维生素D2注射液产品批量(30万ml)工艺验证报告

10编码：验06-37-01-004D2注射液产品批量〔30万ml〕工艺验证报告小容量注射剂〔非最终灭菌〕生产线2023081、概述〔非最终灭菌生产线在可行性争论报告中表达适合多种产品D230ml独验证，验证结果合格。本次验证将配制量由20ml30ml，灌装时16小时内完成，本时间已在培育基模拟灌装生产工艺验证中进展了确认，结果均符合规定。维生素D2

注射液其工艺主要是配制、除菌过滤、灌封、关心灭菌与检漏、30mlD2202308月开头组织确认小组人员，对小容量注射剂〔非最终灭菌〕生产线维生素D注22、人员培训培训时间授课人

20230806邓颖

维生素D2注射液产品批量〔30万ml〕工艺验证方案学习人员签名 小燕、曾玉兰、李素梅、罗珍、李斌、封福元、钟红、朱美华、熊晓红、邱丽华、彭莉婷、钟发青、吴剑、何箕勇、巫自维、刘银华、廖莲、刘小青、刘文成吴剑、何箕勇、巫自维、刘银华、廖莲、刘小青、刘文成培训、考核方式1、理论培训；2、口头考核。考核结果合格结论：以上人员均培训合格，可参与本次确认活动。检查人：邓颖 3、相关文件的检查已完成如下验证或确认文件名称

检查状况文件编号

检查结果AGF16

质量治理部符合要求质量治理部符合要求质量治理部符合要求ASM.DD2.0已完成，结果合格03-37-00-004质量治理部符合要求XG1.DWH-0.8MT500V3MT500V3MT500V3负压称量罩确认10LCXL-Z统确认

质量治理部符合要求质量治理部符合要求质量治理部符合要求质量治理部符合要求质量治理部符合要求质量治理部符合要求质量治理部符合要求质量治理部符合要求已完成，结果合格验质量治理部符合要求质量治理部符合要求已完成，结果合格03-37-00-014区清洁消毒效果验证

质量治理部符合要求配料、过滤系统CIP/SIP确认 已完成，结果合格验04-37-00-003质量治理部符合要求效果验证

质量治理部符合要求容器具、生产用具清洁、消毒、灭菌效已完成，结果合格质量治理部符合要求04-37-00-005果验证安瓿洗洪灌联开工艺验证已完成，结果合格06-37-00-001质量治理部符合要求除菌过滤工艺验证已完成，结果合格06-37-00-002质量治理部符合要求培育基模似灌装生产工艺验证方案已完成，结果合格06-37-01-003质量治理部符合要求A/B已完成，结果合格07-37-00-001质量治理部符合要求物料、生产用具、用品净化效果确认已完成，结果合格07-37-00-002质量治理部符合要求臭氧消毒效果验证已完成，结果合格07-37-00-003质量治理部符合要求干净区甲醛熏蒸消毒效果验证已完成，结果合格07-37-00-004质量治理部符合要求氮气系统验证已完成，结果合格02-37-00-003质量治理部符合要求压缩空气系统验证已完成，结果合格02-37-00-004质量治理部符合要求注射用水系统验证已完成，结果合格06-33-00-001质量治理部符合要求纯化水系统验证已完成，结果合格06-33-00-002质量治理部符合要求纯蒸汽系统验证已完成，结果合格06-33-00-006质量治理部符合要求检查状况文件名称确认要求检查状况文件名称确认要求检查结果文件编号 存放地点D〔1ml：5mg〕液工艺规程2已制定SOP生03-37-00-002质量治理部符合要求D〔1ml：5mg〕配料操作SOP2已制定SOP02-37-00-102质量治理部符合要求偏差说明及结论：支持本次验证的全部验证或确认均已完成，并且结果合格。检查人：邓颖日期：2023.08.06非最终灭菌小容量注射剂生产过程质量监已制定SOP04-37-00-001质量治理部符合要求SOP理瓶岗位操作SOP已制定SOP02-37-00-001质量治理部符合要求洗烘瓶岗位操作SOP已制定SOP02-37-00-002质量治理部符合要求配料、过滤操作SOP已制定SOP02-37-00-003质量治理部符合要求灌封岗位操作SOP已制定SOP02-37-00-004质量治理部符合要求灭菌检漏岗位操作SOP已制定SOP02-37-00-005质量治理部符合要求灯检岗位操作SOP已制定SOP02-37-00-006质量治理部符合要求包装岗位操作SOP原辅料称量操作SOP包装预备岗位操作SOP

