗模式接受传统化疗的肿瘤患者有效率有效，部分可能发生严重不良反应无效缺点：对肿瘤细胞的非特异性杀灭肿瘤细胞的耐药疗效提高不明显对某些类型肿瘤疗效差毒副反应明显6现在是7页\一共有34页\编辑于星期日肿瘤治疗模式的历史演变转化医学（分子诊断技术）2004年ASCO会议预测：5-10年后进入“个体化治疗”时代2009年ASCO会议倡议：吹响肿瘤个体化医疗的号角2011年ASCO会议：肿瘤“个体化医疗”进入快车道局部治疗时代化疗时代个体化治疗时代第一代第二代第三代7现在是8页\一共有34页\编辑于星期日个体化治疗概念给合适的病人、在合适的时候、使用合适的治疗有效无害有效有害无效无害无效有害8现在是9页\一共有34页\编辑于星期日21世纪肿瘤治疗策略-靶向治疗

“寻找与破坏”（Seek&Destroy）“靶向与控制”（Target&Control）靶向治疗：是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。优势：选择性杀灭更高的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用9现在是10页\一共有34页\编辑于星期日一项覆盖了9个国家和地区，1217例病人的泛亚洲研究表明：没有相关的靶标却接受了靶向治疗，死亡风险将增加185%。——新英格兰医学杂志.2009.9.361(10)

对EGFR基因突变阳性的非小细胞肺癌患者，不使用EGFR-TKIs类药物简直就是“悲剧”。——德克萨斯大学安德森癌症中心，2011靶向药物对患者有“选择性”靶向药物的疗效取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。10现在是11页\一共有34页\编辑于星期日抗肿瘤靶向治疗模式诊断预测疗效预后评估基因突变基因、蛋白表达有无类型位置效应有无水平效应分子内容临床应用检测技术PCR基因测序蛋白芯片核酸杂交免疫化学11现在是12页\一共有34页\编辑于星期日渠道部第二季度经营分析2011月年6CONTENTS肿瘤个体化医学进展靶向治疗与药物基因组学案例分析总结与展望12现在是13页\一共有34页\编辑于星期日肿瘤个体化分子靶向治疗小分子化合物表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂：吉非替尼、厄洛替尼等Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼、尼洛替尼多激酶抑制剂：索拉非尼大分子单克隆抗体抗EGFR单抗：西妥昔单抗、帕尼单抗抗Her-2单抗：曲妥珠单抗抗CD20单抗：利妥昔单抗抗血管内皮生长因子受体抑制剂（VEGFR）抑制剂：贝伐单抗其他13现在是14页\一共有34页\编辑于星期日肺癌与EGFREGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙）Erlotinib（厄罗替尼，特罗凯）胞外区（结合配体）跨膜区胞内区（激酶活性区）TheOncologist.2007;12:90-9814现在是15页\一共有34页\编辑于星期日个体化治疗开始于优势人群Mitsudomietal.,Cancerscience2007亚裔、非吸烟、女性、腺癌患者使用EGFR-TKI效果较好。15现在是16页\一共有34页\编辑于星期日疗效差异带来了思考EnvironmentEnvironmentDiseaseDiseaseGenetics亚裔、非吸烟、女性、腺癌患者中大部分存在EGFR基因突变。传统筛选模式发生了转变16现在是17页\一共有34页\编辑于星期日

EGFR基因型目前发现EGFR外显子18-21是最常见的基因突变位点，突变类型有30多种。他们能导致不依赖于配体的EGFR酪氨酸激酶区激活，称为激活突变。激活突变有三种类型：缺失突变、替代突变、复制或插入突变，它们都发生在酪氨酸激酶区域。17现在是18页\一共有34页\编辑于星期日EGFR常见基因突变类型突变位点突变类型结果外显子18单碱基替代（G719S、G719C）敏感突变外显子19缺失突变（最常见的是delE746-A750）热点突变。突变阳性者对EGFR-TKI的有效率为70%～80%，野生型患者有效率约10~15%。西方人群突变频率为10~15%，东方人群为35%。外显子21单碱基替代（L858R、L861Q）外显子20插入/重叠（L858Q、D761Y、T854A等），T790M单碱基替代突变耐药突变。T790M突变使空间位阻增大，使EGFR-TKI无发与TK结合，大大地降低了药物的敏感性。18现在是19页\一共有34页\编辑于星期日不同亚群EGFR-TKI的疗效明显不同EGFR基因突变率