已制定SOP生02-37-00-007质量治理部符合要求已制定SOP生02-37-00-008质量治理部符合要求已制定SOP生02-37-00-010质量治理部符合要求操作SOP，能够全面支持本次验证的各步骤操作。检查人：邓颖 日期：2023.08.06生产工艺验证原辅料和包装材料供给状况的检查产品批号：19080801、19081001、19081201物料名称 供给批号190502

供给商名称 检查状况检验单号：X-VD2023-0002符合质量标准D2

190503

检验单号：X-VD2023-0003符合质量标准检验单号：YF2023-114维生素E 202301702101注射用油 20230502

厂

符合质量标准：YF2023-154符合质量标准检验单号：NB2023-044安瓿 181110 成都金鼓药用包装符合质量标准部的检验报告书。确认人：邓颖 日期：2023.08.08-2023.08.12洗烘瓶工序压差。洗烘瓶效果主要对安瓿清洗及灭菌后的可见异物检查。洗瓶工序监控工程及监控结果评价检查结果190808011908100119081201检查结果190808011908100119081201在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内在范围内符合要求符合要求符合要求在范围内在范围内在范围内压缩空气压力〔2～5bar〕〔2～4bar〕循环水压力〔1～3bar〕水箱水温〔40～60℃〕超声波功率〔≥30%〕生产速度预热段高效上下过滤器压差〔160-210pa〕冷却段高效上下过滤器压差〔100-150Pa〕预热段与瓶洗烘消间压差〔1-20Pa〕〔1-30Pa〕〔1-10Pa〕超标会启动风机平衡风压网带速度〔≤98.79mm/min〕偏差说明与结论：连续三周期产品验证过程中，洗烘瓶各项运行参数均在合格范围内，运行稳定，满足工艺要求。稳定，满足工艺要求。确认人：钟志坚、苗小弟日期：2023.08.08-2023.08.12复核人：邓颖日期：2023.08.08-2023.08.12检查结果1908080119081001检查结果190808011908100119081201无可见异物无可见异物无可见异物无可见异物无可见异物无可见异物检查工程 取样及检验方法 认可标准物检查物检查

分别在生产开头中间结不得有色点，束时后用清洁的镊子随机 纤维、白块、在热风循环隧道灭菌烘箱 玻屑无＞50µ进口与出口处取经清洗灭ｍ的不溶性物菌后的安瓿各50支，装入质等可见异干净带盖的不锈钢盒中在 物，如有，不C级区灌入经过滤后可见 合格品不超过中控间的伞棚式灯检台,轻抽100支同法轻旋转安瓿，避开产生气 检测，不得超泡，每次提取5支检视。 过2支。

无可见异物无可见异物无可见异物无可见异物无可见异物无可见异物无可见异物无可见异物无可见异物无可见异物无可见异物无可见异物无可见异物无可见异物无可见异物确认人：巫自维、何箕勇 日期：2023.08.08-2023.08.12复核人：邓颖 日期：2023.08.08-2023.08.12配料工序D2

〔1ml:5mg〕SOP”进展操作。投料量、配制完毕后料液在配料罐存放时限。D2

溶液、维生素E参加预置量的注射用油中后，放置性验证。50ml，用输液瓶盛装，送质量治理部进展含量均一性检查。配料工序监控工程及监控结果工程油量

评价方法 认可标准SOP

19080801298.56kg

结果19081001298.51kg

19081201298.74kg加炭量依据注射用油量万分之二(w/v)的已活

64.90g 64.89g 64.94g保温时注射间用油

小时〕的活性炭，开启

16：35-17：3516：42-17：4216：51-17：51的处 理

查看油处理罐温搅拌、加热，将注射用度显示 油加热至150-153℃保

150-153℃ 150-153℃ 150-153℃降温至查看油处理罐温170℃ 80℃ 78.0℃温度

度显示

以下备用。

23：45-0：0123：41-23：5823：44-00：01油温 温度监测

50-60℃

56.0℃

57.0℃

55.2℃

按指令量、计算按当天当批次指令量

1532.83g

1530.03g

1530.01g2搅拌时间

正确正确用钞表计时

〔g〕240ml

240ml 240ml 240ml06：17-06：3506：20-06：4506：30-07：00

D2

应在6小时内完成 00：47-06：3500：50-06：4501：00-07：00

入至配制完毕时间。显示重量并与理与理论重量相差不超过理论配制总重量理论配制总重理论配制总重论重量比照 1kg 276.1kg 量276.1kg 量276.1kg实际配制总重量实际配制总重实际配制总重实际配制总重量实际配制总重实际配制总重276.1kg偏差说明与结论：连续三周期产品验证过程中，对配料工序各项参数进展确认，结果均符合工艺要求，同时对配料时限进展了确认，均依据工艺设计，满足工艺要求。确认人：巫福卫日期：2023.08.08-2023.08.12复核人：邓颖日期：2023.08.08-2023.08.12搅拌完毕后料液质量评价结果检查工程取样及检验方法 认可标准 上层

19080801

结果19081001

19081201为淡黄色澄150ml性状瓶中目视。

明油状液体明油状液体明油状液体为淡黄色澄为淡黄色澄为淡黄色澄中间明油状液体明油状液体明油状液体为淡黄色澄为淡黄色澄为淡黄色澄罐底明油状液体明油状液体明油状液体取药液50ml,

上层 101.3

101.7

102.1D2

95.0～

中间 100.5

101.9

101.5中间含量SOP

105.0%RSD≤2%

102.1

102.2

101.9定的方法进展含量检测。

RSD 0.7% 0.25% 0.4%RSDRSD≤2%范围内。确认人：巫自维、何箕勇、廖莲 复核人：邓颖 除菌过滤工序完毕时限、过滤器前后压差、滤芯完整性、过滤后料液质量、料液存放时限。①过滤前微生物限度检查：配制完毕且中间产品检测合格后，开头除菌过80%0.45um250ml，5.520%的250ml，进展微生物限度检查。150ml，50ml③除菌过滤后料液待灌装时限检查：首次过滤完毕后，开启暂存罐生产模1216300④过滤后料液与过滤器吸附性检查：取过滤后料液15000ml，使料液与过16结果工程结果工程取样及检验方法认可标准取样点190808011908100119081201过滤开头用取样瓶取除菌过滤微生物限度＜1cfu/100ml＜1cfu/100ml＜1cfu/100ml过滤前药液微前的料液1瓶〔250ml/≤生物限度 过滤快结瓶检查微生物限度。10CFU/100ml ＜1cfu/100ml＜1cfu/100ml＜1cfu/100ml束度进展检测，其结果均符合规定。确认人：刘小青、巫自维、何箕勇日期：2023.08.08-2023.08.19复核人：邓颖日期：2023.08.08-2023.08.19除菌过滤后监控工程及监控结果工程 取样及检验方法 认可标准色澄明油状液体。排空料液含量 含量：95.0～105.0%，150ml检测 与刚配制好的料液比测。

取样点排空

结果190808011908100119081201淡黄色澄淡黄色澄淡黄色澄明油状液明油状液明油状液体 体 体101.2 103.4 103.9较前后变化不得超过与配制好料液对在3%范围在3%范围在3%范围3%。 比结果 内 内 内淡黄色澄淡黄色澄淡黄色澄性状明油状液明油状液明油状液始体始体体体含量101.8101.8101.5无菌合格合格合格

色澄明油状液体。

淡黄色澄淡黄色澄淡黄色澄性状明油状液明油状液明油状液除菌过滤后料

后12小时、开头后

含量：95.0～105.0%，12

体 体 体检查

16小时分别取样灌装的合格产品300

与刚配制好的料液比 较前后变化不得超过3%。

含量 102.7无菌 合格

103.7合格

101.8合格

淡黄色澄淡黄色澄淡黄色澄性状明油状液明油状液明油状液16小时

体102.6合格

体103.3合格

体101.5合格与配制好料液对在3%范围在3%范围在3%范围比结果内内内过滤时间配料完毕至过滤至暂存66配料完毕时间过滤完毕时间06：3512：4606：4512：3407：0012：57过滤后料液灌装完成应16过滤开头时间08：0008：0508：0716灌装完毕时间23：4423：3523：41偏差说明与结论：连续三周期产品验证过程中，对除菌过滤后料液进展全面考察，其结果均符合规定，实际过滤时间均按工艺要求进展了最长时限的考察。确认人：巫自维、何箕勇、廖莲、刘文成日期：2023.08.08-2023.08.27复核人：邓颖日期：2023.08.08-2023.08.27过滤后料液与过滤器相容性检查确认工程 检查方法 确认标准无变化无变化无变化无变化无变化淡黄色澄淡黄色澄淡黄色澄明油状液明油状液明油状液体。体。体。