100%59.7%35%10~15%NEJ002人群IPASS人群中国注册临床TORCH药物吉非替尼吉非替尼吉非替尼厄洛替尼人群EGFRM+腺癌不或少吸烟东方非选择人群西方非选择人群ORR73.7%43%27%NAPFS10.8月5.7月3.3月2.2月OS30.5月18.8月10月8.5月19现在是20页\一共有34页\编辑于星期日尽早对腺癌患者进行EGFR突变检测中国治疗指南和NCCN、ASCO指南推荐对所有新诊断的局部晚期或转移的非小细胞肺癌进行EGFR基因检测。20现在是21页\一共有34页\编辑于星期日Cetuxamab(西妥昔单抗)2004年获得FDA审批资格治疗结直肠癌Panitumumab（帕尼单抗）2005年7月获得FDA快速通道审批资格治疗结直肠癌结肠癌与Kras、B-raf基因21现在是22页\一共有34页\编辑于星期日结直肠癌与Kras基因K-ras蛋白是EGFR信号传导中关键下游调节因子。K-ras基因属Ras基因家族，正常时能调控细胞生长路径；发生异常时，导致细胞持续生长并阻止细胞凋亡。在结直肠癌中突变频率为20~50%。研究发现，K-ras基因突变使结直肠癌患者对西妥昔单抗的治疗产生耐药性。K-ras信号通路22现在是23页\一共有34页\编辑于星期日结直肠癌K-ras突变K-ras常发生密码子12、13、61的突变，其中以12号密码子GGT→GTT最常见。NCCN2010年临床指南中推荐：在接受西妥昔单抗治疗前，进行KRAS基因突变检测，可确定患者是否适合接受靶向治疗。检测靶标检测结果临床意义K-ras（第12、13、61位突变）未突变K-ras基因正常，药物疗效较好突变K-ras基因突变，产生原发性耐药，药物疗效差23现在是24页\一共有34页\编辑于星期日结直肠癌与B-raf基因B-raf基因为EGFR信号通路中位于K-ras下游的一个基因，编码MAPK通路中丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，该酶将信号从RAS传导至MEK，从而参与调控细胞内多项反应。检测靶标检测结果临床意义B-raf（V600E）未突变B-raf基因正常，未引起原发性耐药，药物疗效较好突变B-raf基因突变，引起原发性耐药，降低药物疗效研究表明：B-raf基因在恶性黑色素瘤、甲状腺癌、结直肠癌、肺癌等均存在不同比例的突变，在结直肠中的突变频率约为15%左右，主要发生在外显子15上的激活区，该突变可导致患者对抗体类药物如西妥昔单抗产生耐药性。24现在是25页\一共有34页\编辑于星期日结肠癌与K-ras、B-raf基因靶向治疗：帕尼单抗、西妥昔单抗其它治疗方式K-ras或B-raf基因突变K-ras和B-raf基因均未突变K-ras突变可能导致30%~40%的转移性大肠癌抗EGFR治疗无效，而B-raf突变则可能造成另外10%~15%治疗无效。在启动EGFR抗体靶向治疗前，需同时检测K-ras和B-raf突变。25现在是26页\一共有34页\编辑于星期日乳腺癌与Her2表皮生长因子受体家族最重要的成员之一调控肿瘤细胞的增殖、存活、迁移及分化在20~30%的早期乳腺癌患者中高表达26现在是27页\一共有34页\编辑于星期日Her2与曲妥珠单抗（赫赛汀）以Her2为靶点的单克隆抗体——首个用于乳腺癌临床治疗的分子靶向药物多项研究表明，赫赛汀的疗效与Her2mRNA表达水平有关第44届ASCO会议数据显示：晚期乳腺癌的临床中，Her2mRNA过表达的患者在接受赫赛汀治疗时有较长的无疾病进展生存期和总生存期。ASCO：美国临床肿瘤学年会也是胃癌预后的重要指标，约16%的胃癌患者为Her2阳性。NCCN指南推荐可用于Her2过表达的转移性胃癌一线治疗27现在是28页\一共有34页\编辑于星期日渠道部第二季度经营分析2011月年6CONTENTS肿瘤个体化医学进展靶向治疗与药物基因组学案例分析总结与展望28现在是29页\一共有34页\编辑于星期日我院个体化用药服务模式临床诊断基因检测临床药学室给出基因检测报告和用药建议临床医师根据基因检测报告优化治疗方案给予患者进行个体化治疗医师药师临床医师满意度高患者满意度高29现在是30页\一共有34页\编辑于星期日1例肺癌的个体化用药患者，女，68岁，肺癌晚期，右侧胸腔积液，冠心病，心绞痛......吉非替尼250mg1次/天31现在是31页\一共有34页\编辑