结果19080801 19081001 19081201

的外观变化取浸泡后料液1瓶

物理外观变化，包括变形、变色、塌陷油状液体。吸附试验 D2

与刚配

103.0%

102.4%

101.8%查

验SOP规定的方法进行性状、含量检测。1瓶〕在伞棚式检视。

3%。无肉眼可见的色点、纤的不溶性物质等可见异物。

内物

3%范围内物

内物偏差说明与结论：与滤芯的相容性检查均符合要求。确认人：何箕勇、巫自维、廖莲 日期：2023.08.08-2023.08.13复核人：邓颖 日期：2023.08.08-2023.08.130.45µm0.22µm过滤器两侧压力，并计算压力差。推断标准：过滤器两侧压差≤0.3Mpa，且不得小于初始值压差。批号时间除菌过滤0.45µm滤器前端0.45µm滤器后端0.45µm压力差0.22µm滤器前端0.22µm滤器后端0.22µm压力差开头0.160.120.060.120.040.0819080801〔08：05〕除菌过滤快完毕0.240.160.080.180.060.121908100119081201

除菌过滤开头除菌过滤快完毕除菌过滤开头除菌过滤快完毕

0.17 0.130.26 0.160.18 0.120.26 0.18

0.08 0.12 0.04 0.080.10 0.18 0.10 0.080.05 0.11 0.04 0.070.09 0.17 0.08 0.09艺要求的范围内。检查人：廖兴于、巫福卫日期：2023.08.08-2023.08.12复核人：邓颖日期：2023.08.08-2023.08.12滤芯厂家：密理博推断标准：0.22µm：＞1250mbar

(Mpa)

检查结论检查时间滤芯规格滤芯编号时间结果19080801□生产前每批生产完毕后过滤器滤器WJ31204734058〔带料液〕WJ31204734054〔带料液〕23:4900:181578mbar1578mbar合格合格19081001□生产前每批生产完毕后过滤器滤器WJ31204734058〔带料液〕WJ31204734054〔带料液〕23：4123：581603mbar1586mbar合格合格19081201□生产前每批生产完毕后过滤器滤器WJ31204734058〔带料液〕WJ31204734054〔带料液〕23：3523：571580mbar1574mbar合格合格0.22µm0.22µm〔带料液〕起泡点压力：＞1450mbar偏差说明及结论：连续三周期产品验证过程中，对滤芯完整性使用前后进展完整性测试结果，在工艺要求的范围内。检查人：廖兴于日期：2023.08.08-2023.08.12复核人：邓颖日期：2023.08.08-2023.08.12本工序主要掌握参数有：取样结果取样结果检查工程取样及检验方法认可标准时间190808011908100119081201风速仪0.36～0.54/秒符合规定符合规定符合规定悬浮粒子查看干净区多点实时在录≥5μm：＜20/m3特别状态经过调查符合规定符合规定符合规定预冲洗15000ml预冲洗量≥15000ml15.67kg16.11kg16.15kg可见异物按日常监控进展检查无肉眼可见的色点、纤维、＞50µｍ的不溶性物质等可见异物。物物物按日常监控进展检查物，不合格品≤2%。物物物封口质量按日常监控进展检查头、焦头、漏气，不合格品符合规定符合规定符合规定≤2%。灌装量按日常监控进展检查1.00～ 最大装量1.20ml 最小装量1.171.131.171.131.171.12残氧量按日常监控进展检查＜6%符合规定符合规定符合规定偏差说明及结论：连续三周期产品验证过程中，对主要掌握参数进展全面考察，其结果均均符合规定，符合工艺要求。偏差说明及结论：连续三周期产品验证过程中，对主要掌握参数进展全面考察，其结果均均符合规定，符合工艺要求。检查人：巫自维、何箕勇、黄小燕日 期：2023.08.08-2023.08.12复核人：吴剑日 期：2023.08.08-2023.08.12本工序主要掌握参数有：a.设定灭菌温度、b.设定灭菌时间、c.装载量、d.装载方式 前产品存放的最长时限。9后进展灭菌检漏处理，其它按日常生产进展灭菌。检查结果工程检查结果工程取样及检验方法认可标准190808011908100119081201产品≤84第一848484在产品装锅前清84锅装载量查盘数盘用替代其次848484产品补足锅468603850040105第三〔38〔45〔43锅白色安瓿补白色安瓿补白色安瓿补足〕足〕足〕按从下到上的原装载方式查看产品装锅情况2个灭菌内车里，每个灭菌内车装7符合要求符合要求符合要求层；每层按横排23灭菌前产品查看其次锅开头存放的最长灌装产品至灭菌9符合要求符合要求符合要求时限的时间。第一锅：第一锅：第一锅：间前查看程序设定。灭菌温度100℃30其次锅：第三锅：其次锅：第三锅：其次锅：第三锅：100℃30100℃30100℃30第一锅：第一锅：第一锅：0.24Mpa0.26Mpa0.25Mpa纯化水压力在每锅产品灭菌前查看压力表0.2～0.4Mpa第二锅：0.24Mpa第二锅：0.26Mpa第二锅：0.25Mpa第三锅：第三锅：第三锅：0.24Mpa0.26Mpa0.25Mpa第一锅：第一锅：第一锅：压缩空气压力在每锅产品灭菌前查看压力表0.4～0.8Mpa0.46Mpa第二锅：0.46Mpa第二锅：0.46Mpa第二锅：0.46Mpa0.46Mpa0.46Mpa第三锅：第三锅：第三锅：0.46Mpa0.46Mpa0.46Mpa第一锅：第一锅：第一锅：0.48Mpa0.48Mpa0.48Mpa蒸汽压力在每锅产品灭菌前查看压力表0.3～0.5Mpa第二锅0.48Mpa：第二锅0.48Mpa：第二锅0.48Mpa：第三锅：第三锅：第三锅：0.48Mpa0.48Mpa0.48Mpa第一锅：第一锅：第一锅：0.38Mpa0.38Mpa0.38Mpa冷却水压力在每锅产品灭菌前查看压力表0.3～0.5Mpa第二锅0.38Mpa：第二锅0.38Mpa：第二锅0.38Mpa：第三锅：第三锅：第三锅：0.38Mpa0.38Mpa0.38Mpa第一锅：第一锅：第一锅：-60Kpa -60Kpa -60Kpa

在每锅产品灭菌

≤-60kPa

第二锅：第二锅：第二锅：前查看压力表

-60Kpa-60Kpa

-60Kpa-60Kpa

-60Kpa第三锅：-60Kpa第一锅：颜第一锅：颜第一锅：颜色全都，合格色全都，合格色全都，合格检漏色水浓度用比色进展检测2/10000〔w/v〕其次锅：颜色全都，合格其次锅：颜色全都，合格其次锅：颜色全都，合格第三锅：颜第三锅：颜第三锅：颜色全都，合格色全都，合格色全都，合格实际灭菌温间图谱灭菌温度100～102℃30合格其次锅：合格其次锅：合格其次锅：范围内。检查人：封福元、李斌日期：2023.08.08-2023.08.13复核人：邓颖4.6.2日期：2023.08.08-2023.08.13结果结果工程取样及检验方法认可标准190808011908100119081201对每批灭菌后产品取100支，进展无无菌检菌检查。取样应包括最开头灌装的一应符合规定未出报告未出报告未出报告查均放置在接近排水口处偏差说明与结论：三批产品验证产品无菌检查均合格。确认人：刘文成日期：复核人：邓颖日期：灯检工序合格品的误检率；工程及监控结果工程 取样及检验方法取已灯检产品100支，夹住产

结果1908080119081001 19081201合格合格合格第三锅：合格合格合格第三锅：第三锅：第三锅：合格合格合格偏差说明及结论：连续三周期产品验证过程中，对关心灭菌各项参数进展监控，结果在工艺要求的的灯检方法进展检视装量 器及注射针头抽尽安瓿中的药液，然后注入校正

漏检率≤4% 符合规定符合规定 符合规定不得少于标示装量符合规定符合规定 符合规定的量筒中，目视检测装量的量筒中，目视检测装量1、几乎无色至淡黄取已灯检产品100支，夹住产淡黄色澄色澄明油状液体。性状〔19～20，明油状液2、外观封口结实圆外观按灯检岗位标准操作规程的灯体，外观体，外观体，外观整，无泡头、缩头、检方法进展检视符合规定符合规定符合规定焦头、漏气。检查人